趙徐東+李建華

[摘要]目的研究瘦素水平與首發(fā)抑郁癥臨床癥狀之間的相關(guān)性。方法選取40名首發(fā)抑郁癥患者（2015年3～10月在湖州市第三人民醫(yī)院心身科住院）作為病例組，通過漢密爾頓量抑郁量表（HAMD）測(cè)評(píng)臨床癥狀，以40名健康人群作為對(duì)照組，兩者均為男女各20例，測(cè)兩組患者的血漿瘦素水平。結(jié)果（1）不同性別的血漿瘦素水平具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，女性血漿瘦素水平要高于男性血漿瘦素水平（P<0.05）。病例組的血漿瘦素水平高于對(duì)照組，兩者有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05）。（2）病例組的血漿瘦素水平與HAMD總分呈正相關(guān)（r=0.746，P<0.05）。（3）病例組的血漿瘦素水平和HAMD的下列因子呈正相關(guān)：焦慮/軀體化因子（r=0.415，P<0.05），睡眠障礙因子（r=0.409，P<0.05）。結(jié)論（1）女性的血漿瘦素水平要高于男性的血漿瘦素水平。（2）首發(fā)抑郁癥患者的血漿瘦素水平要高于健康人群，瘦素水平越高，抑郁程度越重。[關(guān)鍵詞]首發(fā)抑郁癥；瘦素；漢密爾頓抑郁量表；焦慮軀體化因子；睡眠障礙因子

自從Zhang等（1994）首次發(fā)現(xiàn)了小鼠的肥胖基因（ob基因），并且將肥胖基因所編碼的蛋白質(zhì)產(chǎn)物命名為瘦素（1eptin）之后，Esler（1998）、Wiesner（1999）等先后在人腦中發(fā)現(xiàn)瘦素的廣泛性分布。瘦素是由肥胖基因編碼的蛋白質(zhì)，不僅參與攝食、能量的消耗的調(diào)控，還對(duì)炎癥反應(yīng)、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的發(fā)育起到調(diào)節(jié)作用。瘦素受體分布廣泛，最主要集中存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)（下丘腦、海馬、小腦、黑質(zhì)等部位均有分布）。瘦素進(jìn)入人體循環(huán)后，與瘦素受體結(jié)合，接著采用JAK-STAT等路徑來進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，最終發(fā)揮生理功能。

目前神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)假說作為抑郁癥發(fā)病機(jī)制中的一種假說，已越來越受到研究者的重視。相關(guān)數(shù)據(jù)證明，5-HT2C受體和瘦素受體被弓形前阿黑皮素原（POMC）神經(jīng)元的不同亞型所表達(dá)，而且5-HT和瘦素都在POMC神經(jīng)元上通過瞬時(shí)受體電位C（TRPC）通道發(fā)揮作用。Brewerton等對(duì)貪食癥患者進(jìn)行研究后推測(cè)5-HT的代謝紊亂會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)瘦素水平的波動(dòng)。國(guó)外研究顯示，瘦素水平與不同性別、年齡、亞型的抑郁癥患者均可能有一定相關(guān)性，Giovanni Cizza等通過病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，處于絕經(jīng)前的女性重性抑郁患者的瘦素水平要比對(duì)照組高接近25%，I.Jimenez等研究發(fā)現(xiàn)出院時(shí)的血清瘦素水平與卒中后抑郁相關(guān)聯(lián)。Alkistis等研究發(fā)現(xiàn)分娩時(shí)的血清瘦素水平與產(chǎn)后六個(gè)月的發(fā)現(xiàn)抑郁情況呈負(fù)相關(guān)。

目前國(guó)內(nèi)針對(duì)瘦素水平與抑郁癥關(guān)系的研究尚不多見，而選擇首發(fā)抑郁癥作為研究對(duì)象可以較好的排除藥物對(duì)體內(nèi)激素水平的干擾。本實(shí)驗(yàn)通過測(cè)定首發(fā)抑郁癥患者的瘦素水平，來探討瘦素水平與首發(fā)抑郁癥的各種相關(guān)性。

1資料與方法

1.1病例組

選取2015年3～10月在本院心身科住院的患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合首發(fā)抑郁癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）HAMD總分超過20分；（3）年齡18～55歲；（4）中國(guó)南方漢族；（5）兩周內(nèi)未服用抗抑郁藥物。（6）對(duì)本實(shí)驗(yàn)表示知情同意。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）排除其他嚴(yán)重精神疾病史、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病及他系統(tǒng)重大疾病史；入院后常規(guī)化驗(yàn)及檢查基本正常，（2）無遺傳疾病家族史；（3）排除妊娠期、哺乳期、月經(jīng)期、絕經(jīng)期女性。

1.2對(duì)照組

從浙江省湖州市第三人民醫(yī)院體檢中心進(jìn)行體檢的人群中隨機(jī)抽取健康體檢志愿者40例作為對(duì)照組，入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡：18～55歲；（2）HAMD總分小于8分；（3）中國(guó)南方漢族。（4）對(duì)本實(shí)驗(yàn)研究表示知情同意。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）排除其他精神疾病史，酒精及其他物質(zhì)濫用及依賴史；（2）沒有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病及他系統(tǒng)重大疾病史；各項(xiàng)體檢指標(biāo)基本正常，（3）無遺傳疾?。òň窦膊。┘易迨?；（4）排除妊娠期、哺乳期、月經(jīng)期、絕經(jīng)期女性。

1.3實(shí)驗(yàn)方法

（1）入組：取得受試者知情同意的情況下，按照入組標(biāo)準(zhǔn)入組。

（2）測(cè)量：對(duì)患者組進(jìn)行漢密爾頓抑郁量表的測(cè)量，記錄總分和各項(xiàng)因子得分。

（3）標(biāo)本采集：所有入組者于清晨空腹抽取抽靜脈血5mL，室溫下靜置1h后，離心機(jī)（WEALTEC公司）離心30min（1000r/min）后去除顆粒，取上層血漿置于1.5mL Eppendoff管內(nèi)，放入-20℃冰箱內(nèi)低溫保存待檢。

（4）檢測(cè)：根據(jù)說明書進(jìn)行稀釋、加樣操作。

（5）結(jié)果判斷與分析：通過酶標(biāo)儀（安圖酶標(biāo)儀Lumo型，鄭州安圖實(shí)驗(yàn)儀器有限公司生產(chǎn)牘數(shù)，然后換算出樣品瘦素濃度。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SAS9.13進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，當(dāng)P<0.05，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組一般資料比較

病例組共40例（男女各20例），平均年齡（42.20±9.68）歲，教育程度：小學(xué)5例，初中8例，高中17例，大學(xué)10例，平均BMI：（21.28±2.08）kg/㎡。平均病程（3±1.2）個(gè)月；正常對(duì)照組共40例，男女各20例，平均年齡（41.33±9.89）歲，教育程度：小學(xué)3例，初中9例，高中15例，大學(xué)13例，平均BMI：（21.04±1.35）kg/㎡。兩組除病程外的一般資料之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，具有可比性。

2.2性別及組間瘦素水平比較

病例組男性患者瘦素水平為（19X3±7.82）ng/mL，女性患者為（42.89±12.63）ng/mL，對(duì)照組男性血漿瘦素水平為（14.24±8.73）ng/mL，女性為（32.89±15.03）ng/mL，分別對(duì)組問同性別及對(duì)組內(nèi)不同性別瘦素水平進(jìn)行比較均發(fā)現(xiàn)，均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05），詳見表1，將組別和性別兩個(gè)因素合并進(jìn)行方差分析，發(fā)現(xiàn)不同性別的血漿瘦素水平具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05），即女性血漿瘦素水平高于男性，對(duì)兩個(gè)組別的數(shù)據(jù)進(jìn)行t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-3.10，P=0.0027，P<0.05），即首發(fā)抑郁癥組的瘦素水平高于對(duì)照組，詳見表2及表3。

2.3首發(fā)抑郁癥組血漿瘦素水平和HAMD總分及HAMD各個(gè)因子相關(guān)性分析

HAMD總分和各個(gè)因子經(jīng)過正態(tài)性檢驗(yàn)都不符合正態(tài)分布，采用spearman秩相關(guān)分析，P<0.05，因此具有統(tǒng)計(jì)學(xué)上意義，結(jié)果表明：病例組血漿瘦素水平與HAMD的總分呈正相關(guān)（r=-0.746，P<0.05）；病例組血漿瘦素水平與HAMD焦慮/軀體化因子呈正相關(guān)（r=0.415，P<0.05）；首發(fā)抑郁癥組血漿瘦素水平與HAMD睡眠障礙因子呈正相關(guān)（r=0.409，P<0.05），詳見表4。

3討論

本研究顯示女性血漿瘦素水平高于男性，男女問的性激素水平及環(huán)境的差異可能導(dǎo)致了此結(jié)果。因?yàn)槭菟嘏c下丘腦一垂體一性腺激素軸（HPG軸）的密切有關(guān)。瘦素通過與其特異性受體的結(jié)合或者中間物的介導(dǎo)對(duì)HPG軸的分泌起到調(diào)節(jié)作用，反過來瘦素受體基因的表達(dá)也受到性激素的調(diào)節(jié)作用，兩者之間相互影響。當(dāng)前有研究認(rèn)為具有兩性差異的神經(jīng)肽Y水平會(huì)增加瘦素基因的表達(dá)，也是造成瘦素水平具有性別差異的原因之一。

本研究表明病例組血漿瘦素水平高于對(duì)照組，與許多文獻(xiàn)結(jié)果類似：Chan等（2003）發(fā)現(xiàn)女性抑郁癥患者血漿瘦素水平高于健康女性。黃峰等于2010年發(fā)現(xiàn)患者組治療前血清瘦素水平顯著高于對(duì)照組（P<0.01）。本研究結(jié)果可能與以下原因有關(guān)：（1）糖皮質(zhì)激素（HPA軸）對(duì)瘦素的合成與分泌起到促進(jìn)增強(qiáng)作用。（2）在縫脊核同時(shí)存在5-HT胞體及瘦素受體。有研究顯示瘦素缺陷的肥胖鼠有5-HT受體mRNA的下調(diào)，預(yù)示5-HT水平和代謝的減少。而5-HT水平變化與抑郁癥密切相關(guān)。（3）Guo等（2012）通過選擇性切除小鼠位于海馬的瘦素長(zhǎng)受體會(huì)導(dǎo)致小鼠的抑郁相關(guān)行為，證明瘦素受體信號(hào)肽在調(diào)節(jié)抑郁樣行為過程中扮演重要角色。而海馬是抑郁癥病生變化的主要位置，患者瘦素水平的變化可能與此相關(guān)。（4）瘦素和皮質(zhì)醇的分泌都受到交感神經(jīng)控制作用。Giovanni Cizza等研究發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)前期的女性重性抑郁癥患者的瘦素水平要比對(duì)照組更高，而瘦素水平會(huì)在夜間明顯升高?？赡苡捎谥匦砸钟羰菇桓猩窠?jīng)處于興奮狀態(tài)，因此繼發(fā)瘦素水平增高。

本研究顯示：首發(fā)抑郁癥患者的血漿瘦素水平與抑郁嚴(yán)重程度成正比，Chan等于2003年發(fā)現(xiàn)女性抑郁癥患者抑郁癥的嚴(yán)重程度與血漿瘦素水平呈正相關(guān)，本研究與該結(jié)果相類似。因?yàn)閺挠嘘P(guān)報(bào)道瘦素具有抗抑郁活性，長(zhǎng)期慢性的應(yīng)激可以導(dǎo)致降低大鼠血中的瘦素濃度，而外周和中樞給予瘦素均可以在相應(yīng)的動(dòng)物模型上發(fā)揮其抗抑郁的作用。我們是否可以這樣理解：首發(fā)及輕中度抑郁癥患者機(jī)體出現(xiàn)瘦素水平增高來進(jìn)行自我代償，而當(dāng)患者的抑郁發(fā)展到重度后，超出了機(jī)體的自我代償能力反而出現(xiàn)了瘦素水平的下降。

本研究結(jié)果顯示首發(fā)抑郁癥患者血漿瘦素水平與漢密爾頓抑郁量表焦慮/軀體化得分呈正相關(guān)。這與Rtbin等（2002）報(bào)道類似，他用分段的多元回歸分析發(fā)現(xiàn)lep水平在女性患者同漢密爾頓抑郁量量表的軀體化因子相關(guān)。梅剛等（2008）也發(fā)現(xiàn)老年期抑郁癥患者血清瘦素濃度與HAMD焦慮軀體化因子和晝夜節(jié)律變化因子有顯著相關(guān)性。焦慮/軀體化因子分最主要反映的是自主神經(jīng)功能（包括交感神經(jīng)功能），瘦素與交感神經(jīng)系統(tǒng)關(guān)系密切，抑郁癥的患者常常會(huì)伴有自主神經(jīng)功能的紊亂，例如出現(xiàn)心慌、氣短、盜汗、胃腸不適等癥狀，可能因此出現(xiàn)上述結(jié)果。

本研究顯示瘦素水平與漢密爾頓抑郁量表睡眠障礙得分呈正相關(guān)。Giovanni Cizza等通過病例對(duì)照研究后發(fā)現(xiàn)，處于絕經(jīng)前的女性重性抑郁癥患者的瘦素水平會(huì)在夜間出現(xiàn)明顯升高，我們知道抑郁癥患者往往伴有睡眠障礙癥狀，我們是否可以推測(cè)夜間瘦素水平的變化影響了睡眠的質(zhì)量，因此出現(xiàn)該研究結(jié)果。

本研究也存在許多不足之處，如：為了解首發(fā)抑郁癥緩解期瘦素水平與健康人群之間的差異，可增設(shè)首發(fā)抑郁癥緩解期研究組進(jìn)一步對(duì)照研究。若進(jìn)一步擴(kuò)大樣本及重復(fù)試驗(yàn)均得出上述結(jié)果，是否可以將瘦素作為診斷、判斷病情變化及預(yù)后評(píng)估的一個(gè)參考指標(biāo)。