索濤綜述胡克審校

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，湖北武漢430060)

維生素D對常見呼吸系統(tǒng)疾病的影響

索濤綜述胡克審校

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，湖北武漢430060)

目前研究發(fā)現(xiàn)維生素D與常見呼吸系統(tǒng)疾病，如支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肺結(jié)核等之間存在一定關(guān)聯(lián)。維生素D缺乏在呼吸系統(tǒng)疾病患者中普遍存在。研究數(shù)據(jù)顯示維生素D與哮喘之間的關(guān)系仍存在一定爭議，但數(shù)據(jù)顯示補(bǔ)充維生素D可以使慢阻肺及肺結(jié)核患者獲益。鑒于相關(guān)研究是在不同人群中進(jìn)行，由于遺傳變異等因素影響不同研究數(shù)據(jù)間的可比性不強(qiáng)。為了明確維生素D的作用，需要由維生素D缺乏患者組成的更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)進(jìn)行更進(jìn)一步的探索研究。

維生素D；支氣管哮喘；慢性阻塞性肺疾?。环谓Y(jié)核

維生素D是一種具有廣泛生物活性的脂溶性維生素，其主要作用是促進(jìn)鈣吸收以及人體的骨骼發(fā)育，但目前新的研究表明維生素D還與機(jī)體的其他多種組織及臟器之間存在關(guān)聯(lián)。流行病學(xué)及觀察性研究已發(fā)現(xiàn)維生素D的缺乏與常見呼吸系統(tǒng)疾病，如支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)、肺結(jié)核等之間存在一定聯(lián)系[1]。維生素D可以通過調(diào)節(jié)肺臟細(xì)胞的生物及免疫功能進(jìn)而對呼吸系統(tǒng)疾病產(chǎn)生重要影響，在肺泡上皮細(xì)胞發(fā)現(xiàn)了高度表達(dá)的用于組成有活性維生素D的CYP27B1(25OHD，3-1D羥化酶)[2]。研究還發(fā)現(xiàn)維生素D受體的多態(tài)性與下呼吸道感染之間存在密切聯(lián)系[3]。因此，本文旨在通過目前的研究分析闡述維生素D與哮喘、慢阻肺及肺結(jié)核的關(guān)系。

1 維生素D與支氣管哮喘

哮喘是一種以反復(fù)發(fā)作的喘息、胸悶及咳嗽為主要表現(xiàn)的慢性呼吸系統(tǒng)疾病。觀察發(fā)現(xiàn)城市居住、肥胖、非裔美國人等因素是維生素D缺乏及哮喘發(fā)作的共同危險因素，這為研究者帶來疑問：是否維生素D與哮喘之間存在關(guān)聯(lián)？目前認(rèn)為以下機(jī)制可以解釋維生素D與哮喘之間的關(guān)系。輔助性Th9淋巴細(xì)胞在哮喘的發(fā)病機(jī)理中具有重要作用，而維生素D可以降低這些細(xì)胞中炎癥因子，如IL-9、IL-5及IL-13的水平[4]。激素抵抗是哮喘治療中的一個重要問題，維生素D通過促進(jìn)產(chǎn)生IL-10的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的生成及下調(diào)引起激素抵抗的FNK基因的表達(dá)從而抑制激素抵抗[5]。另外維生素D可以增加一種叫作抗菌肽的多肽的表達(dá)，而這種多肽是自身免疫系統(tǒng)的一部分，可以作為一種抗菌物質(zhì)抵抗結(jié)核桿菌、革蘭氏陽性菌及陰性菌、真菌還有病毒等的入侵[6]，這可能是為什么維生素D缺乏會增加流行性感冒及流行性感冒誘發(fā)哮喘發(fā)生概率的原因。支氣管平滑肌的增生及過度增殖是引起慢性哮喘的主要機(jī)制，血管內(nèi)皮生成因子、IL-6、纖維蛋白原是這個過程中的重要因素，維生素D可以下調(diào)上述因素的表達(dá)，還可以通過抑制細(xì)胞進(jìn)入S階段進(jìn)而增加細(xì)胞DNA損傷修復(fù)的時間[7]。

一些研究探討了孕期膳食與未來兒童哮喘發(fā)生風(fēng)險的關(guān)系。事實(shí)上孕期食用富含抗氧化物及維生素D、E的食物可以降低兒童喘息及哮喘的發(fā)生概率，僅一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)蘋果及魚類與5歲兒童的哮喘的發(fā)生存在負(fù)相關(guān)而孕期其他膳食與哮喘并無關(guān)聯(lián)[8]。Chiu等[9]在臺灣進(jìn)行的一項(xiàng)關(guān)于164對母嬰組合的研究表明，母親孕期的維生素D水平與兒童兩歲前特異性IgE抗體的水平呈負(fù)相關(guān)，而補(bǔ)充25(OH)2D3可以明顯降低TNF-α的生成及CD-16陽性單核細(xì)胞的數(shù)量。另一項(xiàng)關(guān)于維生素D相關(guān)基因?qū)ο绊懙难芯勘砻骶S生素D羥化酶基因的單核苷酸多態(tài)性與兒童哮喘的診斷有關(guān)[10]。觀察性數(shù)據(jù)顯示哮喘兒童中普遍存在維生素D缺乏，而每個月補(bǔ)充60 000 IU維生素D可以明顯降低哮喘的嚴(yán)重程度并且可以幫助患兒更好的控制哮喘[11]。

目前同樣對成人中哮喘及維生素D缺乏之間的關(guān)系進(jìn)行了研究。根據(jù)臨床試驗(yàn)的結(jié)果，維生素D缺乏會損傷肺功能，增加氣道高反應(yīng)性的同時降低對激素的反應(yīng)[12]。根據(jù)第三次美國國家健康與營養(yǎng)調(diào)查研究的數(shù)據(jù)顯示，6年時間內(nèi)14 091名參與者中其維生素D水平與平均用力呼氣容積及用力肺活量存在顯著相關(guān)性[13]。另一項(xiàng)在伊朗進(jìn)行的隨訪24周哮喘患者的研究發(fā)現(xiàn)，干預(yù)組初始予以100 000 IU維生素D肌注，隨后每周予以50 000 IU維生素D口服后其FEV1有明顯提升[14]。但是最近一項(xiàng)關(guān)于維生素D與哮喘的研究卻沒有得出類似的結(jié)論，Martineau等[15]對250例成人哮喘患者在1年內(nèi)補(bǔ)充3 mg維生素D，這250例患者中82%存在維生素D缺乏，但是結(jié)果顯示補(bǔ)充維生素D對于哮喘急性發(fā)作及病毒性上呼吸道感染的預(yù)防沒有任何作用。

2 維生素D與慢性阻塞性肺疾病

慢阻肺是一種以不可逆的氣流受限為主要特征的持續(xù)進(jìn)展性疾病。它是最常見的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，其肺功能受損的病因機(jī)制包括炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、胰蛋白酶及抗胰蛋白酶失衡等，而炎癥反應(yīng)在該病的進(jìn)展過程中發(fā)揮了最主要的作用。慢阻肺雖然被認(rèn)為是一種成人疾病，但研究發(fā)現(xiàn)早期生活因素對該病存在影響。和哮喘類似，維生素D可能是早期影響因素中的一種。目前體內(nèi)及體外實(shí)驗(yàn)均顯示維生素D對肺臟發(fā)育具有重要影響。例如動物實(shí)驗(yàn)顯示肺泡II型上皮細(xì)胞中的維生素D可以促進(jìn)肺泡表面活性物質(zhì)的合成，還調(diào)節(jié)上皮-間質(zhì)間的相互作用[16]。

根據(jù)最近的調(diào)查研究結(jié)果，進(jìn)展期慢阻肺患者維生素D缺乏的比例為33%～77%，明顯高于吸煙而沒有慢阻肺的患者。慢阻肺患者中低水平的維生素D含量可能是因?yàn)槲鼰熂瓣柟獗┞兜臏p少導(dǎo)致的皮膚維生素D3的合成減少，還可能與肝臟、腎臟中維生素D的激活減少、脂肪組織中維生素D的隔離增加及腸道的吸收減少有關(guān)[17]。

在一項(xiàng)18 507名志愿者參與的前瞻性隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，在20年的隨訪觀察中低水平血清25(OH)D的參與者其慢阻肺的發(fā)病風(fēng)險更高[18]。此外，近期的研究表明血清25(OH)D水平與慢阻肺的嚴(yán)重程度相關(guān)并可以影響急性發(fā)作的嚴(yán)重程度，但其水平與死亡率似乎并無關(guān)系[19]。還有研究發(fā)現(xiàn)血清25(OH)D水平與慢阻肺患者的最大有氧能力呈顯著正相關(guān)，低水平的維生素D含量可以引起活動耐力的下降，在慢阻肺患者的康復(fù)鍛煉中補(bǔ)充維生素D可以顯著提高呼吸肌力量及活動耐力[20]。相對于其他吸煙者而言，慢阻肺患者骨質(zhì)疏松及骨量減少的發(fā)生率更高，而研究顯示骨密度、維生素D含量與慢阻肺的嚴(yán)重程度三者之間存在相關(guān)性。雖然維生素D對于改善慢阻肺的作用機(jī)制尚不完全明確，但是有證據(jù)表明維生素D可以調(diào)節(jié)慢阻肺患者的免疫細(xì)胞活性及炎癥反應(yīng)，提高氣道肌肉力量[21]。

根據(jù)分子及動物試驗(yàn)的結(jié)果，Banerjee等[22]總結(jié)了維生素D對慢阻肺氣道平滑肌細(xì)胞的影響，維生素D可以刺激氣道平滑肌細(xì)胞表達(dá)維生素D受體(VDR)，進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖及炎癥介質(zhì)的釋放。另外，維生素D受體蛋白(VDBP)在慢阻肺中的作用亦受到關(guān)注。研究表明慢阻肺患者維生素D受體蛋白存在高表達(dá)，而維生素D受體蛋白作為一種血清蛋白參與中性粒細(xì)胞的趨化及巨噬細(xì)胞活化，進(jìn)而在慢阻肺的病理過程中發(fā)揮作用[23]。

3 維生素D與肺結(jié)核

盡管在近幾十年來針對感染性疾病的治療取得了巨大勝利，但是由于快速增長的耐藥率，肺結(jié)核仍然是最難治療的感染性疾病之一。在前抗生素時代，魚肝油，一種維生素D的前體曾被用于治療結(jié)核，所以維生素D與肺結(jié)核的相關(guān)性并不是近期的發(fā)現(xiàn)[24]。患有肺結(jié)核的患者多數(shù)存在維生素D缺乏。事實(shí)上由于其在免疫系統(tǒng)的基本功能，維生素D可能是結(jié)核感染的一個預(yù)測因子。1,25-羥維生素D可以通過生成一個叫做抗菌肽的多肽影響結(jié)核桿菌?？咕某俗鳛橐环N抗病毒因子，其對結(jié)核桿菌同樣有直接的抗菌作用。維生素D通過激活Toll樣受體進(jìn)而促進(jìn)防御素-2及抗菌肽的合成，同時可以誘導(dǎo)單核細(xì)胞的吞噬及增加吞噬溶酶體的形成，此外，維生素D還可能通過調(diào)節(jié)T細(xì)胞亞型、平衡Th1及Th2細(xì)胞反應(yīng)在控制結(jié)核感染方面發(fā)揮作用[25]。

為了進(jìn)一步明確維生素D在肺結(jié)核治療中的角色，多個試驗(yàn)研究了補(bǔ)充維生素D在結(jié)核治療的作用。在雅加達(dá)進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)中，通過對肺結(jié)核患者每日補(bǔ)充0.25 mg維生素D或安慰劑發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組中痰菌轉(zhuǎn)陰率為100%，而對照組同樣時間內(nèi)痰菌轉(zhuǎn)陰率為78.7%[26]。另一項(xiàng)研究將259例肺結(jié)核患者隨機(jī)分為兩組，在12周內(nèi)分別給予600 000 IU維生素D或安慰劑，結(jié)果顯示維生素D組患者體重增加更多，空洞縮小更快，肺部病灶吸收更明顯[27]。但一項(xiàng)囊括365例肺結(jié)核患者的臨床試驗(yàn)卻得出補(bǔ)充維生素D與肺結(jié)核并無關(guān)系的結(jié)論，作者分析這樣的結(jié)果可能與維生素D補(bǔ)充量不足有關(guān)[28]。有趣的是，對于密切接觸肺結(jié)核的人群，補(bǔ)充2.5 mg維生素D還可以提高對結(jié)核分枝桿菌的免疫抵抗能力[29]。

目前對于血清維生素D水平與兒童對肺結(jié)核的免疫能力之間關(guān)系的研究信息較少，但有個別研究報道在兒童活動性結(jié)核患者中，86%存在維生素D缺乏(低于20 nmol/mL)或不足(低于75 nmol/mL)[30]。遺傳因素在兩者的關(guān)系中也發(fā)揮了一定作用，亞洲人群中存在FokI FF基因型維生素D受體的人易患結(jié)核，而在岡比亞人中TaqI基因型是結(jié)核的危險因素。

4 討論

在針對哮喘的研究中，第三次國家健康與營養(yǎng)調(diào)查研究結(jié)果認(rèn)為維生素D可以使哮喘患者獲益，另外兩項(xiàng)大樣本調(diào)查研究韓國健康與營養(yǎng)調(diào)查研究及后代群體隊(duì)列研究卻沒有得出類似結(jié)論[1]。但鑒于兩項(xiàng)研究是在不同人群中進(jìn)行的調(diào)查分析，其遺傳基因及生活方式很可能存在顯著差異，故其結(jié)果不完全可信。在其他涉及到的研究中，沒有一項(xiàng)研究報道年齡因素在維生素D與哮喘關(guān)系中的作用；同樣的，大多數(shù)研究沒有考慮性別因素劃分患者且樣本量不足。另外在研究過程中血清維生素D濃度應(yīng)當(dāng)至少測量2～3次以確保數(shù)值的準(zhǔn)確性，大多數(shù)研究并未提及此事。

維生素D與慢阻肺的研究數(shù)據(jù)看起來更有前景，大多數(shù)研究數(shù)據(jù)均表明維生素D水平與肺功能相關(guān)并且補(bǔ)充維生素D可以改善慢阻肺癥狀。鑒于慢阻肺患者骨質(zhì)疏松等骨骼問題的高發(fā)生率，補(bǔ)充維生素D糾正其不足看起來是至關(guān)重要的。另一方面，近期的數(shù)據(jù)表明維生素D受體存在基因多態(tài)性，但是維生素D受體基因多態(tài)性與慢阻肺患者呼吸道感染發(fā)生風(fēng)險間的關(guān)系并不清楚。目前存在一種假設(shè)認(rèn)為慢阻肺患者可能存在不同的基因使他們的維生素D水平不同進(jìn)而由于基因的變化導(dǎo)致維生素D與慢阻肺關(guān)系的差異[31]。

維生素D與肺結(jié)核的研究多數(shù)集中在維生素D的抗菌作用上，但維生素D對結(jié)核的其他影響，如對潛伏結(jié)核的作用很少被研究。另外，大多數(shù)試驗(yàn)是在強(qiáng)力抗結(jié)核的前提下補(bǔ)充維生素D，故維生素D的真正效果難以評估。最重要的一點(diǎn)，維生素D作為預(yù)防藥物比治療藥物將更重要，所以應(yīng)該設(shè)計(jì)試驗(yàn)研究維生素D對結(jié)核高危人群是否具有預(yù)防結(jié)核的作用。

5 展望

維生素D與呼吸系統(tǒng)的關(guān)系目前尚沒有統(tǒng)一定論，但是需要指出的是維生素D不僅僅與鈣吸收及骨骼發(fā)育有關(guān)，其與上述提到的呼吸系統(tǒng)常見疾病均存在一定關(guān)聯(lián)。總的來說，許多研究明確顯示維生素D缺乏與上述疾病存在相關(guān)性，但只有在某些情況下，補(bǔ)充維生素D可以改善疾病的預(yù)后。所有還需要更大規(guī)模的試驗(yàn)及更多的對比性數(shù)據(jù)去驗(yàn)證維生素D補(bǔ)充對疾病轉(zhuǎn)歸的影響。如果維生素D在這些疾病的作用被證實(shí)，那么簡單的補(bǔ)充維生素D可以為我們帶來更好的治療效果及更少的副反應(yīng)及治療費(fèi)用。

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Effects of Vitamin D on common respiratory diseases.

SUO Tao,HU Ke.Department of Respiratory Medicine,People's Hospital of Wuhan University,Wuhan 430060,Hubei,CHINA

Recent studies demonstrates there is a certain relationship between Vitamin D and respiratory diseases including asthma,chronic obstructive pulmonary disease(COPD),and tuberculosis.It′s common that Vitamin D deficiency exists among patients with respiratory diseases.The research data shows the relationship between Vitamin D and asthma is still controversial,but the data shows Vitamin D supplement is benefit to the patients with COPD and TB.The relevant studies have been conducted in different population.Therefore,it is not particularly possible to compare the data among the different studies due to the impact of the factors such as the genetic variations.In order to define the role for Vitamin D,large clinical trials with Vitamin D deficient subjects should be needed.

Vitamin D;Asthma;Chronic obstructive pulmonary diseases;Tuberculosis

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.15.033

R56

A

1003—6350（2017）15—2516—04

2016-11-14)

胡克。E-mail：huke-rmhospital@163.com