趙飛英

動(dòng)脈粥樣硬化是多種疾病存在的現(xiàn)象，也是心血管疾病的主要危險(xiǎn)因子，其中動(dòng)脈鈣化是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的重要因素，主要分為中層鈣化和內(nèi)層鈣化2種類型，均為動(dòng)脈壁上鈣過(guò)量的沉積。多種因素參與了動(dòng)脈鈣化的整個(gè)過(guò)程，其中，胎球蛋白-A作為主要的多途徑影響血管鈣化的骨調(diào)節(jié)蛋白之一，越來(lái)越受到人們的關(guān)注。本文就近幾年國(guó)外有關(guān)胎球蛋白-A與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系的一些進(jìn)展做一綜述。

1 胎球蛋白-A的結(jié)構(gòu)和生物學(xué)功能

1.1胎球蛋白-A的結(jié)構(gòu)及分布 胎球蛋白-A（fetuin-A，F(xiàn)A）是一種由肝臟細(xì)胞合成分泌的血漿糖蛋白，隨后進(jìn)入血液，作用于相應(yīng)的靶器官。FA最早從牛血清中分離得到，屬于半胱氨酸蛋白酶抑制劑超家族的fetuin家族成員。其分子由同1條基因編碼的2個(gè)亞基通過(guò)二硫鍵連接而成，基因位于人類3號(hào)染色體（3q27），由7個(gè)外顯子和6個(gè)內(nèi)含子及1個(gè)長(zhǎng)約8kb的側(cè)翼序列組成，全長(zhǎng)約38kb。共有3個(gè)結(jié)構(gòu)域：2個(gè)cystatin樣結(jié)構(gòu)域，1個(gè)未知結(jié)構(gòu)域。FA在成人血液中的循環(huán)水平約為0.4～0.85g/L，主要運(yùn)輸?shù)焦腔|(zhì)，在成人和胎兒骨質(zhì)中，F(xiàn)A的含量高于其它血漿糖蛋白300倍，隨著由胎兒、嬰兒到成人的成長(zhǎng)，F(xiàn)A在骨基質(zhì)中的水平會(huì)逐漸下降。FA在腦脊液中含量也比較高，但在鈣化的骨質(zhì)包括異位鈣化損害中濃度最大。

1.2生物學(xué)功能主要表現(xiàn)以下幾方面：①抗炎癥作用：FA是一種抗炎癥介質(zhì)，能夠參與巨噬細(xì)胞的失活，通過(guò)加強(qiáng)巨噬細(xì)胞對(duì)凋亡細(xì)胞的吞噬作用來(lái)減輕炎癥的嚴(yán)重程度，而其加強(qiáng)吞噬作用呈濃度依賴性；②參與胰島素抵抗：有研究表明不論在離體還是嚙齒類動(dòng)物試驗(yàn)中，F(xiàn)A有損害胰島素信號(hào)傳遞的作用，可以和胰島素受體的β亞基結(jié)合，結(jié)合后會(huì)抑制胰島素受體自身發(fā)生磷酸化，從而抑制胰島素信號(hào)通路，調(diào)控糖代謝[1]；③抗腫瘤作用：FA具有抑制癌癥的功能。通過(guò)與TGF-β結(jié)合，進(jìn)而抑制TGF-β1與細(xì)胞表面的TGF-β受體結(jié)合和TGF-β信號(hào)通路，即抑制了Smad2/3的磷酸化和核轉(zhuǎn)位，抑制了TGF-β誘導(dǎo)的上皮間葉細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，從而抑制了腫瘤的進(jìn)程。

2 胎球蛋白-A與動(dòng)脈粥樣硬化

2.1胎球蛋白-A的致動(dòng)脈粥樣硬化作用 一些代謝性疾病，如糖尿病、脂質(zhì)代謝紊亂易出現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化，早期認(rèn)為，由于FA可導(dǎo)致胰島素抵抗和脂肪細(xì)胞功能異常，故可導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化改變。Fiore等最早研究發(fā)現(xiàn)FA水平與頸動(dòng)脈內(nèi)-中膜厚度（IMT）呈顯著正相關(guān)，而后者被認(rèn)為是早期動(dòng)脈粥樣硬化的標(biāo)志[2]。后來(lái)進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，此研究中315例非糖尿病患者無(wú)1例出現(xiàn)IMT大于1 mm，此報(bào)道可能強(qiáng)調(diào)的是FA在早期動(dòng)脈粥樣硬化中的積極作用。因此認(rèn)為，F(xiàn)A與動(dòng)脈粥樣硬化顯著正相關(guān)，尤其是在動(dòng)脈粥樣硬化的早期階段。

2.2胎球蛋白-A的抑制動(dòng)脈粥樣硬化作用

2.2.1胎球蛋白-A抑制鈣磷酸鹽形成的機(jī)制 FA抑制鈣磷酸鹽形成作用是被一個(gè)游離鹽沉淀試驗(yàn)和利用培養(yǎng)成骨細(xì)胞進(jìn)行的體外鈣化試驗(yàn)所證實(shí)的，另外，顯性的FA缺乏大鼠體內(nèi)易形成鈣化的體內(nèi)試驗(yàn)也支持這一結(jié)論，更加精確的說(shuō)，F(xiàn)A通過(guò)形成易溶解的復(fù)合礦物質(zhì)來(lái)抑制異位鈣化，這種物質(zhì)被稱為胎球蛋白-礦物質(zhì)復(fù)合體（FMC）或鈣蛋白顆粒（CPPs）。FA通過(guò)形成水溶性的FMC和CPPs可緩沖顆粒金屬過(guò)飽和和抑制異位鈣化所需的生理濃度。雖然也有報(bào)道稱，F(xiàn)MC和CPPs只是存在于大鼠體內(nèi)，是否存在于人體內(nèi)尚不明確。最近，Hamano等報(bào)道稱人體內(nèi)FMC存在著明顯的鈣化傾向[3]。

2.2.2胎球蛋白-A對(duì)血液透析患者的動(dòng)脈粥樣硬化抑制作用

透析患者中往往存在明顯的血管鈣化。因此，F(xiàn)A在這類病人中的抑制血管鈣化作用非常明顯。Ketteler等關(guān)注了此類病人FA與血管鈣化的相關(guān)性，他們發(fā)現(xiàn)透析患者血清FA水平明顯低于健康對(duì)照組；從低水平FA患者提取的血清難以在體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)揮異位鈣化作用。更為重要的是，透析患者中低水平的FA與心血管和全因死亡率有關(guān)，其機(jī)制可能是通過(guò)加劇血管鈣化所致。所以，在透析患者中，F(xiàn)A或許可以有效的抑制血管鈣化。

2.2.3胎球蛋白-A對(duì)腎功能正常人群的動(dòng)脈粥樣硬化抑制作用 與上述結(jié)論相反的是，Mikami等[4]報(bào)道，糖尿病腎病的透析前期患者中FA水平與CAC無(wú)明顯相關(guān)性。在腎功能正?；颊咧校現(xiàn)A與CAC無(wú)明顯相關(guān)性。目前很難解釋為什么FA與非透析患者的血管鈣化無(wú)相關(guān)性。可能有以下方面原因：①糖尿病可能是一個(gè)重要的因素，因?yàn)樗c胰島素抵抗和血管鈣化均有關(guān)聯(lián)。糖尿病和FA可協(xié)同促進(jìn)胰島素抵抗和早期的動(dòng)脈粥樣硬化，在早期，糖尿病掩蓋了FA的血管鈣化抑制作用；糖尿病本身或藥物治療或糖尿病合并的其它代謝性疾病等均可調(diào)節(jié)FA的功能和改變其水平；②檢測(cè)方法不一致。Hamano等[3]表明，進(jìn)行FMC而不是血清FA檢測(cè)評(píng)估血管鈣化的重要性。目前FMC通過(guò)離心方法從上清液中分離（游離的FA），通過(guò)計(jì)算游離的FA能更好的評(píng)估與血管鈣化的相關(guān)性；③診斷技術(shù)的提高。隨著CT的廣泛應(yīng)用，不僅可發(fā)現(xiàn)血管鈣化，而且能進(jìn)行鈣化積分計(jì)算。但有兩種不同病理學(xué)形態(tài)的鈣化需引起重視，內(nèi)膜和中膜的鈣化[5]。

內(nèi)膜的鈣化發(fā)生在粥樣硬化斑塊中，其中一些危險(xiǎn)因素，如高血壓，脂質(zhì)代謝異常，吸煙等導(dǎo)致炎癥參與其中，往往導(dǎo)致血管狹窄和阻塞病變。然而，在透析患者和/或糖尿病患者較為常見(jiàn)的中膜鈣化往往沒(méi)有癥狀，但它可以出現(xiàn)血管硬化，導(dǎo)致血液動(dòng)力學(xué)影響和繼發(fā)性的不良后果。由于FA在透析患者中很重要，所以中膜鈣化比粥樣斑塊中更重要。不幸的是，目前運(yùn)用先進(jìn)的CT仍無(wú)法區(qū)分內(nèi)膜鈣化還是中膜鈣化。糖尿病可加速內(nèi)膜和中膜鈣化，在透析患者中與中膜鈣化顯著相關(guān)。這種診斷的局限性將FA與血管鈣化的相關(guān)性變得很復(fù)雜。

2.2.4胎球蛋白-A在心血管疾病中的雙重作用 然而關(guān)于FA升高或降低是否會(huì)反應(yīng)血管病變，我們必須考慮到FA的雙重性作用。首先，血管僵硬度是一種動(dòng)脈壁的功能性改變。已有報(bào)道，健康人群中FA與動(dòng)脈僵硬度呈顯著正相關(guān)，可以作為一個(gè)致動(dòng)脈粥樣硬化的因子[6-7]。然而，在透析患者中，F(xiàn)A與通過(guò)PMV檢測(cè)的動(dòng)脈硬度呈負(fù)相關(guān)。另外 ，一個(gè)縱向的研究表明，低水平的FA可以導(dǎo)致3、4期慢性腎功能衰竭患者1年后出現(xiàn)嚴(yán)重的血管硬化。因此FA與血管硬化的關(guān)系是錯(cuò)綜復(fù)雜的。其次，F(xiàn)A參與外周血管硬化（PAD）中血管狹窄或阻塞病變已有很多報(bào)道，提示FA與外周血管硬化有相關(guān)性[8]。FA在合并PAD患者中水平明顯升高。再者，因?yàn)楹喜AD的患者通常會(huì)被認(rèn)為受到進(jìn)一步的系統(tǒng)性的動(dòng)脈粥樣硬化，所以，臨床表現(xiàn)和血管硬化的嚴(yán)重性需考慮其中。相應(yīng)的，Lorant等[9]發(fā)現(xiàn)合并PAD的患者FA水平升高，在同樣的PAD患者中，他們比較了有中膜硬化和沒(méi)有中膜硬化的患者中FA水平，后者可能會(huì)反應(yīng)中膜鈣化，PAD合并中膜鈣化的患者中FA水平低于沒(méi)有中膜鈣化的患者。這個(gè)例子說(shuō)明了FA的雙重作用，因?yàn)樵谕粫r(shí)間，他的促進(jìn)動(dòng)脈粥樣因素和抑制鈣化因素同時(shí)存在[10]。因此，在PAD患者中，F(xiàn)A水平可能依賴于動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展和血管鈣化之間的平衡。

3 展望

綜上所述，對(duì)于FA的研究已涉及其結(jié)構(gòu)、基因和生物學(xué)功能等方面。但在FA與動(dòng)脈粥樣硬化方面的研究，未能明確闡明兩者之間的關(guān)系，甚至存在截然不同的意見(jiàn)。FA在不同的疾病及疾病的不同時(shí)期對(duì)動(dòng)脈的硬化發(fā)揮不同的作用，但未能明確闡述其作用機(jī)制，隨著對(duì)FA研究的深入，有望成為臨床上動(dòng)脈硬化檢測(cè)、預(yù)防和治療的新"靶點(diǎn)"。

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編輯/金昊天