王金蘭，李龍偉，孫英華，何仲貴*

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美洛昔康二乙胺鹽貼劑的制備及滲透性和釋放度的考察

王金蘭1，李龍偉2，孫英華2，何仲貴2*

（1. 沈陽(yáng)藥科大學(xué) 中藥學(xué)院，遼寧 沈陽(yáng) 110016；2. 沈陽(yáng)藥科大學(xué) 藥學(xué)院，遼寧 沈陽(yáng) 110016）

目的制備美洛昔康二乙胺鹽貼劑，考察3種中藥促滲劑對(duì)貼劑滲透性的影響，并進(jìn)行釋放度的測(cè)定。方法采用DURO-TAK?87-4098壓敏膠為基質(zhì)制備貼劑；采用臥式雙室擴(kuò)散裝置，以離體兔皮為屏障，比較不同種類(lèi)中藥促滲劑和不同濃度薄荷醇貼劑的累積透過(guò)量24、滲透速率s、滲透系數(shù)、增滲倍數(shù)和時(shí)滯時(shí)間t，選出最佳促滲劑，驗(yàn)證處方，考察釋放度。結(jié)果中藥促滲劑的促滲能力依次為：薄荷醇＞冰片＞桉葉油；薄荷醇的促滲作用具有濃度飽和性，優(yōu)選中藥促滲劑質(zhì)量分?jǐn)?shù)5%薄荷醇的24為8.031×10-5g·cm-2，s為4.016 8 ×10-6g·cm-2·h-1，為5.08，t為0 h；3批貼劑24 h累積釋放量分別為38.6%、39.5%和38.5%。結(jié)論制備的美洛昔康二乙胺鹽貼劑具有良好的經(jīng)皮滲透性和釋放度。

藥劑學(xué)；貼劑；中藥促滲劑；美洛昔康二乙胺鹽；滲透性；釋放度

美洛昔康（meloxicam）是一種新型烯醇酸類(lèi)非甾體抗炎藥，有較強(qiáng)的抗炎、鎮(zhèn)痛作用，可有效治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨炎等慢性疾病[1]。據(jù)報(bào)道，美洛昔康具有肝、腎毒性和不良反應(yīng)[2]。因此，作者考慮將其制成經(jīng)皮給藥制劑。但是美洛昔康溶解性極差，不易制成貼劑，有文獻(xiàn)報(bào)道[3]，美洛昔康與二乙胺合成有機(jī)鹽能顯著提高美洛昔康的透過(guò)速率，增加溶解度，進(jìn)而增大藥物的經(jīng)皮吸收，故合成了美洛昔康二乙胺鹽并制成貼劑。

經(jīng)皮給藥系統(tǒng)是一種有前途的新劑型，是第三代藥物制劑開(kāi)發(fā)研究的中心內(nèi)容之一[4]。但是，由于皮膚的天然屏障作用，藥物的經(jīng)皮促滲效果并不明顯。因此，加入促滲劑是一個(gè)較為理想的方法。中藥促滲劑是一類(lèi)天然的透皮促滲劑，有促滲效果好和刺激性小的優(yōu)點(diǎn)[5]，故作者考察了薄荷醇、冰片、桉葉油3種中藥促滲劑和薄荷醇用量對(duì)美洛昔康二乙胺鹽貼劑體外透過(guò)的影響，通過(guò)經(jīng)皮滲透結(jié)果，選出最佳促滲劑。釋放度系指藥物從緩釋制劑、控釋制劑、腸溶制劑及透皮貼劑等在規(guī)定條件下釋放的速率和程度，是評(píng)價(jià)藥物制劑質(zhì)量的內(nèi)在指標(biāo)，也是制劑質(zhì)量控制的重要手段[6]。故作者對(duì)滲透性良好的貼劑進(jìn)行釋放度考察，為美洛昔康二乙胺鹽貼劑的質(zhì)量控制提供參考依據(jù)。

1 儀器與材料

TM-1藥物透皮吸收擴(kuò)散裝置（沈陽(yáng)天美達(dá)科學(xué)儀器有限公司），SC-15超級(jí)恒溫槽（寧波新芝科器研究所），Chromaster高效液相色譜儀（日本Hitachi 日歷高新技術(shù)公司），AR1140電子天平（上海奧豪斯國(guó)際貿(mào)易有限公司），KQ-100超聲波清洗器（昆山超聲儀有限公司），DF-101S集熱式恒溫磁力攪拌器（鞏義英峪予華儀器廠），寵物用電推剪KP-3000（深圳科德士電器有限公司），電動(dòng)剃須刀（吉列博朗（上海）有限公司）。

美洛昔康原料藥（寧夏康亞藥業(yè)有限公司，純度質(zhì)量分?jǐn)?shù)＞99.7%，批號(hào)4020107），美洛昔康二乙胺鹽（MXDEAL，自制，批號(hào)20140324），DURO-TAK?87-4098壓敏膠（美國(guó)國(guó)民淀粉公司），薄荷醇、冰片、桉葉油（藥用級(jí)，江西恒誠(chéng)天然香料油有限公司），烏拉坦（天津光復(fù)精細(xì)化工研究所）。二乙胺（分析純，天津科密歐化學(xué)試劑有限公司），氯仿、乙酸銨、氫氧化鈉（分析純，天津博迪化工股份有限公司），無(wú)水乙醇（分析純，天津富宇精細(xì)化工有限公司），丙酮（分析純，天津凱信化工工業(yè)有限公司），甲醇（色譜純，天津康科德科技有限公司），磷酸二氫鉀（分析純，西隴化工股份有限公司）。

日本大耳白雄性家兔，體質(zhì)量1.5～2.0 kg，10只，沈陽(yáng)藥科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，合格證號(hào) SCXK（遼）2011-0002。

2 方法與結(jié)果

2.1 美洛昔康二乙胺鹽貼的制備

2.1.1 美洛昔康二乙胺鹽的制備

將美洛昔康混懸于氯仿中，攪拌下滴加相當(dāng)于美洛昔康5倍摩爾量的二乙胺，溶液變澄清。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，得到黃色油狀黏稠物。用丙酮重結(jié)晶。將得到黃色油狀黏稠物加入適量丙酮加熱回流至全溶，趁熱抽濾，濾液放置析晶。得到黃色美洛昔康二乙胺鹽固體。

2.1.2 美洛昔康二乙胺鹽貼劑的制備

將自制美洛昔康二乙胺鹽加入潔凈的燒杯中，加入適量丙酮和無(wú)水乙醇，超聲使藥物溶解，加入處方量的促滲劑攪拌使混合均勻，加入DURO-TAK?87-4098壓敏膠，置于磁力攪拌器上攪拌2 h，待藥物溶液與壓敏膠混勻后，靜置脫氣泡，在防黏層上鋪成約0.9 mm厚度的濕膠，室溫下自然揮干20 min后，表面覆蓋上背襯層，裁剪，得到貼劑(4 cm × 5 cm)。

2.2 離體兔皮的制備

取健康雄性家兔(1.5~2.0 kg)，用200 g?L-1烏拉坦溶液耳緣靜脈注射麻醉后，立即用寵物電推剪剪去腹部皮膚的兔毛，再用剃須刀小心除去短毛。將處理好的家兔耳緣靜脈注射空氣處死，剝離腹部皮膚，并剪成合適大小。將取下的皮膚角質(zhì)層朝下平鋪固定于木板上，用眼用手術(shù)小剪刀除去皮下脂肪層及結(jié)締組織，用生理鹽水沖洗干凈后，置于密封塑料袋中，放入-20 ℃冰柜中保存（2周內(nèi)使用）[7]。實(shí)驗(yàn)前檢查兔皮完整性，確保皮膚沒(méi)有任何損傷。

2.3 離體經(jīng)皮滲透試驗(yàn)方法的建立

2.3.1 液相色譜條件

色譜柱：Waters C18反相柱（150 mm×4.6 mm，5 μm）；流動(dòng)相：甲醇-1 g?L-1乙酸銨（體積比55∶45）；柱溫：室溫；檢測(cè)波長(zhǎng)：360 nm；流速：1.0 mL·min-1；進(jìn)樣量：20 μL[8]。理論塔板數(shù)按美洛昔康計(jì)不少于2 000，在該色譜條件下，經(jīng)皮滲透樣品峰形良好，且陰性無(wú)干擾，其結(jié)果見(jiàn)圖1。

Fig. 1 The chromatograms of the blank solution with rabbit skin (A) and meloxicam reference (B)

2.3.2 對(duì)照溶液的制備

取美洛昔康約75 mg，精密稱(chēng)定。置于100 mL 量瓶中，用堿性甲醇溶液（甲醇與1 mol·L-1NaOH的體積比為50∶3）使其溶解，并定容至刻度，搖勻。再精密移取1 mL置于100 mL 量瓶中，用pH值7.4磷酸鹽緩沖液定容至刻度，制得質(zhì)量濃度約為7.5 mg·L-1的美洛昔康對(duì)照溶液。

2.3.3 標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)的制備

取美洛昔康二乙胺鹽約24 mg，精密稱(chēng)定，用甲醇配成質(zhì)量濃度為20.12 mg·L-1（以美洛昔康計(jì)）儲(chǔ)備液。取上述儲(chǔ)備液逐級(jí)稀釋?zhuān)频觅|(zhì)量濃度分別為0.10、1.01、3.02、10.06、14.08 和20.12 mg·L-1的美洛昔康二乙胺鹽系列標(biāo)準(zhǔn)溶液，按“2.3.1”條色譜條件測(cè)定，以峰面積（）對(duì)質(zhì)量濃度（）進(jìn)行線(xiàn)性回歸，得回歸方程為=5.184 5×104+928.16，=0.999 9。結(jié)果表明，藥物的質(zhì)量濃度在0.10~20.12 mg·L-1內(nèi)與峰面積線(xiàn)性關(guān)系良好。

2.3.4 精密度和回收率試驗(yàn)

取“2.3.3”條下質(zhì)量濃度為3.02 mg·L-1的美洛昔康二乙胺鹽標(biāo)準(zhǔn)溶液，連續(xù)測(cè)定6次，計(jì)算得峰面積的RSD＜2%，表明儀器精密度良好。按“2.3.3”條方法配制低（2.4 mg·L-1）、中（3.0 mg·L-1）、高（3.6 mg·L-1）3種質(zhì)量濃度的供試溶液（以美洛昔康計(jì)），另配制質(zhì)量濃度約為3.0 mg·L-1的美洛昔康二乙胺鹽溶液作為對(duì)照溶液，同法測(cè)定。結(jié)果美洛昔康二乙胺鹽的回收率在98%～102%內(nèi)，表明該方法準(zhǔn)確可靠。

2.3.5 穩(wěn)定性試驗(yàn)

取“2.3.3”條下質(zhì)量濃度為3.02 mg·L-1的美洛昔康二乙胺鹽溶液于室溫下避光放置，并在0、2、4、6、8、10、12和24 h分別進(jìn)樣分析，計(jì)算得峰面積的變化率RE＜2%，表明溶液在室溫避光條件下24 h內(nèi)穩(wěn)定性良好。

2.4 貼劑的體外經(jīng)皮滲透試驗(yàn)方法

采用臥式雙室擴(kuò)散池進(jìn)行體外經(jīng)皮滲透試驗(yàn)，有效擴(kuò)散面積為0.95 cm2。首先將離體皮膚解凍，濾紙拭干水分，貼劑貼敷在角質(zhì)層上，皮膚內(nèi)側(cè)朝向接收池，固定在臥式雙室擴(kuò)散池之間，在接收池中加入pH值7.4的PBS緩沖溶液3.6 mL作為接收液，(32±0.5) ℃恒溫水浴，并用磁力攪拌器恒速攪拌。在2、4、6、8、10、12和24 h分別取樣2 mL，然后向接收池補(bǔ)加等量的空白接收液，樣品于1.3×104r?min-1低溫離心10 min后，用0.22 μm微孔濾膜過(guò)濾。精密量取續(xù)濾液20 μL，注入液相色譜儀，記錄色譜圖。另取“2.3.2”條下對(duì)照溶液，同法測(cè)定。按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，即得。

2.5 數(shù)據(jù)處理

藥物的累積透過(guò)量可按以下公式計(jì)算：

，= 1, 2, 3, …

其中為單位面積累積透過(guò)量，為擴(kuò)散池的體積 (3.6 mL)，V為每次取樣體積(2 mL)，ρ1和ρ分別為第-1次和第次取樣時(shí)接收液中藥物的質(zhì)量濃度，為有效擴(kuò)散面積 (0.95 cm2)。以單位面積的累積透過(guò)量對(duì)時(shí)間作圖，直線(xiàn)部分的斜率即為穩(wěn)態(tài)通透速率(s, g·cm-2·h-1)，直線(xiàn)與軸的交點(diǎn)為滯后時(shí)間 (t,h)。

2.5 壓敏膠的選擇

在貼劑中，壓敏膠不僅僅是黏合劑，同時(shí)還擔(dān)任藥庫(kù)或載體的角色，對(duì)貼劑的透過(guò)性能起著至關(guān)重要的作用[9]。聚丙烯酸類(lèi)壓敏膠中的羧基能夠與藥物分子中的氫受體或供體發(fā)生氫鍵作用，使藥物與壓敏膠結(jié)合得更為緊密，而不易從壓敏膠中釋放。實(shí)驗(yàn)中選擇了不含任何功能基團(tuán)的DURO-TAK?87-4098丙烯酸酯類(lèi)壓敏膠。

2.6 含藥量的選擇

一般而言，隨著含藥量的增加，藥物的經(jīng)皮滲透性也會(huì)相應(yīng)提高。本實(shí)驗(yàn)中，當(dāng)藥物的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%時(shí)，藥物在攪拌過(guò)程中會(huì)析出；當(dāng)藥物的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為7%時(shí)，攪拌過(guò)程中藥物不析出，但室溫放置4 h后，膠液會(huì)變混濁；當(dāng)藥物的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5%時(shí)，藥物不會(huì)析出，膠液放置后也不會(huì)變混濁。因此，將含藥的質(zhì)量分?jǐn)?shù)定為5%，此時(shí)，24為 (15.79±0.31)×10-6g·cm-2，s為7.369×10-7g·cm-2·h-1，因此，考慮加入促滲劑以增加藥物的經(jīng)皮滲透性。

2.7 中藥促滲劑對(duì)美洛昔康二乙胺鹽貼經(jīng)皮滲透的影響

2.7.1 單一中藥促滲劑對(duì)美洛昔康二乙胺鹽貼經(jīng)皮滲透的影響

按“2.1.2”條方法操作，在貼劑中分別加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5%的薄荷醇、冰片、桉葉油制備成貼劑后，按“2.4”條方法進(jìn)行離體經(jīng)皮滲透試驗(yàn)，結(jié)果見(jiàn)表1。

Table 1 The penetration parameters of MXDEAL-patch with different Chinese herbal penetration enhancers (n=3, ± s)

表1 不同中藥促滲劑對(duì)美洛昔康二乙胺鹽的經(jīng)皮滲透性(n=3, ± s)

Table 1 The penetration parameters of MXDEAL-patch with different Chinese herbal penetration enhancers (n=3, ± s)

Enhancers1×106Q24/(g·cm-2)Regression equationR1×106Js/(g·cm-2·h-1)P/(cm·h-1)tlag/hER Blank15.79±0.31Q =0.736 9 t -0.97560.997 40.736 97.5×10-31.323 91.00 Eucalyptus oil23.59±2.02Q =1.094 0 t-1.62900.998 31.094 01.11×10-20.465 91.49 Borneol51.46±29.04Q =2.529 6 t +1.01680.996 72.529 62.56×10-203.26 Menthol80.31±4.93Q =4.016 9 t +2.45310.996 34.016 94.06×10-205.08

結(jié)果表明，3種中藥促滲劑均能促進(jìn)藥物的經(jīng)皮吸收，促滲能力依次為：薄荷醇＞冰片＞桉葉油。

2.7.2 不同質(zhì)量分?jǐn)?shù)的薄荷醇對(duì)美洛昔康二乙胺鹽貼劑經(jīng)皮滲透的影響

按“2.1.2”條方法操作，在貼劑中分別加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)1%、3%、5%和7%薄荷醇，按“2.4”條方法進(jìn)行離體經(jīng)皮滲透試驗(yàn)，結(jié)果見(jiàn)表2。

Table 2 The penetration parameters of MXDEAL-patch with different percentages of menthol (n=3, ± s)

表2 不同質(zhì)量分?jǐn)?shù)的薄荷醇對(duì)美洛昔康二乙胺鹽貼的經(jīng)皮滲透性(n=3, ± s)

Table 2 The penetration parameters of MXDEAL-patch with different percentages of menthol (n=3, ± s)

w(menthol)/%1×106Q24/(g·cm-2)Regression equationR1×106Js/(g·cm-2·h-1)P/(cm·h-1)tlag/hER 117.55±1.32Q =0.917 9 t-1.316 40.997 10.917 99.3×10-31.434 11.11 339.13±2.86Q =1.929 9 t-1.618 10.998 01.929 91.95×10-20.838 42.48 580.31±4.93Q =4.016 9 t +2.453 10.996 34.016 94.06×10-205.08 789.39±6.25Q =4.01 9 t +0.702 70.998 74.019 04.06×10-205.66

結(jié)果表明，隨著薄荷醇質(zhì)量分?jǐn)?shù)的增大，其促透作用逐漸增強(qiáng)，當(dāng)薄荷醇質(zhì)量分?jǐn)?shù)增加到7%時(shí)，其24與質(zhì)量分?jǐn)?shù)5%的24相比無(wú)明顯增加，且滲透系數(shù)相同，均無(wú)時(shí)滯時(shí)間，說(shuō)明薄荷醇的促滲能力具有濃度飽和性，綜合考慮，選擇質(zhì)量分?jǐn)?shù)5%薄荷醇作為優(yōu)選單一促滲劑。

2.8 美洛昔康二乙胺鹽貼劑釋放度的考察

按上述篩選的最優(yōu)處方制備美洛昔康二乙胺鹽貼劑3批（每批200貼），根據(jù)《中華人民共和國(guó)藥典》2010版二部附錄XD中所載的第三法，攪拌槳、溶出杯按溶出度測(cè)定法（附錄XC第二法），但是另外需要用網(wǎng)碟組成其槳碟裝置。

以脫氣的pH值7.4的PBS 900 mL為釋放介質(zhì)，預(yù)溫至( 32 ±0.5) ℃，轉(zhuǎn)速50 r·min-1，貼劑面積為20 cm2，將貼劑固定于兩層網(wǎng)碟之間，釋放面朝上，再將網(wǎng)碟置于溶出杯下部，并使貼劑與槳底旋轉(zhuǎn)面平行，網(wǎng)碟上表面與槳底旋轉(zhuǎn)面之間的距離為( 25±2) mm。設(shè)置完成后，開(kāi)始攪拌，并于第2、4、6、8、10、12和24 h分別取樣5 mL，取樣位置在介質(zhì)液面與槳葉上端之間正中，離杯壁不得少于l cm。取樣后補(bǔ)充等量的空白釋放介質(zhì)。將樣品經(jīng)0.22 μm的微孔濾膜濾過(guò)，收集續(xù)濾液，精密量取20 μL注入液相色譜儀，按“2.3.1”條色譜條件進(jìn)行測(cè)定，記錄峰面積。另取美洛昔康適量，精密稱(chēng)定，用釋放介質(zhì)配成質(zhì)量濃度約為10 mg·L-1的對(duì)照溶液，與樣品溶液在相同條件下測(cè)定，記錄峰面積，按外標(biāo)法計(jì)算樣品濃度，結(jié)果見(jiàn)圖2。

—20141202; —20141119-1; ▲—20141119-2

由圖2可知，貼劑于第2、8和24小時(shí)的累積釋放量分別達(dá)到10%~15%、20%~30%和35%~45%。

3 討論

3.1 接收液和釋放介質(zhì)的選擇

人體皮膚及體液為近中性，經(jīng)皮滲透性實(shí)驗(yàn)首選pH值7.4磷酸鹽緩沖液作為接收液，且前期實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明美洛昔康二乙胺鹽在pH值7.4磷酸鹽緩沖液中的平衡溶解度為6 053.07 mg·L-1，透皮裝置有效擴(kuò)散面積0.95 cm2，貼劑中的藥物全部溶解于3.6 mL接收液中的質(zhì)量濃度為98.96 mg·L-1，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于美洛昔康二乙胺鹽的平衡溶解度，符合漏槽條件，同理，釋放度測(cè)定中也符合漏槽條件，所以選擇pH值7.4磷酸鹽緩沖液作為接收液和釋放介質(zhì)。

3.2 滲透性和釋放度

傳統(tǒng)中藥促滲劑具有良好的促滲作用，薄荷醇、冰片和桉葉油均能改變角質(zhì)層的類(lèi)脂雙分子層結(jié)構(gòu)，增加其流動(dòng)性和藥物在其中的分配[10]。本實(shí)驗(yàn)中薄荷醇和冰片均有較好的透皮促滲效果，而桉葉油的促滲能力最弱，這與文獻(xiàn)的結(jié)果不一致[11-12]，說(shuō)明中藥促滲劑的促滲作用與藥物的結(jié)構(gòu)有關(guān)，其具體適用于哪種結(jié)構(gòu)的藥物還有待進(jìn)一步的考察，對(duì)于美洛昔康二乙胺鹽貼劑來(lái)說(shuō)，薄荷醇有其優(yōu)越的促滲效果。作者還對(duì)最優(yōu)處方進(jìn)行了釋放度測(cè)定，結(jié)果顯示，貼劑的釋放度低，但是《中華人民共和國(guó)藥典》規(guī)定，貼劑的釋放度用于檢查工業(yè)化生產(chǎn)的批間均一性，與經(jīng)皮滲透性不完全相關(guān)，經(jīng)釋放度測(cè)定，得知貼劑均一性良好，為下一步貼劑的質(zhì)量控制提供了參考依據(jù)。

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(本篇責(zé)任編輯：趙桂芝)

Preparation of MXDEAL-patches and investigation of penetration and release profiles

WANG Jinlan1, LI Longwei2, SUN Yinghua2, HE Zhonggui2*

(1.,,110016,; 2.,,110016,)

Objective To prepare meloxicam diethylamine salt patches and to investigate the effect of different Chinese herbal penetration enhancers on transdermal permeability of MXDEAL-patchand release rate. Methods MXDEAL-patches were prepared with DURO-TAK?87-4098 as matrix. Horizontal diffusion cells were adopted as theapparatus for the study ofpermeation using rabbits’skin.Various Chinese herbal penetration enhancers (5% menthol, 5% borneol, 5% eucalyptus oil) and differentpercentages of menthol (1%, 3%, 5%, 7%) were optimized based on penetration parameters of MXDEAL-patchessuch as cumulative permeation amount, penetration rate,permeability coefficient, enhancement ratio and delayed time. with the optimized formulation, MXDEAL-patches were prepared and studied concerning its releasing rate. Results The effect of three Chinese herbal penetration enhancers on the permeability of MXDEAL-patcheswas in the order: menthol＞borneol＞eucalyptus oil. Meanwhile, increase in menthol concentration resulted in the enhanced permeability. However, with the further increased concentration higher than 7%, the permeability was no longer altered. The 24 h cumulative permeation amount of MXDEAL-patches with 5% menthol was 8.031×10-5g·cm-2, the penetration rate was 4.016 8×10-6g·cm-2·h-1, the enhancement ratio was 5.08, and delayed time was 0 h; The 24 h cumulative release of three batches were 38.6%, 39.5%, 38.5%. Conclusion The MXDEAL-patches show good percutaneous permeability and release rate.

pharmaceutics; patch; Chinese herbal penetration enhancers; meloxicam diethylamine salt; permeability; releasing rate

（2017）01–0001–07

10.14146/j.cnki.cjp.2017.01.001

R94

A

2015-05-27

王金蘭(1987–), 女(漢族), 山西呂梁人, 碩士研究生, E-mail 732097323@qq.com;

何仲貴(1965–),男(漢族),寧夏銀川人,教授,博士,博士生導(dǎo)師,主要從事藥劑學(xué)和生物藥劑學(xué)的研究,Tel.024-23986321,E–mail hezhonggui@vip.163.com。