文/徐正（四川大學(xué)華西藥學(xué)院教授）

如何減少藥物對(duì)肝臟的損傷？

文/徐正（四川大學(xué)華西藥學(xué)院教授）

2015年6月下旬，國(guó)家食品藥品監(jiān)管總局發(fā)出通知，在全國(guó)停止生產(chǎn)銷售使用酮康唑的口服制劑（即藥片和膠囊，外用治癬的制劑等仍可用）。酮康唑是常用的口服抗真菌藥物，具有嚴(yán)重的肝毒性。其實(shí)早在2011年8月，食藥監(jiān)局的《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)（第40期）》就提出要警惕酮康唑口服制劑的嚴(yán)重肝毒性?！案文懴到y(tǒng)損害占58.60%，主要表現(xiàn)為肝功能異常、肝損傷、肝炎、黃疸、肝中毒等”。

近幾年來(lái)，食藥監(jiān)局就傷肝提出警示的藥物還有一些，如痔血膠囊、苯溴馬?。雇达L(fēng)藥）、壯骨關(guān)節(jié)丸、奧利司他（減肥藥）、白蝕丸、克銀丸、口服何首烏及其成方制劑等。其中有西藥也有中成藥。

藥監(jiān)部門為何頒發(fā)藥物傷肝的警示？是因?yàn)槭盏搅讼喈?dāng)數(shù)量的不良反應(yīng)（事件）的報(bào)告，希望提請(qǐng)人們重視，避免再出類似的悲劇。若在警示后，還不能降低其發(fā)生率，則會(huì)取消上市許可，一舉了斷。因傷肝而退市的藥物是比較多的。

肝臟為何容易受藥物的傷害？

在人體各器官中，肝臟受到的藥害是相當(dāng)?shù)亩?。這是因?yàn)楦闻K易受藥物的傷害，原因如下：

首先，肝臟所在的位置很特殊。肝臟在右上腹，處在胃腸道與心臟之間，分別由門靜脈和肝靜脈連接。從消化器官吸收的食物及混在里面的毒素，要到心臟再經(jīng)血液循環(huán)分布到全身，只有這條通路。對(duì)于毒素或藥物來(lái)說(shuō)，肝臟是個(gè)“海關(guān)”。藥物說(shuō)明書上藥代動(dòng)力學(xué)一欄中說(shuō)的首關(guān)效應(yīng)，就是指口服藥物吸收后第一次經(jīng)過(guò)肝臟里的代謝。首關(guān)是口服藥繞不過(guò)去的卡。肝臟處在異物處理的一線。

其次，肝臟的供血特殊。除了輸送口服吸收的營(yíng)養(yǎng)素的門靜脈外，還有肝動(dòng)脈輸入富氧的血液。后者還會(huì)把血中的一些物質(zhì)（包括已通過(guò)首關(guān)代謝的藥物），陸陸續(xù)續(xù)地帶進(jìn)肝臟接受處理。這雙重供血，使肝臟中遇到的毒素（從藥物和食物中得到）的量，比任何一個(gè)器官都多。

以上兩個(gè)特殊，實(shí)際上是為第三個(gè)特殊創(chuàng)造運(yùn)輸條件。第三個(gè)特殊就是功能特殊，肝臟是人體內(nèi)最大、功能最多、最繁忙的“化工廠”，它會(huì)生產(chǎn)上千種的酶（屬蛋白質(zhì)）來(lái)催化這些化學(xué)過(guò)程。原料源源不斷地從門靜脈和肝動(dòng)脈送進(jìn)來(lái)，產(chǎn)品也不斷地通過(guò)肝靜脈或膽道流出去。吃進(jìn)的物質(zhì)有許多要在肝臟里被加工（代謝），有毒的物質(zhì)在這里被解毒破壞。肝臟可以生產(chǎn)（合成）身體需要的膽固醇、酶（蛋白質(zhì)）等多種物質(zhì)；肝臟可把衰老的紅細(xì)胞（每秒鐘一個(gè)成人會(huì)有上千萬(wàn)個(gè)紅血球死亡）破壞，分解成原料重新利用，其中部分用來(lái)制造膽汁。另外肝臟還是一個(gè)“智能”的倉(cāng)庫(kù)，能儲(chǔ)存糖（肝糖原）、脂肪等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，在需要時(shí)又適時(shí)釋放出來(lái)——肝臟的工作非常多。

大家知道，現(xiàn)實(shí)中的化工廠，是潛在的事故高發(fā)區(qū)，火災(zāi)、爆炸、污染、毒物泄漏等時(shí)有發(fā)生。體內(nèi)的化工廠，雖不會(huì)失火爆炸（由酶催化，反應(yīng)在正常體溫下進(jìn)行），出事故出錯(cuò)的可能性也同樣多。一旦出錯(cuò)就可能使肝臟受傷害。例如，肝臟合成膽酸分泌膽汁，在其分泌排泄的過(guò)程若受到藥物作用的阻礙，則會(huì)導(dǎo)致膽汁淤積，癥狀為黃疸（鞏膜、黏膜、皮膚及其他組織被染成黃色）。

現(xiàn)實(shí)生活中的化工廠配有較強(qiáng)的防火防爆防毒設(shè)施。同樣，肝臟也有極強(qiáng)的防毒害能力。人體器官中，肝臟具有獨(dú)特的儲(chǔ)備和再生修復(fù)能力。肝工作細(xì)胞被破壞了85%，還能繼續(xù)工作；即使手術(shù)切掉一大塊，幾個(gè)月內(nèi)可再生并恢復(fù)到原有的大小。這是好事，但也有不足，因?yàn)楫?dāng)?shù)玫礁闻K受傷的警告時(shí)，已經(jīng)被傷害得不輕了，好多急性肝衰來(lái)得似乎沒(méi)有先兆。

毒素、致癌物會(huì)直接攻擊肝細(xì)胞。而要特別指出的是在進(jìn)行外來(lái)物質(zhì)代謝時(shí)，還會(huì)產(chǎn)生少量的活化代謝物中間體，雖然存在的時(shí)間很短，但會(huì)直接攻擊肝細(xì)胞。如常用的對(duì)乙酰氨基酚在過(guò)量服用時(shí)會(huì)被氧化成亞胺醌，亞胺醌可與肝蛋白緊緊結(jié)合，直接把肝細(xì)胞弄死。這些由藥物代謝產(chǎn)生的活性中間體（含自由基），是傷肝的重要因素。

進(jìn)入肝臟的毒物多，毒物（活化代謝物中間體）在肝臟發(fā)難的機(jī)會(huì)也多，這使肝臟比其他器官更容易受到藥物的傷害?，F(xiàn)已揭示出，肝臟受損的種種機(jī)制，可導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死，或凋亡，或?qū)е赂闻K發(fā)炎，或成脂肪肝、肝硬化，甚至導(dǎo)致肝癌等。研究的結(jié)果，有助于避免或減少藥物相應(yīng)的毒副反應(yīng)。

如何規(guī)避和減少藥物傷肝的損害？

可能導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死和脂肪肝的藥物（毒素）有：二甲基亞硝胺（2013 年復(fù)旦投毒案中的毒物）、四環(huán)素、絲裂霉素、對(duì)乙酰氨基酚、半乳糖胺等。

可能誘導(dǎo)膽汁淤積的藥物（毒素）有：氯丙嗪、阿米替林、地西泮（安定）、雌二醇、磺胺、甲巰咪唑（他巴唑）等。

可能誘導(dǎo)肝炎的藥物（毒素）有：異煙肼、丙咪嗪、甲基多巴、罌粟堿、保泰松等。

可能導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)動(dòng)物肝癌的藥物（毒素）有：黃曲霉素B1、吡咯啶生物堿、蘇鐵素、黃樟油精等。

其實(shí)，你需要關(guān)心的是你正在使用的藥物，是否會(huì)有相關(guān)的毒副作用？如何面對(duì)？好在藥物都有說(shuō)明書，可以查閱，看看相關(guān)的說(shuō)明及警示，也可向醫(yī)師和藥師做深度的咨詢。

8條防范措施

一些有肝臟毒副作用的藥物，在臨床上還是常用藥。也就是說(shuō)，只要是報(bào)道有傷肝的不良反應(yīng)，就一律不用，這不現(xiàn)實(shí)。自然，有嚴(yán)重的明確的肝臟副反應(yīng)的藥物，弊大于利時(shí)，藥物監(jiān)管部門會(huì)責(zé)令退市。大家還應(yīng)知道，文獻(xiàn)的不良反應(yīng)的發(fā)生率是研究時(shí)統(tǒng)計(jì)出來(lái)的結(jié)果，未必就會(huì)落在你的頭上。特別是那些有少見或罕見的不良反應(yīng)的藥物（例如常用的阿莫西林，單獨(dú)使用肝損傷的發(fā)病率為十萬(wàn)分之三）多半可放心使用。世上沒(méi)有絕對(duì)安全的藥物，只有安全的用法。好的用藥需要權(quán)衡利弊，揚(yáng)長(zhǎng)避短。

那應(yīng)該怎么做呢？下面提供一些建議：

1.要了解藥物，一般報(bào)道有傷肝的副作用的藥物，在說(shuō)明書上會(huì)注明，提請(qǐng)注意或警示。會(huì)要求病患注意定期檢查肝功，注意防范。不要忽視了這些警示。

2.盡量避免多藥合用。藥物之間有相互作用，其在肝臟的代謝常常會(huì)相互影響，加重肝臟的負(fù)擔(dān)。

3.吃藥期間，不要飲酒。酒（乙醇）在肝臟進(jìn)行代謝，飲酒會(huì)加重肝臟的負(fù)擔(dān)，誘導(dǎo)產(chǎn)生活性自由基，增加藥物對(duì)肝臟的損害。好多藥物的說(shuō)明書上，都明示服藥期間不能飲酒。

4.肝臟本身有較強(qiáng)的解毒能力和再生能力。在肝臟解毒能力范圍內(nèi)的少量毒物（藥物），不會(huì)導(dǎo)致肝損傷。毒副作用通常隨劑量增加而增加，服藥時(shí)不要超量。服藥的時(shí)間，不要過(guò)長(zhǎng)，因毒性損傷會(huì)積累。

5.長(zhǎng)期服藥要留心身體的一些變化。“服藥期間如發(fā)現(xiàn)肝生化指標(biāo)異?；虺霈F(xiàn)全身乏力、食欲不振、厭油、惡心、尿黃、目黃、皮膚黃染等可能與肝損傷有關(guān)的臨床表現(xiàn)時(shí)，或原有肝生化檢查異常、肝損傷臨床癥狀加重時(shí)，應(yīng)立即停藥并就醫(yī)?！蓖Ｋ帯爸箵p”，有利于肝臟的修復(fù)。

6.對(duì)已有肝功不良的病人，或肝功衰退的老年病人，吃藥時(shí)要特別注意。這在藥品說(shuō)明書里的特別注意里有警示，一般要求減少藥量，加強(qiáng)監(jiān)控。

7.如你曾經(jīng)有過(guò)傷害肝臟的用藥史，記住并告訴醫(yī)生，盡量避免那些藥物。

8.不要以為中藥不會(huì)傷肝，而隨意服用。在醫(yī)院里，中藥導(dǎo)致肝損傷的病例占相當(dāng)大的比例。不要盲目地用中藥調(diào)理，因?yàn)橹兴幷{(diào)理常會(huì)長(zhǎng)期服藥，好多傷害就是這樣發(fā)生的。

中藥同樣是藥物，是物質(zhì)，也要吸收代謝，也要在肝臟被處理，同樣也可能攻擊肝臟?，F(xiàn)在大部分中成藥的說(shuō)明書上尚未標(biāo)明不良反應(yīng)，也增加了風(fēng)險(xiǎn)。