程波，艾曉輝，常志強(qiáng)，陳康，宋懌*

(1.中國(guó)水產(chǎn)科學(xué)研究院質(zhì)量與標(biāo)準(zhǔn)研究中心, 農(nóng)業(yè)部水產(chǎn)品質(zhì)量安全控制重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100141； 2. 中國(guó)水產(chǎn)科學(xué)研究院長(zhǎng)江水產(chǎn)研究所，武漢430223； 3. 中國(guó)水產(chǎn)科學(xué)研究院黃海水產(chǎn)研究所，青島266071； 4. 青島理創(chuàng)生態(tài)環(huán)境技術(shù)有限公司，青島266071)

水產(chǎn)動(dòng)物藥物代謝殘留研究及創(chuàng)新發(fā)展方向
——基于PBPK模型的殘留預(yù)測(cè)技術(shù)

程波1，艾曉輝2，常志強(qiáng)3，陳康4，宋懌1*

(1.中國(guó)水產(chǎn)科學(xué)研究院質(zhì)量與標(biāo)準(zhǔn)研究中心, 農(nóng)業(yè)部水產(chǎn)品質(zhì)量安全控制重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京100141；2. 中國(guó)水產(chǎn)科學(xué)研究院長(zhǎng)江水產(chǎn)研究所，武漢430223；3. 中國(guó)水產(chǎn)科學(xué)研究院黃海水產(chǎn)研究所，青島266071；4. 青島理創(chuàng)生態(tài)環(huán)境技術(shù)有限公司，青島266071)

藥物代謝動(dòng)力學(xué)是應(yīng)用動(dòng)力學(xué)原理研究藥物在動(dòng)物體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄過(guò)程規(guī)律的一門學(xué)科。水產(chǎn)動(dòng)物藥物代謝殘留研究是制定最大殘留限量(maximumresiduelimit,MRL)和休藥期(withdrawaltime，WDT)的基礎(chǔ)。中國(guó)現(xiàn)已開(kāi)展了不少水產(chǎn)動(dòng)物藥物代謝殘留研究，但創(chuàng)新發(fā)展方向尚不夠明確。本文闡明藥物殘留超標(biāo)是中國(guó)水產(chǎn)品質(zhì)量安全的主要問(wèn)題之一，介紹并說(shuō)明了現(xiàn)有藥物殘留監(jiān)管體系的不足及原因，概述了生理藥動(dòng)學(xué)模型的起源及其在藥物殘留規(guī)律外推和預(yù)測(cè)上的功能、優(yōu)勢(shì)及發(fā)展歷程，綜述了其在畜牧和水產(chǎn)領(lǐng)域的研究現(xiàn)狀，在此基礎(chǔ)上，立足于中國(guó)水產(chǎn)養(yǎng)殖產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀、質(zhì)量安全現(xiàn)狀和監(jiān)管需求，從藥物殘留預(yù)測(cè)角度，指出并構(gòu)想未來(lái)中國(guó)水產(chǎn)動(dòng)物藥物代謝殘留研究與創(chuàng)新發(fā)展的方向：研究建立基于PBPK模型的水產(chǎn)動(dòng)物藥物代謝殘留預(yù)測(cè)方法和技術(shù)。[中國(guó)漁業(yè)質(zhì)量與標(biāo)準(zhǔn),2017,7(6):42-47]

水產(chǎn)動(dòng)物；藥物殘留；預(yù)測(cè)技術(shù)；PBPK模型

目前，水產(chǎn)品中藥物殘留超標(biāo)問(wèn)題是當(dāng)前中國(guó)水產(chǎn)品質(zhì)量安全最主要的問(wèn)題之一。由于養(yǎng)殖期間用藥復(fù)雜、用藥量大、缺乏藥物殘留預(yù)測(cè)技術(shù)，藥殘超標(biāo)現(xiàn)象時(shí)有發(fā)生，對(duì)中國(guó)水產(chǎn)品出口貿(mào)易造成重要影響。2007年，美國(guó)從中國(guó)出口的多批水產(chǎn)品中發(fā)現(xiàn)有藥物殘留問(wèn)題，因此曾對(duì)中國(guó)生產(chǎn)的對(duì)蝦、鯰、鰻、鯪等4類水產(chǎn)品實(shí)施“自動(dòng)扣留”政策[1]。2014年，美國(guó)亞利桑那州立大學(xué)從美國(guó)市場(chǎng)上的蝦、鮭、羅非魚(yú)、鱒(來(lái)自中國(guó)等11個(gè)國(guó)家)體內(nèi)檢出了5種抗生素[2]。2015年，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)通報(bào)中國(guó)輸出美國(guó)的羅非魚(yú)產(chǎn)品存在磺胺嘧啶和甲氧芐啶藥物殘留問(wèn)題，來(lái)自廣西、海南等地的19批產(chǎn)品被拒絕入境[1]。解決藥物殘留超標(biāo)問(wèn)題，加強(qiáng)水產(chǎn)動(dòng)物藥物代謝殘留規(guī)律的相關(guān)研究，對(duì)提升中國(guó)水產(chǎn)品質(zhì)量、促進(jìn)中國(guó)水產(chǎn)品貿(mào)易、提高中國(guó)水產(chǎn)品在國(guó)際上的影響力等方面有重要意義。

在藥動(dòng)學(xué)研究中，經(jīng)常采用數(shù)學(xué)模型來(lái)模擬藥物在體內(nèi)的速率過(guò)程，近年應(yīng)用較多的是生理藥動(dòng)學(xué)(physiologicallybasedpharmacokinetics，PBPK)模型。生理藥動(dòng)學(xué)模型是對(duì)復(fù)雜生物體系中藥物運(yùn)動(dòng)變化過(guò)程的數(shù)學(xué)描述，它是基于機(jī)體循環(huán)系統(tǒng)的血液流向，將各器官或組織相互結(jié)合，從機(jī)理上模擬藥物在動(dòng)物體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄過(guò)程[3],預(yù)測(cè)給藥后動(dòng)物各可食性組織中藥物或代謝物濃度[4]。同時(shí)，根據(jù)不同物種類別，通過(guò)變換相應(yīng)的機(jī)體生理和生化參數(shù)，還可以利用PBPK模型進(jìn)行藥物殘留規(guī)律物種間的外推，甚至實(shí)現(xiàn)不進(jìn)行人體試驗(yàn)，直接從動(dòng)物外推到人[4]。此外，通過(guò)生理模型的敏感性分析，可以掌握對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)最具有重要意義的參數(shù)，在新藥的開(kāi)發(fā)和毒性的控制上發(fā)揮重要作用。生理模型還有助于從動(dòng)力學(xué)角度比較同類系列藥物某些作用上的差異，在新藥開(kāi)發(fā)過(guò)程中與已經(jīng)上市的同類藥物比較，以評(píng)估其異同，預(yù)測(cè)臨床應(yīng)用前景。正因如此，目前生理藥動(dòng)學(xué)模型方法在國(guó)外藥動(dòng)學(xué)、毒理學(xué)領(lǐng)域已得到廣泛的運(yùn)用和發(fā)展[4-5]。中國(guó)現(xiàn)已開(kāi)展了不少水產(chǎn)動(dòng)物藥物代謝殘留研究，研究方法上，主要是以傳統(tǒng)房室模型為主。通過(guò)近年大量的研究，積累了一定的藥物代謝殘留的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)給藥方式[6-8]、養(yǎng)殖模式以及養(yǎng)殖溫度[7, 9-13]等因素可能影響藥物在水產(chǎn)養(yǎng)殖動(dòng)物體內(nèi)代謝的過(guò)程，因此，很多人誤以為已沒(méi)有再進(jìn)行相關(guān)研究的必要，或者認(rèn)為現(xiàn)有研究缺乏新意和創(chuàng)新性。基于上述PBPK模型的特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)，以及中國(guó)水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)養(yǎng)殖品種多、使用藥物種類多和用藥環(huán)境條件復(fù)雜的現(xiàn)狀，本研究試圖立足于中國(guó)水產(chǎn)品藥物殘留超標(biāo)較為突出的背景，闡述開(kāi)展水產(chǎn)動(dòng)物藥物代謝殘留預(yù)測(cè)技術(shù)的必要性，并結(jié)合PBPK模型的發(fā)展應(yīng)用現(xiàn)狀，指出并構(gòu)想未來(lái)中國(guó)水產(chǎn)動(dòng)物藥物代謝殘留研究的創(chuàng)新發(fā)展方向，為進(jìn)一步開(kāi)展水產(chǎn)動(dòng)物藥物代謝殘留提供全新的研究思路。

1 中國(guó)水產(chǎn)動(dòng)物藥物代謝殘留研究的背景

1.1 藥物殘留超標(biāo)是中國(guó)水產(chǎn)品質(zhì)量安全主要問(wèn)題之一

中國(guó)是世界水產(chǎn)養(yǎng)殖大國(guó)，2016年養(yǎng)殖產(chǎn)量約5 142.39萬(wàn)t，約占世界養(yǎng)殖總產(chǎn)量的70%[14]。伴隨著現(xiàn)代工業(yè)的飛速發(fā)展，中國(guó)江河湖泊部分區(qū)域被污染、海洋生態(tài)環(huán)境惡化等問(wèn)題逐漸呈現(xiàn)，加上養(yǎng)殖密度的增加，養(yǎng)殖動(dòng)物病害時(shí)有發(fā)生?；瘜W(xué)藥物因成本相對(duì)較低、療效好，使用方法簡(jiǎn)單，目前仍然是中國(guó)水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)病害防治中最常用的方法。為了提高經(jīng)濟(jì)效益，部分養(yǎng)殖戶在養(yǎng)殖過(guò)程中濫用違禁藥物、不遵守限用藥物的休藥期，致使養(yǎng)殖產(chǎn)品藥物殘留超標(biāo)的現(xiàn)象時(shí)有發(fā)生，這些都對(duì)水產(chǎn)品的質(zhì)量安全造成了潛在威脅[15]。根據(jù)農(nóng)業(yè)部漁業(yè)漁政管理局近年開(kāi)展的產(chǎn)地水產(chǎn)品質(zhì)量安全監(jiān)督抽查結(jié)果和進(jìn)出口貿(mào)易中海關(guān)通報(bào)情況顯示，藥物殘留超標(biāo)是目前中國(guó)水產(chǎn)品質(zhì)量安全最主要的問(wèn)題之一[16]。

1.2 中國(guó)現(xiàn)有水產(chǎn)品藥物殘留控制體系尚不完善

中國(guó)對(duì)于水產(chǎn)品中藥物殘留的控制主要通過(guò)兩種途徑實(shí)現(xiàn)。第一種是正面引導(dǎo)，即根據(jù)藥物代謝殘留研究和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果建立最大殘留限量(MRL)和休藥期(WDT)，并以此指導(dǎo)漁藥的合理使用。理論上講，如果各生產(chǎn)企業(yè)或個(gè)人嚴(yán)格按照各類藥品的休藥期進(jìn)行用藥，養(yǎng)成的水產(chǎn)品中漁藥原藥與其代謝物的殘留量是在限量標(biāo)準(zhǔn)范圍之內(nèi)，不會(huì)產(chǎn)生食品安全問(wèn)題。但現(xiàn)實(shí)情況是，中國(guó)養(yǎng)殖品種眾多，生產(chǎn)中實(shí)際使用的藥物種類眾多，而現(xiàn)有藥物代謝殘留研究的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)嚴(yán)重不足，部分藥物的最大殘留限量和休藥期尚未有明確規(guī)定。而且，生產(chǎn)者在生產(chǎn)過(guò)程中因疾病防治的需要和經(jīng)濟(jì)利益的驅(qū)使，濫用藥物、超劑量用藥、不遵守休藥期等現(xiàn)象時(shí)有發(fā)生。因此，現(xiàn)有正面引導(dǎo)的控制途徑還不夠完善。第二種途徑主要是藥物殘留監(jiān)控手段，即對(duì)尚未進(jìn)入市場(chǎng)或已經(jīng)開(kāi)始流通的動(dòng)物性食品進(jìn)行抽樣檢測(cè)，根據(jù)樣品中殘留物濃度是否超過(guò)MRL來(lái)判定其安全性。此種手段行之有效，但前提也是建立在藥物代謝研究并探明主要代謝產(chǎn)物及其靶組織的基礎(chǔ)之上，且需要耗費(fèi)大量的人力、物力和財(cái)力[15,17]。

1.3 行業(yè)監(jiān)管急需建立一種能夠進(jìn)行水產(chǎn)動(dòng)物中藥物殘留預(yù)測(cè)的技術(shù)和方法

針對(duì)中國(guó)水產(chǎn)品藥物殘留超標(biāo)問(wèn)題，雖然近年來(lái)水產(chǎn)品質(zhì)量安全監(jiān)管工作取得了一定成效，但由于影響水產(chǎn)品質(zhì)量安全的因素具有廣域性、多因性等特征，當(dāng)前中國(guó)水產(chǎn)品質(zhì)量安全風(fēng)險(xiǎn)隱患仍不容忽視。一是從產(chǎn)品合格率上看，個(gè)別養(yǎng)殖品種禁用藥物檢出率還比較高，產(chǎn)地和市場(chǎng)監(jiān)測(cè)總體合格率也有一定差距。二是從問(wèn)題可能產(chǎn)生的環(huán)節(jié)上看，不僅在生產(chǎn)環(huán)節(jié)存有使用禁用藥物或?yàn)E用抗生素而發(fā)生問(wèn)題的可能，而且在運(yùn)輸、儲(chǔ)存、保鮮環(huán)節(jié)同樣也存在因使用有毒有害物質(zhì)導(dǎo)致的風(fēng)險(xiǎn)隱患。三是從養(yǎng)殖生產(chǎn)過(guò)程控制來(lái)看，由于產(chǎn)業(yè)門檻低、生產(chǎn)單位分布散、生產(chǎn)規(guī)模小、從業(yè)人員素質(zhì)參差不齊，無(wú)序競(jìng)爭(zhēng)現(xiàn)象比較普遍，加之水產(chǎn)養(yǎng)殖基礎(chǔ)設(shè)施落后、良種化水平不高，標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)滯后，疫病防控以及檢驗(yàn)檢測(cè)能力不足的現(xiàn)狀都沒(méi)有得到明顯改善。四是科研嚴(yán)重滯后，制約著水產(chǎn)品質(zhì)量安全水平的進(jìn)一步提高。尤其是對(duì)于危害物殘留問(wèn)題，由于中國(guó)化學(xué)投入品種類和水產(chǎn)養(yǎng)殖品種眾多，新的化學(xué)物質(zhì)和養(yǎng)殖品種也不斷涌現(xiàn)，兩方面因素疊加后，對(duì)化學(xué)物質(zhì)代謝和殘留研究的需求也會(huì)成倍增長(zhǎng)，需要進(jìn)行海量的實(shí)驗(yàn)，結(jié)果費(fèi)時(shí)費(fèi)力，造成研究滯后于實(shí)際生產(chǎn)應(yīng)用的困局長(zhǎng)期存在，使科學(xué)合理使用的預(yù)期大打折扣。另外，由于不同養(yǎng)殖環(huán)境[10,11,18-20]、不同養(yǎng)殖品種[21-22]，其代謝和消除殘留特征也會(huì)存在明顯差異，殘留消除時(shí)間的差異導(dǎo)致無(wú)法對(duì)化學(xué)投入品的安全使用進(jìn)行有效的控制。在發(fā)生水產(chǎn)品質(zhì)量安全事件時(shí)，缺乏及時(shí)制定應(yīng)對(duì)方案的理論依據(jù)和可操作方法，造成許多不必要的經(jīng)濟(jì)損失和負(fù)面影響。在此背景下，如果能夠建立一種藥物殘留的預(yù)測(cè)技術(shù)和方法，無(wú)論是對(duì)于養(yǎng)殖生產(chǎn)者，還是質(zhì)量安全監(jiān)管部門，在水產(chǎn)品中藥物殘留控制和有效處置上都是一種重要手段，將有助于從根本上解決現(xiàn)有殘留監(jiān)控體系的不足。

2 藥物代謝殘留預(yù)測(cè)技術(shù)研究概況

藥物代謝殘留預(yù)測(cè)技術(shù)是利用藥物代謝動(dòng)力學(xué)原理，用數(shù)學(xué)語(yǔ)言描述獸藥及其代謝物在食品動(dòng)物體內(nèi)殘留消除的一種方法。通過(guò)獲取一些容易獲得的信息就能準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)不同暴露情況下藥物及其代謝物在食品動(dòng)物可食性組織中的殘留，并且還能分析個(gè)體差異對(duì)預(yù)測(cè)結(jié)果的影響[17]。

2.1 生理藥動(dòng)學(xué)模型的起源與發(fā)展

生理藥動(dòng)學(xué)模型是在生理學(xué)、解剖學(xué)、生物化學(xué)和藥物代謝動(dòng)力學(xué)等研究的基礎(chǔ)上，利用質(zhì)量平衡方程描述化合物體內(nèi)處置的數(shù)學(xué)模型[23]。該概念最早由Theorell在1937年提出，他當(dāng)時(shí)提出了一個(gè)由5 個(gè)房室組成的生理藥物代謝動(dòng)力學(xué)模型(physiologically based pharmacokinetic model, PBPK model)的概念，但由于當(dāng)時(shí)在數(shù)學(xué)解析上的困難，實(shí)際上只提出了一個(gè)方向，即數(shù)學(xué)模型與生物系統(tǒng)結(jié)合可以描述藥物在體內(nèi)的處置過(guò)程。真正意義上的發(fā)展是1960年由Bellman等提出的由毛細(xì)血管、細(xì)胞和細(xì)胞間隙構(gòu)成的解析模型, 并將該模型用于化療藥物的研究中。1966 年Bischoff和Brown根據(jù)解剖學(xué)特性知識(shí)，在模型中將各組織器官用血流流向網(wǎng)絡(luò)加以連接[23-24]。這些研究工作都為用生理藥物代謝動(dòng)力學(xué)模型預(yù)測(cè)藥物在組織中的經(jīng)時(shí)過(guò)程和藥物處置在動(dòng)物間的外推奠定了基礎(chǔ)。

由于PBPK模型結(jié)構(gòu)中的各個(gè)房室代表的是具有生物學(xué)意義的組織器官，因而其能夠預(yù)測(cè)食品動(dòng)物可食性組織中的藥物殘留。此外，藥物劑量、暴露方式和暴露時(shí)間等信息可以通過(guò)特定的暴露模塊整合到PBPK模型中，從而可以預(yù)測(cè)不按規(guī)范用藥情況下導(dǎo)致的藥物殘留；同時(shí)，不確定分析能將個(gè)體差異對(duì)化合物體內(nèi)處置的影響納入到預(yù)測(cè)結(jié)果中，使PBPK模型能夠準(zhǔn)確地反映藥物在群體動(dòng)物中的殘留消除情況；另外，PBPK模型具有種屬間、化合物間、組織間和不同暴露方式間外推的能力，將其用于藥物殘留的預(yù)測(cè)可以最大限度地利用資源，避免不必要的浪費(fèi)。PBPK模型具有的這些優(yōu)勢(shì)正好彌補(bǔ)了現(xiàn)有殘留監(jiān)控體系的不足，使它成為了迄今最為科學(xué)的一種殘留預(yù)測(cè)方法[17]。

隨著高靈敏分析枝術(shù)的出現(xiàn)，藥物和毒物在體內(nèi)轉(zhuǎn)化機(jī)制與特性研究的不斷深入, 以及計(jì)算機(jī)技術(shù)的發(fā)展普及，為PBPK模型的發(fā)展和實(shí)踐提供了有利的條件, 使藥物代謝殘留預(yù)測(cè)技術(shù)成為可能。

2.2 PBPK模型的原理及應(yīng)用

PBPK模型是建立在機(jī)體的生理、生化、解剖和藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)基礎(chǔ)上的一種整體模型，它將每個(gè)相應(yīng)的組織器官單獨(dú)作為一個(gè)房室看待, 房室間借助于血液循環(huán)連接。每個(gè)房室的建立依賴于以下4個(gè)方面：1)生理學(xué)、解剖學(xué)參數(shù)，如組織大小、血流灌注速率和腎小球?yàn)V過(guò)率；2)生化參數(shù)，如酶活性參數(shù)(最大反應(yīng)速率Vmax)；3)藥物熱力學(xué)性質(zhì)如脂溶性、電離性等；4)藥物與機(jī)體相互作用的性質(zhì)，如膜通透性、藥物與血漿蛋白結(jié)合率以及藥物與組織親和力等。理論上，用PBPK模型可以預(yù)測(cè)組織器官中藥物濃度及代謝產(chǎn)物的經(jīng)時(shí)過(guò)程；定量地描述病理、生理參數(shù)變化對(duì)藥物處置的影響；將在一種魚(yú)中獲得的結(jié)果外推至其他物種，從而預(yù)測(cè)藥物在其他物種血液及組織中的濃度[24]。

目前PBPK模型研究主要集中在畜禽領(lǐng)域。Duddy等[25]建立了豬體內(nèi)磺胺噻唑的PBPK模型，除脂肪組織外的所有可食性組織都獲得了很好的擬合效果。Horkovics-Kovats等[26]建立了沃尼妙林及代謝產(chǎn)物在豬體內(nèi)的PBPK模型，并準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)了沃尼妙林的殘留消除規(guī)律。Craigmill[27]建立肌注長(zhǎng)效土霉素注射劑在綿羊體內(nèi)的PBPK模型，并利用其預(yù)測(cè)了綿羊組織內(nèi)土霉素的殘留消除規(guī)律，結(jié)果表明該模型的預(yù)測(cè)值與實(shí)際測(cè)定值較吻合。Buur等[28]先后建立了豬靜脈注射和口服磺胺二甲嘧啶后的PBPK模型，并預(yù)測(cè)了該藥物在豬可食性組織中的藥物殘留量和休藥期。華中農(nóng)業(yè)大學(xué)袁宗輝教授團(tuán)隊(duì)[29]率先在國(guó)內(nèi)開(kāi)展了畜產(chǎn)動(dòng)物的藥殘預(yù)測(cè)研究，建立了呋喃唑酮和喹乙醇代謝物在豬體內(nèi)的PBPK模型，可以對(duì)這兩種藥物的標(biāo)志代謝物在肌肉組織中的殘留進(jìn)行準(zhǔn)確預(yù)測(cè)。

在水產(chǎn)動(dòng)物方面，加拿大學(xué)者Brocklebank等[30]和 Law[31]率先建立了土霉素在大西洋鮭和大鱗大馬哈魚(yú)體內(nèi)的PBPK模型，并準(zhǔn)確預(yù)測(cè)了鮭的可食性組織中土霉素殘留的消除規(guī)律。國(guó)內(nèi)水產(chǎn)領(lǐng)域的PBPK模型研究剛剛開(kāi)始，2012年至2015年期間，中國(guó)水產(chǎn)科學(xué)研究院質(zhì)量與標(biāo)準(zhǔn)研究中心宋懌及相關(guān)團(tuán)隊(duì)分別選擇養(yǎng)殖規(guī)模較大的海水、淡水代表品種鲆鰈魚(yú)類、鯉科魚(yú)類、冷水性虹鱒魚(yú)為試驗(yàn)對(duì)象，綜合運(yùn)用文獻(xiàn)數(shù)據(jù)分析、生理學(xué)和藥理學(xué)指標(biāo)檢測(cè)、組織藥殘檢測(cè)與代謝動(dòng)力學(xué)分析、數(shù)學(xué)建模與評(píng)估等多種手段，在國(guó)內(nèi)率先進(jìn)行了諾氟沙星和恩諾沙星在虹鱒[32]，喹烯酮和諾氟沙星在草魚(yú)、鯉和鯽[33-34]，以及磺胺多辛、磺胺間甲氧嘧啶和恩諾沙星在3種鲆鰈魚(yú)體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)研究[35-40]，獲得了一系列藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。測(cè)定了喹烯酮和諾氟沙星在草魚(yú)、磺胺間甲氧嘧啶在鯉以及磺胺多辛和磺胺間甲氧嘧啶在鲆鰈魚(yú)體內(nèi)的血漿蛋白結(jié)合率[41-42]；獲得了相應(yīng)魚(yú)類品種的生理解剖參數(shù)和代表藥物的特異性參數(shù)，分離鑒定了喹烯酮在草魚(yú)體內(nèi)外的代謝產(chǎn)物，掌握了魚(yú)體內(nèi)磺胺多辛、磺胺間甲氧嘧啶、諾氟沙星、恩諾沙星及其代謝產(chǎn)物、喹烯酮及其代謝產(chǎn)物等殘留的HPLC或HPLC/MS檢測(cè)技術(shù)[33-40]。初步構(gòu)建了虹鱒(諾氟沙星和恩諾沙星)、草魚(yú)(諾氟沙星和喹烯酮)、鯉(磺胺間甲氧嘧啶)以及鲆鰈魚(yú)(磺胺和恩諾沙星)的PBPK模型，開(kāi)創(chuàng)了本領(lǐng)域研究的先河[32,42-43]。

3 中國(guó)水產(chǎn)動(dòng)物藥物代謝殘留研究創(chuàng)新發(fā)展方向構(gòu)想

針對(duì)中國(guó)水產(chǎn)動(dòng)物藥物殘留超標(biāo)這一質(zhì)量安全突出問(wèn)題及中國(guó)現(xiàn)有藥物殘留控制體系存在不足的現(xiàn)狀，中國(guó)水產(chǎn)品質(zhì)量安全研究工作應(yīng)重點(diǎn)圍繞構(gòu)建基于PBPK模型的藥物代謝殘留預(yù)測(cè)技術(shù)這一目標(biāo)，開(kāi)展磺胺類、喹諾酮類藥物等禁限用藥物在水產(chǎn)養(yǎng)殖動(dòng)物體內(nèi)的吸收、分布和代謝動(dòng)力學(xué)過(guò)程研究；采用現(xiàn)代化分析技術(shù)，開(kāi)展藥物在主要養(yǎng)殖動(dòng)物體內(nèi)的主要代謝產(chǎn)物鑒定、殘留標(biāo)示物的篩選與確證研究；開(kāi)展藥物膜的通透性、轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)理及特點(diǎn)、生物轉(zhuǎn)化速率和消除速率等生物藥劑學(xué)特性資料的研究和收集；開(kāi)展各種水產(chǎn)動(dòng)物器官(組織)容積、器官(組織)重量、器官(組織)血容量等解剖學(xué)和心輸出量、器官的血流灌注速率(器官血流比)、酶反應(yīng)速率等生理學(xué)方面參數(shù)的測(cè)量和收集；并不斷積累和完善魚(yú)類組織藥物殘留代謝數(shù)據(jù)庫(kù)，利用代謝殘留實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，探索建立魚(yú)類PBPK模型。通過(guò)上述研究，開(kāi)發(fā)出一種基于Windows系統(tǒng)的PBPK藥物殘留模型應(yīng)用平臺(tái)，實(shí)現(xiàn)水產(chǎn)動(dòng)物藥物殘留的預(yù)測(cè)和管理，最終為指導(dǎo)水產(chǎn)養(yǎng)殖生產(chǎn)中設(shè)置安全合理的休藥期及藥殘監(jiān)管提供更加方便、實(shí)用、準(zhǔn)確的技術(shù)方法。

[1] 福建出入境檢驗(yàn)檢疫局.美國(guó)檢出我國(guó)多批水產(chǎn)品磺胺類藥物殘留超標(biāo)我省水產(chǎn)品出口亟需關(guān)注[EB/OL]. (2015-04-02)[2017-06-01] . http://www.fjciq.gov.cn/jyj/233702/234061/328354/328358/490995/index.html.

[2] News Desk. Study: farmed fish could be another source of antibiotic resistance[EB/OL]. (2014-10-28) [2017-06-01]. http://www.foodsafetynews.com/2014/10/farmed-fish-could-be-another-source-of-antibiotic-resistance/.

[3] 蔣智鋼, 高海, 劉開(kāi)永, 等. 生理藥動(dòng)學(xué)模型預(yù)測(cè)綿羊靜脈注射恩諾沙星后的血藥濃度[J]. 中國(guó)獸醫(yī)雜志, 2013, 9(8): 77-80.

[4] Yang F, Huang X H, Li G H, et al. Estimating tulathromycin withdrawal time in pigs using a physiologically based pharmacokinetics model [J]. Food Addit Contam Part A (Chem Anal Control Expo Risk Assess), 2013, 30(7): 1255-1263.

[5] 王丹, 楊帆, 孫靈靈, 等. 基于不同軟件的生理藥動(dòng)學(xué)模型構(gòu)建[J]. 中國(guó)獸醫(yī)雜志, 2015, 51(5): 58-60.

[6] Barront M G, James M O. Oral bioavailability and disposition of sulphadimethoxine in lobster,Homarusamericanus, following single and multiple dosing regimens [J]. Xenobiotica, 1994, 24(9):921-931.

[7] 艾曉輝, 劉長(zhǎng)征, 周運(yùn)濤. 不同水溫和給藥方式下磺胺甲噁唑在草魚(yú)體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)研究[J]. 水生生物學(xué)報(bào), 2005, 29(2): 210-214.

[8] 張靜波. 恩諾沙星在中華絨鰲蟹體內(nèi)的藥物代謝動(dòng)力學(xué)影響因素的研究[D].南京：南京農(nóng)業(yè)大學(xué), 2008.

[9] Lee M J, Kou G H. Absorption of sulfamonomethoxine by eels in medicated bath[J]. Fish Series, 1978, 34: 69-75.

[10] 肖賀.復(fù)方磺胺嘧啶在羅非魚(yú)體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)研究[D].上海：上海海洋大學(xué), 2014

[11] 林茂, 陳政強(qiáng), 紀(jì)榮興, 等. 不同溫度下氟苯尼考在鰻鱺體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)的比較[J]. 上海海洋大學(xué)學(xué)報(bào), 2013, 22(2): 225-231.

[12] 肖賀, 王偉利, 姜蘭, 等. 不同溫度下復(fù)方磺胺嘧啶在羅非魚(yú)體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)[J]. 華南農(nóng)業(yè)大學(xué)學(xué)報(bào), 2014, 35(6): 13-18.

[13] 阮記明, 胡鯤, 章海鑫, 等. 兩種水溫條件下異育銀鯽體內(nèi)雙氟沙星藥代動(dòng)力學(xué)比較[J]. 上海海洋大學(xué)學(xué)報(bào), 2011, 20(6): 858-865.

[14] 農(nóng)業(yè)部漁業(yè)漁政管理局. 2017中國(guó)漁業(yè)統(tǒng)計(jì)年鑒[M]. 北京：中國(guó)農(nóng)業(yè)出版社, 2017: 24.

[15] 郭云峰, 馬兵, 劉新中, 等.“十二五”期間水產(chǎn)品質(zhì)量安全管理的重點(diǎn)、難點(diǎn)和對(duì)策措施[J].中國(guó)漁業(yè)質(zhì)量與標(biāo)準(zhǔn)， 2012, 2(1): 1-6.

[16] 程波, 李強(qiáng), 劉歡, 等.產(chǎn)地水產(chǎn)品質(zhì)量安全監(jiān)督抽查工作概況與思考[J]. 中國(guó)漁業(yè)質(zhì)量與標(biāo)準(zhǔn), 2013, 3(4): 20-23.

[17] 楊波. 喹乙醇在豬可食性組織中殘留的生理藥代學(xué)模擬研究[D]. 武漢: 華中農(nóng)業(yè)大學(xué), 2010.

[18] 汪建國(guó),王玉堂, 陳昌富. 漁藥藥效學(xué)[M].北京: 中國(guó)農(nóng)業(yè)出版社, 2011：154-160.

[19] Feng J B, Jia X P, Li L D. Tissue distribution and elimination of florfenicol in tilapia (Oreochromisniloticus×O.caureus) after a single oral administration in freshwater and seawater at 28℃[J]. Aquaculture, 2008, 276(1/2/3/4): 29-35.

[20] 劉永濤, 艾曉輝, 楊紅. 不同水溫下氟甲砜霉素在斑點(diǎn)叉尾鮰體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)研究[J]. 水生生物學(xué)報(bào), 2009, 33(1):1-6.

[21] Kazuaki U, Takahiko A, Ryuji U. Pharmacokinetics and metabolism of sulphamonomethoxine in rainbow trout (Oncorhychusmykiss) and yellowtail (seriolaquinqueradiata) following bolus intravascular administration[J]. Aquaculture, 1997, 153: 1-8.

[22] Nathalie C, Newby, Paula C, et al. Pharmacokinetics of morphine in fish: Winter flounder (Pseudopleuronectesamericanus) and seawater-acclimated rainbow trout (Oncorhynchusmykiss) [J]. Comp Biochem Physiol(Part C), 2006(143): 275-283.

[23] Gerlowski L E, Jain R K. Physiologically based pharmacokinetic modeling: principles and applications[J]. J Pharm Sci, 1983, 72 (10):1103-27.

[24] 劉曉東. 藥物代謝動(dòng)力學(xué)教程[M]. 江蘇: 江蘇鳳凰科學(xué)技術(shù)出版社, 2015：222.

[25] Duddy J, Hayden T L, Bourne D W A, et al. Physiological model for distribution of sulfathiazole in swine[J]. J Pharm Sci, 1984, 73:1525-1528.

[26] Horkovics-Kovats S, Schatz F. Physiologically based pharmacokinetic modelling with valnemulin and its metabolites after multiple oral administration in pigs [J]. J Pharm Med, 1996, 6: 149-167.

[27] Craigmill A L. A physiologically based pharmacokinetic model for oxytetraeycline residues in sheep[J]. J Vet Pharmacol Ther, 2003, 26: 55-63.

[28] Buur J L, Baynes R E, Craigmill A L, et al. Development of a physiologic based pharmacokinetic model for estimating sulfamethazine concentrations in swine and application to prediction of violative residues in edible tissues [J]. Am J Vet Res， 2005, 66(10): 1686-1693.

[29] 楊波,黃玲利,劉宇,等. 喹乙醇及代謝物3-甲基喹喔啉-2-羧酸在豬體內(nèi)生理藥動(dòng)學(xué)模型的建立[C]//中國(guó)藥理學(xué)會(huì).第九屆全國(guó)藥物和化學(xué)異物代謝學(xué)術(shù)會(huì)議論文集. 武漢: 中國(guó)藥理學(xué)會(huì), 2009：69-74.

[30] Brocklebank J R, Namdari R, Law F C. An oxytetracycline residue depletion study to assess the physiologically based pharmokinetic (PBPK) model in farmed Atlantic salmon [J]. Can Vet J, 1997, 38(10): 645-646.

[31] Law F. A physiologically based pharmacokinetic model for predicting the withdrawal period of oxytetracycline in cultured Chinook salmon (Onchorhynchustshawytscha)[M]//Smith D J, Gingerich W H, Beconi-Barker M G. Xenobiotics in Fish. Boston： Springer, 1999: 105-121.

[32] 康銅.諾氟沙星和恩諾沙星在虹鱒體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)研究及模型初探 [D]. 大連:大連海洋大學(xué), 2015.

[33] Liu Y, Ai X, Wang F, et al. Comparative pharmacokinetics and tissue distribution of quinocetone in crucian carp (Carassiusauratus), common carp (CyprinuscarpioL.), and grass carp (Ctenopharyngodonidella) following the same experimental conditions[J]. Vet Pharmacol Therap， 2014, 38:383-391.

[34] Xu N, Ai X, Liu Y, et al. Comparative pharmacokinetics of norfloxacin nicotinate in common carp (Cyprinuscarpio) and crucian carp (Carassiusauratus) after oral administration[J]. Vet Pharmacol Therap， 2014, 38: 309-312.

[35] 梁俊平,段亞飛,葛倩倩,等.氟甲喹在大菱鲆體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)研究[J]. 河南農(nóng)業(yè)科學(xué),2015,44(5):146-150.

[36] 常志強(qiáng),李東利,李健. 恩諾沙星在大菱鲆、褐牙鲆和半滑舌鰨體內(nèi)的殘留消除規(guī)律[J]. 漁業(yè)科學(xué)進(jìn)展, 2016, 37(5):16-21.

[37] 王英姿,姬泓巍,李兆新,等.磺胺鄰二甲氧嘧啶在牙鲆體內(nèi)的代謝動(dòng)力學(xué)[J]. 漁業(yè)科學(xué)進(jìn)展, 2013, 34(6):94-99.

[38] 王洪艷,李兆新,邢麗紅,等.恩諾沙星及其代謝產(chǎn)物環(huán)丙沙星在牙鲆體內(nèi)代謝消除規(guī)律[J].漁業(yè)科學(xué)進(jìn)展, 2014, 35(3):44-49.

[39] 王英姿,李兆新,姬泓巍,等.磺胺多辛在半滑舌鰨體內(nèi)的殘留消除規(guī)律[J].中國(guó)漁業(yè)質(zhì)量與標(biāo)準(zhǔn), 2013, 3(3):93-98.

[40] 劉瑩,李兆新,鄭炯,等.呋喃唑酮及其代謝物在牙鲆肌肉組織中的代謝動(dòng)力學(xué)研究[J].中國(guó)漁業(yè)質(zhì)量與標(biāo)準(zhǔn), 2013, 3(1):19-26.

[41] 趙鳳,劉永濤,胥寧,等.喹烯酮在草魚(yú)血漿中蛋白結(jié)合率的測(cè)定[J].淡水漁業(yè), 2014, 44(2): 71-76.

[42] Chang Z, Liu F, Lian C, et al. Pharmacokinetics and acetylation of sulfamethoxazole in turbotScophthalmusmaximus after intravascular administration[J]. Chin J Ocean Limnol, 2016, 34 (4): 789-794.

[43] 胥寧,楊秋紅,劉永濤,等.烯酮在草魚(yú)體內(nèi)生理藥動(dòng)學(xué)模型的建立[J].水生生物學(xué)報(bào), 2015, 39(3)：517-523.

Directionofinnovationanddevelopmentforthestudyondrugmetabolismresiduesofaquaticanimals——ThepredictiontechniquebasedonPBPKmodel

CHENGBo1,AIXiaohui2,CHANGZhiqiang3,CHENKang4，SONGYi1*

(1.QualityandStandardsResearchCenter,ChineseAcademyofFisherySciences;KeyLabrotaryofControlofQualityandSafetyforAquaticProducts,MinistryofAgriculture,Beijing100141,China;2.YangtzeRiverFisheriesResearchInstitute,ChineseAcademyofFisherySciences,Wuhan430223,China;3.YellowSeaFisheriesInstitute,ChineseAcademyofFisherySciences,Qingdao266071,China;4.QingdaoLiChuangEcological&EnvironmentTechnologyCo.Ltd,Qingdao266071,China)

Pharmacokinetics is a science that studies the law of the dynamics of the absorption, distribution, and metabolism and excretion processes of drugs in animals by applying kinetic principles. For food safety, the study of drug metabolic residues in aquatic animals is the basis for developing maximum residue limits (MRL) and withdrawal periods (WDT). Many studies have been carried out on the residue metabolism of aquatic animals in China. However, there is still unclear for the direction of innovation and development. The paper elucidated that exceeding standard of drug residue is one of the main problems in the quality and safety of aquatic products in China, after that, the shortcomings of monitoring system on existing drug residues were introduced and explained. The origin of physiological pharmacokinetic model and its function, advantage and development process in extrapolation and prediction of drug residue regularity were also summarized. Moreover, the research progress of them in animal husbandry and fishery was also reviewed. Based on the status of aquaculture industry, food quality and safety and supervision requirements, the authors pointed out and envisaged the direction of future research and innovation for aquatic animal drug metabolism: study on the prediction method and technique for drug residues in aquatic animals based on PBPK model.[Chinese Fishery Quality and Standards,2017,7(6):42-47]

aquatic animals; drug residues; prediction techniques; physiologically based pharmacokinetics (PBPK) model

SONG Yi,songyi@cafs.ac.cn

10.3969/j.issn.2095-1833.2017.06.007

S94

A

2095-1833(2017)06-0042-06

2017-07-21；接收日期2017-10-20

現(xiàn)代農(nóng)業(yè)產(chǎn)業(yè)技術(shù)體系建設(shè)專項(xiàng)資金 (CARS-46) ;中央級(jí)公益性科研院所基本科研業(yè)務(wù)費(fèi)專項(xiàng)資金項(xiàng)目(2016ZD12)

程波(1981-)，男，博士，副研究員，研究方向?yàn)樗a(chǎn)品質(zhì)量安全過(guò)程控制與管理，chengb@cafs.ac.cn

宋懌，研究員，研究方向?yàn)樗a(chǎn)品質(zhì)量安全，songyi@cafs.ac.cn