梁雁　白莉

【摘要】 扁平苔癬（Lichen Planus，LP）是一種慢性炎癥性皮膚病，其特征性的病理改變?yōu)榛啄У囊夯冃约罢嫫\層淋巴細胞的帶狀浸潤。Th17細胞是近年來發(fā)現(xiàn)的一種輔助性細胞，它是由CD4+ T細胞在一些細胞因子的刺激下分化而來。近年來大量研究表明Th17細胞相關(guān)因子如IL-17、IL-22、IL-23在LP病變處高表達，它們在介導(dǎo)損傷部位炎細胞浸潤及基底膜帶的破壞都有重要的作用。本文就Th17細胞相關(guān)因子與LP的關(guān)系作一綜述。

【關(guān)鍵詞】 扁平苔癬； Th17； IL-17； IL-22； IL-23

Research Progress of Th17 Cell Related Cytokines in Lichen Planus/LIANG Yan，BAI Li.//Medical Innovation of China，2017，14（03）：146-148

【Abstract】 Lichen planus（LP） is a kind of chronic inflammatory skin disease，its characterized pathological changes are the the liquefaction of basement membrane zone and the band-like infiltration of lymphocytes in the superficial layer of dermis.Th17 cells are a kind of helper cells found in recent years，derived from CD4+ T cells under the stimulated of some cytokines.In recent years，a large number of studies show that Th17 cell-related cytokines such as IL-17，IL-22，IL-23 are high expressed in LP lesions，they have an important role in the infiltration of inflammatory cells and the destruction of basement membrane.In this paper，we make a review of the relationship between Th17 cell-related cytokines and LP.

【Key words】 Lichen planus； Th17； IL-17； IL-22； IL-23

First-authors address：The First Hospital of Shanxi Medical University，Taiyuan 030001，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.03.043

扁平苔蘚（Lichen Planus，LP）是一種慢性炎癥性的皮膚病，皮損主要表現(xiàn)為多角形的紫紅色丘疹，常常伴有瘙癢。人群中發(fā)病率各地不一，估計為0.14%～0.80%[1]。LP的確切病因目前尚不明確，但近年來有學(xué)者發(fā)現(xiàn)IL-17、IL-23等Th17細胞相關(guān)因子在LP中都高表達，且它們在介導(dǎo)損傷部位炎細胞浸潤及基底膜帶的破壞都有重要的作用。本文就Th17細胞相關(guān)因子在LP發(fā)病機制中的研究進展作一綜述。

1 Th17細胞

免疫系統(tǒng)通常包括固有免疫和適應(yīng)性免疫兩種免疫反應(yīng)，Th細胞在適應(yīng)性免疫中有非常重要的作用，在不同因子刺激下可以分化為Th1細胞、Th2細胞、Th17細胞、Treg細胞等。Th17細胞屬于一種新型Th細胞亞群，是2005年P(guān)ark等[2]在動物模型中新發(fā)現(xiàn)的。它可以分泌IL-17、IL-21、IL-22等細胞因子，在大量炎癥性、自身免疫性疾病中占據(jù)重要地位[3]。它們在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病、扁平苔蘚等疾病的發(fā)病中都有重要作用。近年來Th17細胞已成為研究的熱點。

2 Th17細胞相關(guān)因子與扁平苔蘚

2.1 IL-17的結(jié)構(gòu)及作用 1993年，CTLA-8的cDNA序列最先被Rouvier等[4]發(fā)現(xiàn)。隨后于1995年Yao等[5]進一步發(fā)現(xiàn)了CTLA-8的生物學(xué)作用，并提議為它命名白介素17（IL-17）。IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E、IL-17F共同構(gòu)成了IL-17家族，人類的IL-17A共由150個氨基酸編碼而成，它的分子量為15 kDa，IL-17A和IL-17F同源性為60%，IL-l7受體是單次跨膜蛋白，包括

IL-17R、IL-17RH1、IL-17RL、IL-17RD、IL-17RE五個成員[6]。IL-17是Th17細胞產(chǎn)生的主要效應(yīng)性細胞因子，與受體結(jié)合后主要通過MAPK、NF-κB等途徑進行信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。它對T細胞、成纖維細胞、巨噬細胞、上皮細胞等都能發(fā)揮作用，誘導(dǎo)其產(chǎn)生IL-6、IL-8、基質(zhì)金屬蛋白酶等多種細胞因子。此外IL-17在招募中性粒細胞的聚集、調(diào)節(jié)趨化因子的表達等發(fā)面也具有重要功能。大量研究證明。IL-17在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病、銀屑病等多種疾病中占據(jù)重要地位[7-9]。

2.2 IL-17與扁平苔癬 LP的特征性病理改變是基底膜的液化變性和真皮淺層淋巴細胞的帶狀浸潤。Shaker等[10]最先探討了IL-17在扁平苔癬中的作用。姚麗峰[11]等用免疫組織化方法檢測LP皮損中IL-17及FOXP3的表達，結(jié)果顯示IL-17及FOXP3在LP皮損中均增強，且成正相關(guān)，推測

IL-17/FOXP3失衡導(dǎo)致T細胞免疫功能紊亂可能參與LP的發(fā)病。Xie等[12]研究證明IL-17在口腔扁平苔蘚皮損處的炎癥反應(yīng)發(fā)揮重要作用。高麗娟等[13]用ELISA法檢測LP患者用雷公藤治療前后外周血中IL-17的含量，發(fā)現(xiàn)用雷公藤干預(yù)后，患者外周血IL-17含量明顯較少。揭示IL-17參與扁平苔蘚的發(fā)病，且其水平隨著病情的緩解而相應(yīng)降低，可以作為檢測LP病情發(fā)展的指標(biāo)。王勝等[14]研究發(fā)現(xiàn)TNF-α與IL-17在LP皮損中表達亢進且成正相關(guān)，推測TNF-α能促使IL-17的產(chǎn)生，從而使LP皮損中的血管增生加速，使局部缺氧狀態(tài)得到改善。因此，IL-17在LP發(fā)病中可能發(fā)揮如下作用：（1）IL-17與IL-17R結(jié)合以后，通過一系列復(fù)雜的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，最終促使多種炎癥因子如IL-6、IL-8等大量表達，繼而產(chǎn)生劇烈的炎癥反應(yīng)。（2）IL-6、TGF-β等可以通過活化STAT3上調(diào)Th0細胞表面RORγt（Th17細胞特異性轉(zhuǎn)錄因子）的表達，從而促使Th17細胞的產(chǎn)生，進一步產(chǎn)生各種炎癥介質(zhì)，造成組織損傷。（3）IL-17與TNF-α協(xié)同促使LP真皮血管的增生，改善缺氧狀態(tài)。

2.3 IL-23/IL-17通路與扁平苔蘚 IL-23是Oppmmann等在2000年發(fā)現(xiàn)的一種新型細胞因子，它是由P40和P19構(gòu)成的一種異源二聚體，是IL-12細胞因子家族的一員。IL-23在維持和穩(wěn)定Th17細胞上具有重要作用，小鼠實驗證明，失去IL-23的刺激，幾乎沒有IL-17的產(chǎn)生[15]。它可以由活化的樹突狀細胞、巨噬細胞及上皮角化細胞產(chǎn)生。IL-23與IL-23R結(jié)合以后可以誘導(dǎo)CD4+ T細胞向Th17細胞分化，促使Th17細胞產(chǎn)生更多

IL-17，從而形成IL-23/IL-17通路，不斷產(chǎn)生和放大炎癥反應(yīng)。文獻[16-17]研究表明，IL-23/IL-17通路在多種疾病中發(fā)揮重要作用，如銀屑病、特應(yīng)性皮炎、炎癥性腸病等。任婧宇等[18]用免疫組化方法檢測LP皮損中IL-17、IL-23及MMP-9的表達，結(jié)果顯示三者表達均增強，IL-17與IL-23表達成正相關(guān)，且IL-17、IL-23的表達均與MMP-9成正相關(guān)，推測IL-23/IL-17 通路的過度激活和MMP-9的高表達可能參與了扁平苔蘚的發(fā)病，具體機制可能為IL-23與IL-23R結(jié)合以后通過一系列信號轉(zhuǎn)導(dǎo)促使IL-17的產(chǎn)生，大量的IL-17進一步使MMP-9的表達增多，從而誘導(dǎo)基底膜帶的液化?；啄さ膿p傷導(dǎo)致存活素的產(chǎn)生降低，繼而加快角質(zhì)形成細胞的凋亡，同時又為T細胞向表皮內(nèi)的移入創(chuàng)造條件，使局部炎癥反應(yīng)放大。Lu等[19]用免疫組織化學(xué)方法及定量PCR法檢測OLP皮損中IL-17及IL-23的表達，結(jié)果顯示二者表達均較正常口腔黏膜增高，且二表達呈正相關(guān)，推測由于某種機制使OLP皮損處角質(zhì)形成細胞產(chǎn)生大量IL-23，過度表達的IL-23進一步導(dǎo)致Th17細胞在局部的聚集，并產(chǎn)生大量IL-17，從而促使角質(zhì)形成細胞選擇性的產(chǎn)生多種炎癥介質(zhì)，構(gòu)成OLP病變處炎癥環(huán)境中復(fù)雜的免疫網(wǎng)絡(luò)。

2.4 IL-22的結(jié)構(gòu)及作用 IL-22屬于IL-10細胞因子家族。成熟的IL-22由146個氨基酸組成，大小約為16.7 KD[20]。IL-22除了可有Th17細胞產(chǎn)生外，還可由Th22細胞、NK細胞等產(chǎn)生。IL-22的受體是一種由IL-10R2與IL-22R1共同組成的異源二聚體，IL-10R2主要表達于多種免疫細胞，而IL-22R1更傾向于在非免疫組織中表達[21]。文獻[22]研究表明，IL-22與其受體結(jié)合后主要通過JAK/STAT通路來發(fā)揮生物學(xué)作用。IL-22可以誘導(dǎo)細胞產(chǎn)生趨化因子、急性反應(yīng)蛋白和抗菌肽等多種因子，從而發(fā)揮促炎、組織修復(fù)保護、天然免疫調(diào)節(jié)等生物學(xué)作用。既往研究示，IL-22在銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、脂肪肝、肺炎、腫瘤等多種疾病中發(fā)揮重要作用[23-27]。

2.5 IL-22與扁平苔蘚 IL-22與受體結(jié)合后在皮膚主要表達于角質(zhì)形成細胞，但也有一部分表達于表皮的成纖維細胞中[28]。IL-22在皮膚中一方面上調(diào)各種炎癥因子，參與并放大炎癥反應(yīng)；另一方面參與皮膚組織天然免疫功能，提高皮膚天然免疫力；同時能夠促進上皮細胞分化增值與遷移能力。Chen等[29]研究發(fā)現(xiàn)，IL-22在皮膚LP和OLP中的表達水平均升高，且IL-22的產(chǎn)生有賴于IL-23，IL-22通過介導(dǎo)T淋巴細胞的浸潤和上皮細胞的損傷來參與LP的發(fā)病。另外IL-22在OLP中的表達水平高于皮膚LP，推測可能是由于口腔黏膜長期暴露于來自食物、細菌、病毒等的抗原環(huán)境中，免疫活性細胞被干預(yù)，而且口腔黏膜與皮膚角化模式、抵抗外界壓力、以及干燥或濕潤的環(huán)境不同所致。隨后Shen等[30]用RT-qPCR和蛋白印跡法進一步證明了IL-22在OLP皮損中的表達水平高于正常口腔黏膜，且其靶向miRNA為miR-562和miR-203。目前，很多人類的癌癥及自身免疫性疾病都被證明與miRNAs的失調(diào)有關(guān)，miRNA因為可以調(diào)節(jié)靶基因的蛋白水平而成為疾病治療新的靶點，該實驗結(jié)果顯示與正?？谇火つは啾?，OLP皮損中miR-562呈低表達狀態(tài)，而miR-203的表達顯著增高，先前也有文獻發(fā)現(xiàn)miRNA的失調(diào)參與OLP的發(fā)病，因此該團隊進一步證明了IL-22及其靶向miRNA的潛在作用參與了OLP的發(fā)病機制。

3 小結(jié)

LP發(fā)病的免疫機制有眾多因素參與，近年來越來越多學(xué)者將焦點放在Th17細胞及其相關(guān)因子的研究上，這些研究證明Th17細胞相關(guān)因子如IL-17、

IL-22、IL-23等都在LP的發(fā)病中占據(jù)重要地位。但目前LP的發(fā)病機制仍不清楚，需要我們做更多的探索，為其臨床的治療提供更多理論依據(jù)。

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（收稿日期：2016-11-11） （本文編輯：張爽）