王 琪，張先紅

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院 新生兒中心，重慶 400014）

呼吸機相關(guān)性肺炎（ventilator-associated pneumonia，VAP）指氣管插管或氣管切開患者在接受機械通氣48 h后或撤機、拔管48 h內(nèi)發(fā)生的肺炎[1]，而新生兒呼吸機相關(guān)性肺炎的發(fā)生使患兒死亡率增加，并顯著延長呼吸機撤機時間和住院時間，增加治療費用造成患兒家庭經(jīng)濟負(fù)擔(dān)加重[2]。新生兒口腔黏膜薄嫩，血管豐富，唾液腺未發(fā)育完善且分泌較少，口腔黏膜干燥，易受損傷和發(fā)生局部感染[3]，而人工氣道的建立使患兒無法經(jīng)口哺乳喂養(yǎng)，并在一定程度上破壞了患兒口鼻腔對細(xì)菌的天然屏障作用，因此對機械通氣患兒口腔進行有效的免疫干預(yù)是十分重要的[1]。初乳口腔涂抹又稱為口腔免疫療法，指只需要極少量的初乳（通常0.2 mL）用無菌棉簽或口腔涂抹器涂抹于患兒的口腔兩頰，通過口腔黏膜吸收達到免疫效果[4]。初乳中含有豐富的細(xì)胞因子和免疫制劑，可以提供抑菌、殺菌、抗病毒、抗炎、調(diào)節(jié)免疫抗感染等保護作用，因此，初乳口腔涂抹可以作為一個潛在的免疫治療和營養(yǎng)喂養(yǎng)的補充。筆者對初乳口腔涂抹對預(yù)防早產(chǎn)兒呼吸機相關(guān)性肺炎的應(yīng)用研究綜述如下。

1 概述

1.1 初乳的免疫效應(yīng) 母乳喂養(yǎng)時母乳中的外源性細(xì)胞因子以協(xié)同的方式刺激新生兒口咽部淋巴組織和腸道相關(guān)淋巴組織而產(chǎn)生免疫效應(yīng)。文獻研究顯示，65%的超低出生體質(zhì)量兒 （extremely low birth weight，ELBW）在NICU住院期間至少有1次感染[5]，這些患兒接受腸內(nèi)營養(yǎng)時，母乳通過胃管到達胃腸道而沒有通過口腔黏膜，細(xì)胞因子不能充分被口腔黏膜組織、淋巴組織利用，并且NICU中抗菌藥物的廣泛使用、延遲的腸內(nèi)喂養(yǎng)等均會導(dǎo)致異常的腸道細(xì)菌定植及益生菌如乳桿菌和雙歧桿菌的減少[6]，而初乳中含有大量的有益菌群，早產(chǎn)兒利用初乳獲取益生菌來支持免疫系統(tǒng)是極佳的選擇[5-8]。

1.2 口腔微生物環(huán)境與早產(chǎn)兒呼吸機相關(guān)性肺炎

微生物的定植影響宿主的先天免疫系統(tǒng)[9]，而呼吸機相關(guān)性肺炎的發(fā)病與口咽部革蘭氏陰性菌的定植相關(guān)，國內(nèi)有研究對機械通氣患兒下呼吸道分泌物進行培養(yǎng)，結(jié)果顯示肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、大腸埃希菌、葡萄球菌為呼吸機相關(guān)性肺炎的主要病原[10]。因此口腔衛(wèi)生狀況的好壞與呼吸機相關(guān)性肺炎的發(fā)生有直接關(guān)系，而口咽部的細(xì)菌定植可以通過初乳口腔涂抹來進行干預(yù)[11]。

1.3 初乳口腔涂抹的起源 初乳口腔涂抹又稱為口腔免疫療法（oral immune therapy,OIT），指只需要極少量的初乳（通常0.2 mL）用無菌棉簽或口腔涂抹器涂抹于患兒的口腔兩頰，通過口腔黏膜吸收達到免疫效果[12]。初乳中含有豐富的細(xì)胞因子和免疫制劑，可以提供抑菌、殺菌、抗病毒、抗炎、調(diào)節(jié)免疫抗感染等保護作用，初乳口腔涂抹可以作為一個營養(yǎng)喂養(yǎng)的補充和潛在的免疫治療。Rodriguez等[13]在2009年對早產(chǎn)兒初乳口腔涂抹從理論視角進行闡述，表明初乳可以為極低出生體質(zhì)量兒 （very low birth weight,VLBW）提供最大范圍的保護。2010年國外有研究[1，14]對初乳涂抹口腔的安全性和可行性進行初步探究，操作前后患兒生命體征穩(wěn)定，均無不良反應(yīng)發(fā)生，而且實驗組達到完全腸內(nèi)喂養(yǎng)的時間提前，表示用初乳涂抹口腔簡單易行，病情危重的超低出生體質(zhì)量兒也可以很好地耐受，具有較好的安全性，經(jīng)濟實惠，且?guī)砹朔e極的臨床意義，可行性較高。

2 應(yīng)用現(xiàn)狀

2.1 應(yīng)用對象 研究表明，初乳中的保護性免疫因子的濃度與懷孕的時間呈反比關(guān)系，即這些保護因素大部分高度集中在極早產(chǎn)兒母親的初乳中[15]，因此初乳涂抹口腔的對象主要是NICU中使用呼吸機輔助呼吸不能經(jīng)口喂養(yǎng)的早產(chǎn)兒，尤其是極低和超低出生體質(zhì)量兒，其母親可以提供初乳，開始的時間越早越好。

2.2 使用方式 初乳口腔涂抹可以通過口腔護理這一常規(guī)護理來實現(xiàn)，因為口腔護理是機械通氣患者預(yù)防呼吸機相關(guān)性肺炎標(biāo)準(zhǔn)護理措施的一部分[16]，而且早在2007年國外已經(jīng)有醫(yī)院使用母乳進行常規(guī)口腔護理。Azab等在預(yù)防呼吸機相關(guān)性肺炎集束化管理的多項措施中提到，適時定時清潔口腔和抽吸口咽部的分泌物，可使呼吸機相關(guān)性肺炎發(fā)生率降低89.7%[17-18]。常規(guī)口腔護理液包括生理鹽水、碳酸氫鈉、過氧化氫等[19]，通常根據(jù)患兒實際情況來選擇合適的口腔護理液，對新生兒來說，用初乳進行口腔護理既可以達到免疫效果，而且操作簡便易行，節(jié)約成本，更能調(diào)動母親對住院患兒照護的積極性和為今后的直接哺乳做好準(zhǔn)備。

2.3 使用器具與頻次 初乳口腔涂抹在國內(nèi)外沒有統(tǒng)一操作標(biāo)準(zhǔn)。王美芳等使用傳統(tǒng)口腔護理用物醫(yī)用棉球和鑷子[20]，這與國外學(xué)者提出的醫(yī)用棉簽或?qū)Ｓ猛磕ㄆ?、國?nèi)學(xué)者提出的1 mL注射器不同。初乳涂抹的用量各文獻中較為統(tǒng)一，均為0.2 mL/次，每側(cè)各0.1 mL，用量小便于精確控制。操作時將初乳準(zhǔn)確涂抹到患兒口腔黏膜兩側(cè)，注意動作輕柔，保持口腔黏膜的完整性，防止棉簽或棉球脫落在患兒口腔引起嗆咳或窒息。開始時間普遍為生后48～96 h，頻率每2～3 h或3～4 h涂抹1次，持續(xù)48 h或到患兒可以經(jīng)口喂養(yǎng)為止。

2.4 初乳的獲取與保存 與國外NICU不同，我國NICU多為母嬰分離病房，住院期間不允許探視，而每次口腔涂抹均要求新鮮初乳或冷藏初乳，需要家屬積極配合每日送新鮮母乳來醫(yī)院，對初乳的獲取增加了一定困難。因此，向患兒家屬通過多種宣教形式告知初乳口腔涂抹的重要性，并對初乳的采集、儲存和運輸進行詳細(xì)解說，讓家屬參與到照護患兒的工作中，在具體實施環(huán)節(jié)中積極給予幫助，可以增加家庭成員的治療信心，緩解母親的對患兒無法直接照護的愧疚感和焦慮心理。對于初乳的存儲，冷凍會破壞初乳中蛋白質(zhì)分子結(jié)構(gòu)，使初乳中活性物質(zhì)失活，所以均選用新鮮初乳或冷藏初乳，冷藏初乳在4℃條件下可保存24 h。

2.5 初乳口腔涂抹對早產(chǎn)兒呼吸機相關(guān)性肺炎的預(yù)防效果觀察 初乳中的免疫成分SIgA、乳鐵蛋白可以提供保護屏障讓細(xì)菌無法粘附到嬰兒的呼吸道和腸道的黏膜，防止這些病原體穿過上呼吸道黏膜，到達下呼吸道引起極低出生體質(zhì)量兒呼吸機相關(guān)性肺炎的發(fā)生[5]，因此對于初乳口腔涂抹對于早產(chǎn)兒呼吸機相關(guān)性肺炎的預(yù)防效果將通過臨床結(jié)局和對口腔細(xì)菌定植是否有影響來進行觀察。

2010 年，Rodriguez[14]和 Lee[21]研究中納入超低出生體質(zhì)量兒隨機分為初乳組和生理鹽水對照組，生后48 h內(nèi)開始干預(yù)，每2 h進行1次口腔涂抹并持續(xù)48 h，干預(yù)后6 h定量檢測了尿液和唾液中sIgA、乳鐵蛋白及其他免疫物質(zhì)的含量，檢出量在初乳口腔涂抹后都有所增加，說明初乳中豐富的免疫因子與口咽部淋巴組織經(jīng)口咽路徑刺激了未成熟新生兒的免疫系統(tǒng)，對早產(chǎn)兒可以提供早期的免疫保護。2013年，Thibeau等[22]回顧分析了2006—2009年某醫(yī)院NICU體質(zhì)量≤1 500 g并使用機械通氣的患兒，對這些患兒進行初乳口腔涂抹后，2組患兒上機天數(shù)和住院天數(shù)沒有統(tǒng)計學(xué)意義，但在干預(yù)后氣管分泌物培養(yǎng)和血培養(yǎng)陽性率指標(biāo)均有所下降。

國內(nèi)相關(guān)研究開展較晚，季福婷等[23-25]對初乳口腔涂抹的可行性和安全性進行了本土化的研究，研究結(jié)果與國外一致，均認(rèn)為初乳口腔涂抹是安全的，具有較高的可行性。2015年張玉玲等[26]將母乳進行口腔涂抹的38例患兒作為觀察組，使用生理鹽水的34例患兒作為對照組，比較2組氣管插管后口咽和氣管分泌物培養(yǎng)的結(jié)果和呼吸機相關(guān)性肺炎發(fā)生情況的差異，結(jié)果顯示觀察組早發(fā)性呼吸機相關(guān)性肺炎的發(fā)生率、機械通氣時間、住院天數(shù)均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；使用母乳口腔涂抹后,觀察組患兒的口咽致病微生物和氣管內(nèi)致病微生物的檢出率分別為10.53%，7.89%，均低于對照組32.35%，26.47%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，說明使用母乳進行口腔涂抹可以有效預(yù)防新生兒呼吸機相關(guān)性肺炎的發(fā)生，減少患兒的機械通氣天數(shù)和住院時間。

2016年，Sohn等[27]第1次將初乳涂抹口腔后對口腔微生物的定植影響進行了定量分析。試驗納入了出生在36 h內(nèi)的12名極低出生體質(zhì)量兒，分為初乳涂抹組和常規(guī)護理組，每2 h干預(yù)1次，持續(xù)46 h，監(jiān)測口腔干預(yù)初始、48 h后和96 h后口腔微生物的變化情況，葡萄球菌在96 h出現(xiàn)明顯的相對豐度差異，結(jié)論表明對極低出生體質(zhì)量兒進行初乳口腔涂抹的干預(yù)后，可持續(xù)48 h影響口腔微生物的定植，為初乳口腔涂抹預(yù)防早產(chǎn)兒呼吸機相關(guān)性肺炎提供了有力依據(jù)。

3 展望

初乳免疫療法作為一種低成本但高效的免疫治療，為預(yù)防早產(chǎn)兒呼吸機相關(guān)性肺炎提供了一種新思路。初乳口腔涂抹的好處包括刺激口咽相關(guān)淋巴組織激活免疫系統(tǒng)，降低呼吸機相關(guān)性肺炎的風(fēng)險和幫助口腔有益菌群的定植，并且作為母乳喂養(yǎng)的補充方式，更值得在NICU的常規(guī)護理操作中推廣。目前上述國內(nèi)外研究樣本量均太小，試驗過程中初乳使用劑量準(zhǔn)確性無法得知，并缺乏對母乳喂養(yǎng)量和混雜因素的控制，且國內(nèi)相關(guān)研究才剛剛起步，沒有直接對初乳口腔涂抹的免疫效果進行針對性研究。今后的研究方向是通過嚴(yán)格的隨機對照試驗再證實初乳口腔涂抹的益處，與生理鹽水、碳酸氫鈉等常規(guī)口腔護理液進行分組比較，監(jiān)測實驗室指標(biāo)如血培養(yǎng)、口咽部分泌物陽性率等，臨床結(jié)局指標(biāo)如上機天數(shù)、在院感染情況等，是否提高了這些早產(chǎn)兒的生存質(zhì)量及出院后的母乳喂養(yǎng)率；同時還要定量檢測初乳口腔涂抹的直接免疫效果，對患兒氣管導(dǎo)管分泌物進行體外培養(yǎng)，分析初乳口腔涂抹對早產(chǎn)兒口腔菌群是否有影響及影響程度如何，決定初乳是否真的對呼吸機相關(guān)性肺炎有較好的預(yù)防效果和其他益處。

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