李瑋朋(綜述) ，王 原(審校)

(河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院東院內(nèi)分泌科，石家莊 河北 050035)

·綜述·

紫杉類藥物在腫瘤患者糖代謝中的作用機(jī)制研究進(jìn)展

李瑋朋(綜述) ，王 原*(審校)

(河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院東院內(nèi)分泌科，石家莊 河北 050035)

腫瘤；紫杉類藥物；葡萄糖代謝障礙

伴隨著人口老齡化的加劇、人們生活方式的改變以及生態(tài)環(huán)境的惡化，全世界范圍內(nèi)腫瘤發(fā)病率急劇上升，嚴(yán)重威脅著人類的健康及生命[1]。世界衛(wèi)生組織預(yù)測(cè)，癌癥將成為21世紀(jì)威脅人類生命的頭號(hào)殺手，每年全世界約有500萬人死于癌癥，占總病死率的17%。癌癥的治療已經(jīng)成為一個(gè)世界性醫(yī)學(xué)難題。與其他疾病不同的是，癌癥不是一種器官的病變而是一種全身性疾病。在癌癥發(fā)展早期，機(jī)體內(nèi)就可能存在微小的轉(zhuǎn)移灶, 手術(shù)和放療僅僅對(duì)局部病灶有效而對(duì)全身性微小轉(zhuǎn)移灶無明顯效果，因此在臨床實(shí)踐中，化療成為了一種有效的聯(lián)合輔助治療手段，它不僅彌補(bǔ)了手術(shù)和放療的局限性，還能很好地控制或消除轉(zhuǎn)移病灶，降低轉(zhuǎn)移性癌癥患者的死亡及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，提高癌癥患者生活質(zhì)量及遠(yuǎn)期生存率。多年來，探索開發(fā)抗癌藥物用于輔助治療的研究日漸成熟。臨床研究表明，紫杉類藥物(紫杉醇和多西紫杉醇)作為強(qiáng)效化療藥物，目前已被廣泛用于卵巢癌、乳腺癌、肺癌等癌癥的治療。一般化療藥物的治療量為其最大治療量，與中毒量相近，這類藥物在殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，破壞正常細(xì)胞的結(jié)構(gòu)、功能和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，改變組織局部微環(huán)境，從而引起細(xì)胞功能紊亂，導(dǎo)致正常的組織、器官發(fā)生功能性或器質(zhì)性改變，最終引發(fā)全身性疾病。近來化療藥物在骨髓抑制、消化道反應(yīng)、肝腎功能損害、過敏反應(yīng)等方面的不良反應(yīng)已被逐漸報(bào)道，同時(shí)有研究發(fā)現(xiàn)，化療藥物對(duì)機(jī)體的糖代謝方面包括胰島功能改變、糖代謝異常有一定影響，甚至誘導(dǎo)糖尿病發(fā)生。然而目前對(duì)于這一問題的認(rèn)識(shí)仍缺乏系統(tǒng)性和全面性?，F(xiàn)就紫杉類化療藥物對(duì)腫瘤患者血糖的影響及潛在的調(diào)控機(jī)制綜述如下。

1 紫杉類藥物的作用機(jī)制

紫杉類藥物是從紫杉樹皮中提取出來的四環(huán)二萜類化合物，后經(jīng)人工合成的新型抗癌藥物，其促進(jìn)微管的聚合和穩(wěn)定，阻斷有絲分裂，抑制腫瘤生長(zhǎng)，是一種廣譜抗腫瘤藥物[2]。微管是一種具有極性的大小均一的細(xì)胞骨架，其形狀呈中空的纖維狀，外徑均為25 nm，內(nèi)徑約為15 nm，管壁厚約5 nm。微管壁主要由13條縱向排列的原纖絲構(gòu)成，每條原絲由進(jìn)化上高度保守的a-微管蛋白和b-微管蛋白通過緊密聯(lián)結(jié)在一起形成的異二聚體組裝而成，其中還包含少量的微管相關(guān)蛋白[3]。正常情況下，微管不斷地聚合和解聚，處于不穩(wěn)定的動(dòng)態(tài)中，維持著細(xì)胞的形態(tài)，調(diào)控細(xì)胞的分裂增殖、細(xì)胞器的組成和運(yùn)輸以及信號(hào)傳遞等[4]。紫杉類藥物與微管內(nèi)腔中的b-微管蛋白結(jié)合，穩(wěn)定其無序卷曲的M環(huán)的螺旋結(jié)構(gòu)，從而抑制微管的解聚作用及其動(dòng)態(tài)不穩(wěn)定特性。高濃度的紫杉類藥物能增強(qiáng)微管的聚合作用、抑制微管解聚、促進(jìn)穩(wěn)定微管束形成。紫杉類藥物對(duì)微管功能的干預(yù)作用影響正常紡錘體的組裝以及細(xì)胞分裂，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡。紫杉醇是紫杉類藥物的代表藥物，其水溶性弱，經(jīng)吸收后主要分布于肝臟和腫瘤組織中，在肝臟被代謝，隨膽汁進(jìn)入腸道經(jīng)糞便排泄。紫杉醇能將細(xì)胞阻滯在有絲分裂期，進(jìn)而抑制細(xì)胞分裂和增殖。多西紫杉醇是紫杉醇的衍生物，水溶性強(qiáng)，通過與細(xì)胞質(zhì)中起“運(yùn)輸軌道”作用的微管結(jié)合，形成穩(wěn)定的非功能性微管束，影響微管的功能，導(dǎo)致細(xì)胞阻滯在G2和M期，抑制腫瘤細(xì)胞的有絲分裂和增殖，阻礙遺傳物質(zhì)的均等分配，最終誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。與紫杉醇相比，多西紫杉醇在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的濃度高、滯留時(shí)間長(zhǎng)，因而對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用是同類紫杉醇的1.5倍[5]。由此可見，紫杉類藥物的治療作用主要是通過抑制腫瘤細(xì)胞增殖并促進(jìn)其凋亡實(shí)現(xiàn)的。

2 紫杉類藥物對(duì)糖代謝的影響及潛在機(jī)制

2.1 紫杉類藥物直接損傷胰腺影響糖代謝 胰腺位于腹腔內(nèi)，與胃、十二指腸相鄰，屬于腹膜外位器官。胰腺血供豐富，是一種同時(shí)具有內(nèi)、外分泌功能的腺體。胰島素是機(jī)體內(nèi)唯一的降糖激素，主要由胰島β細(xì)胞合成并分泌，其功能主要是促進(jìn)糖原、脂肪、蛋白質(zhì)合成。前胰島素原在β細(xì)胞粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的核蛋白體上經(jīng)蛋白水解去除前肽，生成胰島素原，并隨細(xì)胞漿中的微泡進(jìn)入高爾基復(fù)合體中。正常生理狀態(tài)下，約有95%的胰島素原不斷被裂解，繼而合成的胰島素和等分子的C肽被機(jī)體自身儲(chǔ)存于同一個(gè)顆粒囊中，排列依附在微小管旁[6]。當(dāng)胰島β細(xì)胞受到內(nèi)源性或外源性物質(zhì)如葡萄糖、乳糖、胰高血糖素等因素刺激時(shí)，細(xì)胞膜發(fā)生去極化作用，誘導(dǎo)細(xì)胞膜上電壓門控通道Ca2+開放，Ca2+大量?jī)?nèi)流進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。在Ca2+作用下，細(xì)胞內(nèi)包裹胰島素顆粒的致密囊泡通過微絲與細(xì)胞膜上的Snare蛋白結(jié)合并與細(xì)胞膜融合，經(jīng)胞吐作用將胰島素與C肽分泌到胞外，進(jìn)而進(jìn)入血液循環(huán)，直接調(diào)節(jié)血糖水平。紫杉類藥物化療指數(shù)不高，靶向選擇性差，量效曲線陡直，因此對(duì)包括胰腺在內(nèi)的正常組織有很大的損傷作用。此外，紫杉類藥物的作用靶點(diǎn)在微管和微絲系統(tǒng)，這類藥物通過增加微管蛋白聚合、抑制微管解聚，促進(jìn)穩(wěn)定的非功能性微管束形成，破壞細(xì)胞內(nèi)外穩(wěn)態(tài)，損害組織正常結(jié)構(gòu)與功能，抑制葡萄糖刺激引起的微管分泌釋放胰島素的作用，降低血液中胰島素水平，導(dǎo)致糖、脂肪、蛋白質(zhì)等物質(zhì)代謝障礙，最終誘導(dǎo)或加重部分患者葡萄糖代謝紊亂。由此可見，控制紫杉類藥物臨床用量、密切監(jiān)視胰腺組織功能顯得尤為重要。

2.2 紫杉類藥物間接損傷胰腺影響糖代謝 大量間接途徑同樣介導(dǎo)了紫杉類藥物對(duì)糖代謝的影響，其中紫杉類藥物對(duì)胰腺的間接損傷引起了廣泛的關(guān)注。這種藥源性胰腺間接性損傷與一氧化氮(nitric oxide,NO)含量的變化密切相關(guān)。紫杉醇能顯著增加胰腺組織中NO的含量，其作用可能與增強(qiáng)胰島細(xì)胞分泌誘導(dǎo)型一氧化氮合酶和生長(zhǎng)激素釋放抑制因子的功能有關(guān)。過量合成的NO通過多種途徑調(diào)控胰島細(xì)胞的代謝功能。首先，NO顯著削弱了高血糖對(duì)胰高血糖素分泌的抑制作用，導(dǎo)致胰高血糖素分泌增多[7]。NO還能抑制細(xì)胞內(nèi)三磷酸腺苷的合成，致使胰腺細(xì)胞內(nèi)代謝發(fā)生紊亂。其次，NO對(duì)胰腺細(xì)胞命運(yùn)的調(diào)控是多層次的。一方面，NO顯著抑制胰島細(xì)胞的增殖，其機(jī)制可能與破壞細(xì)胞DNA的生成，影響細(xì)胞遺傳物質(zhì)的生成有關(guān)[8]。另一方面，NO阻斷胰島的血液供應(yīng)，嚴(yán)重?fù)p傷胰島細(xì)胞[9]。此外，大量NO激活核酸內(nèi)切酶，繼而抑制順烏頭酸酶的活性，誘導(dǎo)線粒體DNA鏈發(fā)生甲基化而斷裂，損害細(xì)胞功能，最終致使胰島β細(xì)胞壞死。與此同時(shí)，NO還通過激活細(xì)胞內(nèi)的鳥苷酸環(huán)化酶，大量合成環(huán)磷酸鳥苷，耗竭鈣離子，從而誘發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等途徑，誘導(dǎo)胰島細(xì)胞凋亡。除了NO本身的作用外，其代謝產(chǎn)物進(jìn)一步加劇了胰島細(xì)胞的損傷。超氧陰離子(O2·)能迅速與NO分子結(jié)合，生成氧化能力更強(qiáng)的過氧亞硝酸陰離子(ONOO-)。ONOO-不僅能通過氧化/硝基化作用破壞胰島素結(jié)構(gòu)和功能進(jìn)而影響其生理作用，還對(duì)胰島β細(xì)胞有極強(qiáng)的細(xì)胞毒性。它能觸發(fā)DNA雙鏈氧化斷裂，促使胰島細(xì)胞凋亡。由此可見，檢測(cè)ONOO-具有深遠(yuǎn)的臨床意義。然而在實(shí)際應(yīng)用中，由于其化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，ONOO-很難被直接檢測(cè)到。目前，根據(jù)ONOO-能使胰島素酪氨酸殘基硝基化生成硝基酪氨酸的特性，臨床實(shí)踐中一般通過檢測(cè)硝基酪氨酸的生成量間接反映ONOO-的水平[10]。胰腺十二指腸同源盒1(pancreatic and duodenal homeobox 1,PDX-1)也稱為胰島素啟動(dòng)因子1，它在胰腺細(xì)胞發(fā)育和分化過程中起到了關(guān)鍵性的調(diào)控作用。PDX-1通過調(diào)節(jié)胰島β細(xì)胞內(nèi)葡萄糖激酶及葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白等基因的表達(dá)維持胰島β細(xì)胞的正常功能[11]。氧化應(yīng)激狀態(tài)下，PDX-1的核輸出信號(hào)被激活，移入細(xì)胞外，抑制了它的轉(zhuǎn)錄調(diào)控功能。同時(shí)，胰島PDX-1的表達(dá)與NO含量呈負(fù)相關(guān)性。當(dāng)胰島β細(xì)胞中NO濃度增加時(shí)，PDX-1的基因表達(dá)則明顯下降，導(dǎo)致胰島素基因表達(dá)降低，胰島素的合成和分泌減少。因此推斷紫杉類藥物可通過調(diào)控NO/PDX-1信號(hào)軸損傷胰腺組織，尋求并開發(fā)新型的穩(wěn)定NO/PDX-1信號(hào)軸的新藥將是降低紫杉類藥物不良反應(yīng)的有效策略。

2.3 紫杉類藥物間接損傷肝臟影響糖代謝 肝臟是調(diào)節(jié)血糖的主要器官，對(duì)血糖水平具有雙向調(diào)控功能，因此在維持機(jī)體血糖穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮關(guān)鍵性作用。肝臟內(nèi)糖代謝途徑眾多，其中有些是肝臟特異性途徑。肝臟對(duì)血糖的調(diào)節(jié)主要通過調(diào)控肝細(xì)胞對(duì)血糖的攝取能力、糖異生作用以及肝糖原的合成與分解等途徑[12]。糖原是體內(nèi)糖的重要儲(chǔ)存形式，肝臟是儲(chǔ)存糖原的主要器官。肝細(xì)胞對(duì)肝糖原的攝取主要取決于肝竇胰島素濃度、門動(dòng)脈血糖梯度所產(chǎn)生的信號(hào)以及肝臟內(nèi)的葡萄糖含量。此外，肝細(xì)胞中葡萄糖激酶的活性與肝糖原攝取密切相關(guān)。糖異生是將非糖前體(如乳酸、甘油、生糖氨基酸等)轉(zhuǎn)變?yōu)槠咸烟腔蛱窃倪^程，該過程中2個(gè)關(guān)鍵限速酶是磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶和葡萄糖-6-磷酸激酶。最新研究發(fā)現(xiàn)叉頭框蛋白O1(forkhead box O1，F(xiàn)oxO1)是一個(gè)參與調(diào)控能量代謝的轉(zhuǎn)錄因子，在調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、凋亡、衰老、分化、應(yīng)激抵抗、自噬和新陳代謝具有重要作用[13]。由此可以推測(cè)FoxO1可能干預(yù)胰腺的增殖和分化并調(diào)控胰島素分泌，與β細(xì)胞功能障礙具有密切聯(lián)系。

研究表明FoxO1是磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶和葡萄糖-6-磷酸激酶的上游正性調(diào)節(jié)因子。在空腹?fàn)顟B(tài)下，F(xiàn)oxO1迅速脫磷酸化，從細(xì)胞質(zhì)中移位進(jìn)入細(xì)胞核，誘導(dǎo)磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶和葡萄糖-6-磷酸激酶轉(zhuǎn)錄，糖異生作用顯著加強(qiáng)，促進(jìn)新合成的肝糖釋放入血，提高血糖濃度，最終維持空腹血糖的穩(wěn)定[14]。另外，過氧化物酶體增殖物激活受體γ的輔激活因子能進(jìn)一步增強(qiáng)FoxO1活性，協(xié)同促進(jìn)葡萄糖-6-磷酸激酶的蛋白表達(dá)進(jìn)而加強(qiáng)糖異生作用和肝糖原的分解[15]。而在進(jìn)食后，胰島素通過胰島素受體(insulin receptor,IR)/胰島素受體底物(insulin receptor substrates,IRS)/磷酸肌醇-3激酶(phosphotidylinositol 3-kinase,PI3K)/Akt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑使FoxO1磷酸化，使其失去轉(zhuǎn)錄活性，磷酸化的FoxO1從細(xì)胞核內(nèi)向細(xì)胞質(zhì)中轉(zhuǎn)移，糖異生作用受到抑制，血糖濃度伴隨著肝細(xì)胞中葡萄糖含量的減少而降低[16]。這一系列現(xiàn)象暗示著FoxO1在調(diào)控糖異生過程中具有重要的地位，F(xiàn)oxO1將是未來篩選改善糖異生功能藥物的有效靶標(biāo)。糖原合成過程的關(guān)鍵酶是糖原合成酶，糖原合成酶可以通過磷酸化和去磷酸化共價(jià)修飾調(diào)節(jié)其活性。

葡萄糖合成酶激酶3是一種在進(jìn)化上非常保守的絲氨酸/蘇氨酸激酶，在胰島素信號(hào)傳遞中具有重要作用。葡萄糖合成酶激酶3能促進(jìn)糖原合成酶發(fā)生磷酸化，從而抑制其生物活性，降低肝糖原的合成，增強(qiáng)肝糖原的分解，導(dǎo)致血糖水平升高。在胰島素信號(hào)中，葡萄糖合成酶激酶3受控于胰島素。胰島素與其受體結(jié)合后，促進(jìn)代謝通路級(jí)聯(lián)反應(yīng)InsR、IRS-1、PI3K、Akt、PKCλ、PKCζ依次磷酸化，誘導(dǎo)葡萄糖合成酶激酶3發(fā)生磷酸化失活，糖原合成酶去磷酸化活性恢復(fù)，進(jìn)而促進(jìn)糖原合成，降低血糖水平[17]。

紫杉類化療藥物的主要代謝場(chǎng)所是肝臟，對(duì)肝臟可產(chǎn)生不同程度的影響。有些腫瘤患者在化療期間肝功能正常，而在化療結(jié)束數(shù)月后出現(xiàn)肝功能異常，這是因?yàn)楦渭?xì)胞受到了紫杉類化療藥物的打擊，耐受力明顯低下，處于隱匿性功能異常狀態(tài)，后期一旦遭受諸如酗酒、勞累等因素的刺激，肝功能異常癥狀即會(huì)顯現(xiàn)出來，表現(xiàn)為食欲不振、乏力、惡心等，嚴(yán)重者可出現(xiàn)重癥肝炎樣表現(xiàn)，如發(fā)生出血傾向、腹水以及血糖異常等。另外一部分腫瘤患者在接受紫杉類藥物治療同時(shí)即出現(xiàn)嚴(yán)重的顯性的肝功能損傷。肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)超微結(jié)構(gòu)發(fā)生異常改變，細(xì)胞膜上的胰島素受體不僅數(shù)量減少而且與胰島素的親和力減弱，使胰島素信號(hào)傳導(dǎo)障礙，導(dǎo)致糖異生和糖原合成的關(guān)鍵酶不能正常發(fā)揮功能，最終肝臟失去對(duì)血糖的調(diào)節(jié)作用，產(chǎn)生胰島素抵抗[18]。腫瘤患者一旦因紫杉類化療藥物誘發(fā)胰島素抵抗，正常水平胰島素?zé)o法刺激肝細(xì)胞攝取過多的葡萄糖，胰島β細(xì)胞代償性地分泌較正常多幾倍甚至幾十倍的胰島素來降低血糖，以滿足機(jī)體增加的胰島素需要量，于是便產(chǎn)生了高胰島素血癥。隨著胰島素抵抗加劇，即使分泌大量的胰島素也無法降低血糖維持其穩(wěn)態(tài)水平，將發(fā)展為糖耐量異常。如果不及時(shí)干預(yù)治療，病情將進(jìn)一步惡化，胰島β細(xì)胞將出現(xiàn)細(xì)胞結(jié)構(gòu)損傷并伴隨著持久性的功能異常，β細(xì)胞經(jīng)歷了從過度代償逐步走向失代償并衰竭的歷程，最終發(fā)展為糖尿病[19]。因此，糖耐量試驗(yàn)將是臨床上紫杉類化療藥物治療前的必要環(huán)節(jié)。

2.4 紫杉類藥物干預(yù)內(nèi)分泌系統(tǒng)影響糖代謝 紫杉類藥物這一外源性物質(zhì)會(huì)對(duì)機(jī)體本身造成一種應(yīng)激，能增強(qiáng)神經(jīng)-垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)的活性，進(jìn)一步促進(jìn)腎上腺素等抗胰島素激素的分泌，升高血糖水平。薛英杰等[20]研究發(fā)現(xiàn)紫杉類化療藥物可以通過改變內(nèi)分泌系統(tǒng)影響激素的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、體液運(yùn)輸、受體結(jié)合，從而引發(fā)糖代謝異常。

3 展 望

綜上所述，紫杉類藥物對(duì)糖代謝的影響不僅僅是因?yàn)樗幬飳?duì)胰島β細(xì)胞的損害，同時(shí)對(duì)機(jī)體的肝臟及內(nèi)分泌軸亦有影響。臨床數(shù)據(jù)顯示，腫瘤患者在接受紫杉類藥物化療期間，常出現(xiàn)血糖波動(dòng)，甚至合并糖尿病酮癥酸中毒等急性并發(fā)癥，嚴(yán)重降低了化療療效及患者的生存質(zhì)量。鑒于紫杉類藥物對(duì)糖代謝的重要調(diào)控作用，進(jìn)一步加強(qiáng)紫杉類藥物在糖代謝中作用及機(jī)制的研究顯得尤為重要。 臨床在應(yīng)用紫杉類藥物化療前應(yīng)及早了解患者的血糖水平，檢查胰腺、肝臟以及內(nèi)分泌系統(tǒng)功能是否正常，在此基礎(chǔ)上確立個(gè)性化的化療策略，并在化療期間嚴(yán)密監(jiān)視血糖水平變化，從而將化療藥物的糖代謝紊亂不良反應(yīng)降低到最小，延長(zhǎng)患者生存期。

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(本文編輯：許卓文)

R739.9

A

1007-3205(2017)10-1233-04

2017-02-22；

2017-03-28

李瑋朋(1990-)，女，河北保定人，河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院醫(yī)學(xué)碩士研究生，從事內(nèi)分泌與代謝疾病診治研究。

*通訊作者

10.3969/j.issn.1007-3205.2017.10.030