孟凡毅，趙 昆

開封市中心醫(yī)院 眼科， 河南 開封，475000

視網(wǎng)膜光凝聯(lián)合雷珠單抗玻璃體內(nèi)注射治療視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞

孟凡毅，趙 昆

開封市中心醫(yī)院 眼科， 河南 開封，475000

〔目的〕 研究視網(wǎng)膜光凝聯(lián)合雷珠單抗玻璃體內(nèi)注射治療視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞伴發(fā)黃斑水腫的臨床療效和安全性?！卜椒ā?60例(60只眼)繼發(fā)于視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞黃斑水腫患者，隨機分成兩組(各30只眼)：一組單純行雷珠單抗玻璃體內(nèi)注射(IVR)，一組于注射后2周行格柵樣光凝(grid laser photocogagulation，GLP)。隨訪6個月，觀察最佳矯正視力(BCVA)及光學相關(guān)斷層掃描(OCT)檢查黃斑中心凹厚度(CMT)的改變以及有無并發(fā)癥的發(fā)生情況?！步Y(jié)果〕 6月后，IVR組平均最佳矯正視力(BCVA)提高10.8個ETDRS 字母和基線相比；t=4.77,P<0.01。IVR +GLP 組平均BCVA 提高12.6個ETDRS字母，t=5.27,P<0.01；IVR 組黃斑厚度(CMT)較治療前減少(172.3) μm，t=7.79,P<0.01；IVR +GLP 組CMT 較治療前減少(192.8)μm，t=-8.65,P<0.01差異有統(tǒng)計學意義；兩組間BCVA 和CMT 均無明顯統(tǒng)計學差異(P>0.05)；IVR 組注射次數(shù)(3.8±1.6)明顯高于IVR+GLP 組(2.0±0.8)；兩組均無明顯嚴重副作用?！步Y(jié)論〕單純行雷珠單抗眼內(nèi)注射與雷珠單抗聯(lián)合視網(wǎng)膜局部激光治療均能使黃斑水腫減輕，改善黃斑水腫患者視力，治療效果上無統(tǒng)計學差異；雷珠單抗聯(lián)合視網(wǎng)膜局部激光治療能減少雷珠單抗的注射次數(shù)。

雷珠單抗；格柵樣光凝；黃斑水腫；視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞

Abstract: 〔Objective〕To compare the safety and efficacy of intravitreal injection with ranibizumab combined grid laserphotocoagulation for the treatment of macular edema secondary to branch retinal vein occlusion(BRVO).〔Methods〕60 newly diagnosed patients with ME secondary BRVO were divided into two groups randomly：one group was treated with IVR and the other group was treated with IVR and GLP. Outcome measure noted at 6 months follow-up were the improvement in best-corrected visual acuity (BCVA) and central macular thickness (CMT).〔Results〕At month 6， BCVA change from baseline was 10.8 letters in the IVR group (P<0.01) and 12.6 letters in the IVR+GLP group (P<0.01)． Mean CRT changes were 172.3 μm in the IVR group and 192.8μm in the IVR+GLP group (P<0.01)． There were nostatistically significant differences in BCVA orCRT changes between groups (P>0.05)． The number of intravitreal injections was significantly higher in the IVR group(3.8±1.6)than in the IVR+GLP group(2±0.8)．There were no serious side-effects in both groups．〔Conclusion〕The gain in BCVA and reduction in CMT were similar effects. IVR+GLP is more affordable and tolerable for patients because of less intravitreal injections.

Keywords: Branch retinal vein occlusion；Lucentis；Macular edema;；Laser

視網(wǎng)膜靜脈阻塞(retinal vein oclusion，RVO)是有多種因素誘發(fā)的視網(wǎng)膜血管性疾病，在已知的視網(wǎng)膜血管性疾病中，其發(fā)生率僅次于糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)[1]。視網(wǎng)膜靜脈阻塞分為視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞(central retinal vein occlusion，CRV0)和視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞(branch retinal vein occlusioh，BRVO)兩種類型，其中視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞約占80%[2]，視網(wǎng)膜靜脈阻塞導致視力損害的主要原因是其繼發(fā)的波及黃斑中心的水腫(macular edema，ME)，而視網(wǎng)膜局部光凝是既往視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫的常用治療方法，具有操作簡單，價格低廉的優(yōu)點。但激光光凝同時也存在著許多不可彌補的缺陷。比如激光的熱效應(yīng)容易造成黃斑區(qū)網(wǎng)膜的過度損傷，短時間內(nèi)有可能加重黃斑水腫，治療過后視力反而下降，有些患者的視力甚至永不再恢復；另一方面激光造成的視網(wǎng)膜瘢痕會隨著時間的延長進一步擴散，而一旦瘢痕擴散到黃斑中心凹患者的視力視野就會有不可逆的損失；而對于一些黃斑區(qū)高度水腫的患者激光光凝的治療甚至不能正常進行從而達不到治療效果。近些年來隨著抗血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)在黃斑水腫發(fā)病機制中不斷的深入研究，我們發(fā)現(xiàn)房水中血管內(nèi)皮生長因子濃度與視網(wǎng)膜無灌注區(qū)面積大小和黃斑水腫的嚴重程度關(guān)系密切。VEGF因子在視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫的發(fā)病過程中起著重要作用[3]。在此理論基礎(chǔ)上，抗血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)藥物開始用于治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞引起的黃斑水腫，許多研究表明抗VEGF治療(雷珠單抗)的優(yōu)點在于其能迅速消除視網(wǎng)膜血管出血，通過減少黃斑區(qū)水腫來提高視力，并為視網(wǎng)膜光凝的實施提供條件。而視網(wǎng)膜局部光凝也并不能完全退出歷史舞臺，其治療能改善視網(wǎng)膜的缺血缺氧狀態(tài)從而減少VEGF的表達，而且具有改善黃斑區(qū)視網(wǎng)膜色素上皮功能，收縮擴張滲漏的毛細血管從而促進水腫吸收減少水腫生成，[4]，進而使雷珠單抗的注射次數(shù)有所減少。以上兩種方法雖說機制不同，但都能在短期內(nèi)改善癥狀，還可以維持較長的療效。玻璃體腔內(nèi)注射抗VEGF 藥物比單純視網(wǎng)膜光凝更具有優(yōu)越性[5]。但雷珠單抗等抗VEGF藥物治療都需要重復注射，不僅增加了眼內(nèi)感染的幾率，還易引起青光眼、白內(nèi)障、玻璃體積血、視網(wǎng)膜脫離等嚴重并發(fā)癥，另外患者還需要承擔著高昂費用。那么抗VEGF藥物治療聯(lián)合視網(wǎng)膜局部激光治療是否會成為更經(jīng)濟適用的治療方案呢？我們研究的目的是評價抗血管內(nèi)皮生長因子(VEGF) 藥物雷珠單抗(Ranibizumab，Lucentis，Genentech，Inc，San Francisco，CA，USA)聯(lián)合視網(wǎng)膜光凝治療視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞(BRVO)引起的黃斑水腫的療效和安全性，從而探討一種安全有效，更為經(jīng)濟的治療方法。

1 資料與方法

1.1 患者選擇標準

收集我院眼科2015年1月至2016年12月診為視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞合并黃斑水腫患者共60 例(60 只眼)，其中男性32 例，女性28 例。所有患者均行眼部檢查包括裂隙燈顯微鏡、間接眼底鏡散瞳后檢查眼底、最佳矯正視力、眼壓、眼底彩色照相、熒光素眼底血管造影(FFA)、視網(wǎng)膜光學相干斷層掃描(OCT)。通過以上臨床檢查確診為視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞伴有黃斑水腫，且未行視網(wǎng)膜激光及玻璃體手術(shù)等治療。所有患者無糖尿病視網(wǎng)膜病變，無玻璃體積血，無嚴重白內(nèi)障，無其他視網(wǎng)膜病變，并且眼壓正常。隨訪時間>6月。

1.2 治療方法

患者隨機分為2 組，每組30只眼，玻璃體腔注射 組為單純玻璃體腔內(nèi)注射雷珠單抗，玻璃體腔注射 +視網(wǎng)膜局部光凝組為玻璃體腔內(nèi)注射雷珠單抗聯(lián)合視網(wǎng)膜局部光凝。玻璃體腔內(nèi)注射雷珠單抗方法：治療前3天，術(shù)眼滴左氧氟沙星滴眼液，4次/d。在清潔手術(shù)室內(nèi)進行注射，操作前眼部嚴格消毒?；颊咂脚P位，注射眼表面麻醉，常規(guī)皮膚消毒，結(jié)膜囊用50 g/L聚維酮碘進行消毒，時間維持在1～3分鐘，鋪無菌孔巾，開瞼器開瞼，生理鹽水沖洗結(jié)膜囊，30號注射針頭在距角膜緣3.5～4 mm處睫狀體平部(避免眼球水平位)進針，將雷珠單抗0.5 mg注射入玻璃體腔內(nèi)，聯(lián)合治療組在注射雷珠單抗2周后接受 視網(wǎng)膜局部光凝治療；視網(wǎng)膜局部光凝分為兩個步驟，其中GLP方法：復方托吡卡胺滴眼液于治療前使用充分散大瞳孔，鹽酸奧布表面因滴眼液行表面麻醉，使用Zeiss多波長激光眼科治療儀，選擇激光波長561 nm。OCULAR全視網(wǎng)膜激光接觸鏡下于黃斑中心凹外500 μm視網(wǎng)膜水腫處做局部光凝，光斑直徑100 μm，光斑之間至少間隔一個光斑直徑，曝光時間0.1 s；輸出功率(70-180)mW，光凝強度1級；第二步為：在 FFA的指導下于大范圍無灌注區(qū)內(nèi)做視網(wǎng)膜局部光凝，光斑直徑300 μm，光斑之間間隔一個光斑直徑，曝光時間0.2～0.3 s；輸出功率(200-300)mW，光凝強度2～3級，在視盤周圍1DD范圍內(nèi)不做光凝。

1.3 患者隨訪

視網(wǎng)膜光凝后所有患者于1周、1個月、3個月、6個月復查，每次復查均觀察眼底和視力變化；復查FFA、OCT，連續(xù)隨訪6個月。對不徹底或新生的毛細血管無灌注區(qū)做補充光凝，對發(fā)現(xiàn)黃斑水腫無明顯消退的患者重復進行玻璃體腔內(nèi)注射雷珠單抗。

1.4 療效評估

評估指標包括：①對比兩組治療前最佳矯正視力(BCVA)及黃斑中心凹厚度(CMT)；②每組患者平均注射雷珠單抗次數(shù)。

1.5 統(tǒng)計學處理

采用SPSS18.0 統(tǒng)計軟件進行分析。數(shù)據(jù)以平均數(shù)±標準差表示，計數(shù)資料采用獨立樣本t檢驗和配對t檢驗；計量資料采用χ2檢驗和Fisher s精確檢驗進行分析；P<0.05視為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

結(jié)果治療6個月后，與基線相比IVR組平均最佳矯正視力(BCVA)提高10.8個ETDRS 字母；t=4.77,P<0.01。IVR +GLP 組平均BCVA 提高12.6個ETDRS字母，t=5.27,P<0.01；IVR 組黃斑厚度(CMT) 減少(172.3) μm，t=7.79,P<0.01；IVR +GLP 組CMT 減少(192.8)μm，t=-8.65,P<0.01差異有統(tǒng)計學意義；兩組間BCVA 和CMT 均無統(tǒng)計學差異(P>0.05)；IVR 組注射次數(shù)(3.8±1.6)明顯高于IVR +GLP 組(2±0.8)；兩組均未見嚴重藥物副作用。結(jié)論 IVR 和IVR +GLP 均能有效作用于黃斑水腫患者，表現(xiàn)為提高視力，減輕黃斑水腫程度，但在療效上無統(tǒng)計學差異。

3 討論

視網(wǎng)膜靜脈阻塞是常見的視網(wǎng)膜血管性疾病，其對視功能的影響比較大，導致患者視力喪失的重要原因是視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)的黃斑水腫[6]。對于視網(wǎng)膜靜脈阻塞患者，無論是視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞還是視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞，治療的關(guān)鍵往往是如何減輕黃斑水腫，改善視網(wǎng)膜的缺血及缺氧狀態(tài)進而提高視力[7]。隨著VEGF[8]在黃斑水腫發(fā)病機制中的深入研究發(fā)現(xiàn)，與黃斑水腫的嚴重程度及視網(wǎng)膜無灌注區(qū)面積大小相關(guān)的因素是房水中VEGF因子濃度，其在視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫的發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用。VEGF因子能夠損害視網(wǎng)膜血管管壁，同時擴張血管，增加視網(wǎng)膜血管通透性，進而使血管內(nèi)液體產(chǎn)生滲漏導致組織水腫；同時VEGF因子又加快血管內(nèi)皮細胞增生遷移從而產(chǎn)生新生血管，而這些新生血管并不能起到正常血管的運輸與營養(yǎng)功能，其極高的通透性導致大量的血液成分外漏，進而使視網(wǎng)膜出現(xiàn)滲出和出血，進而引起甚至加重黃斑區(qū)的水腫和出血?？筕EGF藥物治療的主要作用是通過抑制VEGF因子的上述功能來保護視網(wǎng)膜血管管壁的正常結(jié)構(gòu)，同時收縮血管，減低視網(wǎng)膜血管的通透性，還可以同時抑制新生血管生成，減少視網(wǎng)膜血管的滲漏與出血從而來減輕黃斑水腫的發(fā)生。而且抗VEGF藥物同時還具有改善視網(wǎng)膜色素上皮功能的作用加快視網(wǎng)膜滲出與出血的吸收從而加快原有黃斑水腫消退[9-10]。雷珠單抗作為第二代人源化的抗VEGF重組鼠單克隆抗體片段，其片段分子量較小，注射在玻璃體內(nèi)的生物利用度高，是因為雷珠單抗有很好的穿透視網(wǎng)膜特性，是被美國FDA批準用于治療眼病的唯一抗VEGF抗體，它能有效的阻止血管滲漏來減輕黃斑水腫[11]。

BVOS[12]研究結(jié)果指出，格柵樣光凝有利于提高患者的視力，應(yīng)作為視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫的標準治療方法。而視網(wǎng)膜局部播散性光凝術(shù)是為了封閉視網(wǎng)膜的缺血無灌注區(qū)，有效的改善了視網(wǎng)膜的缺血缺氧狀態(tài)從而減少了VEGF因子的釋放，并阻止視網(wǎng)膜因缺血缺氧產(chǎn)生的新生血管，在某種程度上可以減輕黃斑水腫，還可以提高由黃斑水腫引起的視力減退。Nishiwaki H等[13]研究表明，視網(wǎng)膜光凝治療視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫患者，經(jīng)過治療的患者黃斑中心凹厚度下降，并且視力也得到了提高，研究數(shù)據(jù)也證實視力的提高與黃斑中心凹厚度存在一定的相關(guān)性。

我們研究旨在比較雷珠單抗玻璃體腔內(nèi)注射聯(lián)合視網(wǎng)膜局部光凝與單純玻璃體腔注射雷珠單抗治療視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞的療效。結(jié)果表明治療后1月及2月，聯(lián)合治療組與單純注藥組患者的BCVA及CMT均值差別無統(tǒng)計學意義。治療后3個月，聯(lián)合治療組與單純注藥組的BCVA均值分別為0．25+0.09和0.38+0.11；CMT均值分別為(218'.85+26.65) gm和(277.73+83.16) gm。雷珠單抗玻璃體內(nèi)注射+視網(wǎng)膜局部光凝組的注射次數(shù)明顯低于單純雷珠單抗玻璃體內(nèi)注射組(1.9 ±1.0vs3.2 ±1.1 ，P=0.002)。

臨床實驗也證實，視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞及視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞患者給予玻璃體腔內(nèi)注射雷珠單抗，能快速的抑制VEGF的表達并持續(xù)相當長時間，減少新生血管的生成，保護視網(wǎng)膜血管管壁結(jié)構(gòu)，恢復血-視網(wǎng)膜屏障，降低血管通透性，減輕黃斑水腫，進而提高視力[9]。但單純玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療存在著治療效果維持時間過短，病情容易復發(fā)，需要反復注射而價格又過于昂貴的弊端。而視網(wǎng)膜局部光凝雖然也能減少VEGF的表達，并改善黃斑區(qū)視網(wǎng)膜色素上皮功能，收縮擴張滲漏的毛細血管從而促進水腫吸收減少水腫生成，并且效果相對持久。但也存在著對視網(wǎng)膜損傷過重，起效緩慢，療效相對較差甚至無效的缺點。因此聯(lián)合治療的優(yōu)點為兩種治療均能不同程度的減輕黃斑水腫，首先玻璃體腔注射雷珠單抗后降低了視網(wǎng)膜的水腫程度，進而可以使用更低能量的激光完成治療，使激光造成視網(wǎng)膜損傷的程度大大減小，而兩種治療的聯(lián)合又更進一步的減少了VEGF的表達，從而也降低了抗VEGF藥物注射的頻率，并提高了視力及預(yù)后。因此，視網(wǎng)膜局部激光光凝聯(lián)合雷珠單抗玻璃體腔內(nèi)注射的應(yīng)用能促進血-視網(wǎng)膜屏障功能的恢復，促進了氧從脈絡(luò)膜循環(huán)向視網(wǎng)膜內(nèi)層滲透，緩解視網(wǎng)膜缺血缺氧狀態(tài)，減少VEGF表達，并改善視網(wǎng)膜色素上皮功能，加快視網(wǎng)膜內(nèi)滲液吸收，減輕黃斑水腫，進而保護黃斑功能[14]。

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[責任編輯李武營]

ClinicalobservationofintravitreousinjectionwithRanibizumabcombinedwithlaserphotocoagulationforthetreatmentofbranchretinalveinocclusion

MENG Fanyi, ZHAO Kun

Ophthalmology of Center Hospital of The Kaifeng，Henan Kaifeng 475000，China

R774.1

A

1672-7606(2017)03-0208-04

2017-06-18

孟凡毅(1975-)，男，河南開封人，主治醫(yī)師，研究方向：眼科疾病。