邢明泉 吳維霞 申徐良

·綜述與講座·

JAK2V617F基因突變與骨髓增殖性腫瘤患者血栓形成關(guān)系的研究

邢明泉 吳維霞 申徐良

最新研究認(rèn)為JAK2V617F基因突變不僅對(duì)診斷骨髓增殖性腫瘤(MPN)具有重要意義，而且它的突變會(huì)造成MPN患者血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)增加;主要原因一方面歸因于JAK2V617F基因突變激活JAKSTAT 信號(hào)傳導(dǎo)途徑使得白細(xì)胞和血小板以及紅細(xì)胞增多，另一方面JAK2V617F基因突變使得MPN 患者凝血系統(tǒng)處于激活狀態(tài)，加劇了血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。本文就JAK2V617F基因突變與MPN患者發(fā)生血栓事件之間的關(guān)系做一綜述。

JAK2V617F基因突變；血栓

最新研究認(rèn)為JAK2V617F基因突變?cè)诠撬柙鲋承阅[瘤患者(MPN)診斷中具有重要意義，而B(niǎo)CR-ABL融合基因陰性的MPN患者，會(huì)有大概10%～40%的 PV 患者和 10%～25%的 ET 和 PMF 患者以發(fā)生血栓作為就診的原因，JAK2V617F基因突變會(huì)導(dǎo)致WBC、Hb 及 BPC過(guò)度表達(dá)，并且會(huì)激活凝血系統(tǒng)，這些和血栓形成有一定關(guān)系[1，2]，本文就JAK2V617F基因突變與MPN患者發(fā)生血栓事件之間的關(guān)系做一個(gè)綜述，目的是為預(yù)防和治療MPN并發(fā)血栓性疾病提供依據(jù)。

1 MPN和JAK2V617F基因突變

MPN是一種發(fā)生在多能造血干細(xì)胞水平上的血液系統(tǒng)疾病,主要表現(xiàn)為一系或多系髓細(xì)胞增殖，它是一種克隆性造血干細(xì)胞疾病， 一般不會(huì)出現(xiàn)成熟分化障礙，臨床主要表現(xiàn)為以紅細(xì)胞或血小板增高為主的一系或者三系血細(xì)胞增多[1]。BCR-ABL融合基因陰性的MPN目前主要指的是真性紅細(xì)胞增多癥(polycythemia vera、PV)、原發(fā)性血小板增多癥(essential thrombocythemia、ET)和原發(fā)性骨髓纖維化 (primarymyelofibrosis，PMF)等三種疾病[2]。PV的主要表現(xiàn)是紅細(xì)胞增多，ET主要表現(xiàn)為血小板增多，這些疾病有時(shí)會(huì)同時(shí)出現(xiàn)粒細(xì)胞、 血小板，紅細(xì)胞均增高， 而細(xì)胞大致保持正常的功能和形態(tài)。這關(guān)疾病好發(fā)于中老年人，往經(jīng)會(huì)伴有貧血、感染、肝脾增大以及血栓形成[3]。2008 年，WHO將骨髓增殖性疾病改為MPV，并將其分類(lèi)到淋巴腫瘤性疾病和造血性疾病里面[4]。 2005年幾個(gè)研究組報(bào)道Janus kinase 2 (JAK2)功能獲得性點(diǎn)突變存在于PV、ET 及 PMF 等BCR-ABL融合基因陰性的MPN 中：即JAK2的14號(hào)外顯子(exon)上1 849個(gè)核苷酸序列由原來(lái)的鳥(niǎo)嘌呤(G)轉(zhuǎn)為胸腺嘧啶(T) (1 849 G>T)，這樣就使得原來(lái)的 617 位置上的氨基酸中的纈氨酸被苯丙氨酸(V617F)所代替 ，其后幾年中分別有多家研究并報(bào)道了JAK2V617F基因突變?cè)贛PN診斷和治療中的意義并且在WHO2016版診斷標(biāo)準(zhǔn)中分別把JAK2V617F基因突變放在PV、ET、纖維化早期(Pre OMF)這三種疾病的主要診斷標(biāo)準(zhǔn)中，指南推薦JAK2V617F、MRL、CALR基因突變作為疑診PMD必查項(xiàng)目[5-8]。正常情況下紅細(xì)胞生成素(EPO)、血小板生成素(TPO)等細(xì)胞因子刺激因子刺激 JAK2 基因，從而使得下游信息傳遞的功能活化并開(kāi)啟。當(dāng)發(fā)生JAK2V617F基因突變， JAKSTAT信號(hào)傳導(dǎo)途徑就會(huì)被激活，這時(shí)候EPO、 TPO 等細(xì)胞因子會(huì)進(jìn)一步刺激骨髓增殖分化，使得骨髓細(xì)胞的增殖活性增強(qiáng)， MPN就會(huì)發(fā)生[9]。最新研究發(fā)現(xiàn)65%～97%的PV、23%～57%的ET以及PMF患者中都能檢測(cè)出JAK2V617F基因突變[10]。所以JAK2V617F基因突變廣泛存在于BCR-ABL融合基因陰性的MPN患者中，并在疾病發(fā)生、 發(fā)展過(guò)程中起重要作用。

2 JAK2V617F基因突變與MPN患者血栓形成機(jī)制關(guān)系的研究進(jìn)展

MPN 患者常常會(huì)并發(fā)血栓栓塞性疾病，一旦MPN并發(fā)血栓栓塞性疾病不僅會(huì)導(dǎo)致患者生活質(zhì)量的大大降低而且會(huì)引起患者發(fā)生嚴(yán)重的后果甚至導(dǎo)致患者死亡。具最新統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)在BCR-ABL融合基因陰性的MPN中，大約存在 10%～38%的 PV 患者和 11%～25%的 ET 及 PMF 患者會(huì)以血栓栓塞性疾病作為首診的主要原因[11]臨床上引起MPN 患者并發(fā)血栓栓塞性疾病的原因是非常復(fù)雜的，經(jīng)典MPN患者中血細(xì)胞的增殖會(huì)使得血液黏度加大，打破了血液軸向流動(dòng)，進(jìn)而促使血小板與血小板以及血小板和內(nèi)皮細(xì)胞、白細(xì)胞之間發(fā)生相互的作用，這就加快了血栓的形成。MPN患者血栓形成的主要影響因素包括年齡偏大、心血管病史、既往血栓史、血細(xì)胞計(jì)數(shù)的升高、嗜中性粒細(xì)胞和血小板數(shù)量的升高以及他們之間的相互作用、機(jī)體本身由于疾病的原因造成的高凝狀態(tài)以及炎性反應(yīng)。血栓形成的機(jī)制目前研究的大致有：(1)增高的白細(xì)胞、粒細(xì)胞和血小板之間相互發(fā)生作用。(2)血小板形態(tài)和生化上的異常引起血小板功能上發(fā)生異常。(3)大量凝血因子的活化和大量?jī)?nèi)皮細(xì)胞被破壞。JAK2V617F基因突變陽(yáng)性的 MPN 患者具有較高的血栓形成風(fēng)險(xiǎn)[12]。JAK2V617F基因突變陽(yáng)性影響血栓形成機(jī)制主要概括為:(1)MPN 患者 JAK2V617F基因突變陽(yáng)性組白細(xì)胞計(jì)數(shù)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于陰性組[12]，大量的白細(xì)胞與血小板發(fā)生相互作用，進(jìn)一步加速內(nèi)皮細(xì)胞的活化和細(xì)胞因子的表達(dá)，而且激活狀態(tài)下的白細(xì)胞會(huì)和血小板有力地黏附，這樣就進(jìn)一步激活組織因子和內(nèi)皮細(xì)胞，使得他們之間相互作用，惡性循環(huán)，從而加劇了血栓的形成，再者就是比較高的白細(xì)胞導(dǎo)致血管粥樣硬化斑塊中炎性反應(yīng)加劇，進(jìn)一步增加了MPN患者血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。(2)JAK2V617F基因突變陽(yáng)性的 MPN 患者血小板增多更加明顯，激活的血小板和異常增多的血容量會(huì)對(duì)血管造成一定的壓力誘發(fā)出血，另外血小板增多會(huì)使得血小板進(jìn)一步激活導(dǎo)致其黏附能力下降，導(dǎo)致血小板對(duì)腎上腺的聚集反應(yīng)和 ADP 的聚集反應(yīng)不敏感也加劇了MPN患者血栓的形成。(3)吳蔚等[1]研究發(fā)現(xiàn)MPN 患者PT、 aPTT、 TT在 JAK2V617F基因陽(yáng)性組與陰性組之間JAK2V617F基因陽(yáng)性的患者明顯異常，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)， 這就證明了 MPN 患者中JAK2V617F基因陽(yáng)性患者凝血系統(tǒng)更容易被激活，而凝血系統(tǒng)的激活狀態(tài)更容易發(fā)生血栓。崔新宇等[13]認(rèn)為JAK2V617F基因陽(yáng)性表達(dá)不僅能作為判斷早期骨髓增殖性疾病的重要依據(jù)，而且可以作為預(yù)測(cè)血栓發(fā)生的一個(gè)指標(biāo)。因此及時(shí)檢測(cè) JAK2V617F基因不僅有助于診斷 MPN，更有助于早期預(yù)測(cè)MPN患者血栓事件的發(fā)生。由此可見(jiàn)JAK2V617F基因突變?cè)谠缙诠撬柙鲋承约膊〔l(fā)血栓性疾病的臨床診斷中具有非常重要的意義。

3 JAK2V617F基因突變與MPN患者血栓形成事件的最新研究進(jìn)展

JAK2V617F基因點(diǎn)突變與MPN患者血栓形成事件之間存在一定的關(guān)聯(lián)性，JAK2V617F基因突變的MPN患者更容易發(fā)生各類(lèi)血栓性事件。主要表現(xiàn)在三個(gè)方面，(1)JAK2V617F基因突變狀態(tài)是血栓形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。買(mǎi)買(mǎi)提力·依馬木等[14]研究了128例MPN患者，發(fā)現(xiàn)存在JAK2V617F基因突變的患者為72.6%，并且發(fā)生血栓事件的概率為51.6%，JAK2V617F基因突變的93例患者中有58例發(fā)生了血栓，而35例JAK2V617F基因突變陰性患者中只有8例發(fā)生了血栓性疾病，JAK2V617F基因突變陽(yáng)性組與陰性組發(fā)生血栓的概率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=15.893，P<0.05)。鄒煦等[15]對(duì)骨髓增殖性疾病患者并發(fā)血栓性疾病進(jìn)行多因素Logistic回歸分析顯示存在高白細(xì)胞[比值比(odds ratio,OR)3.393,P<0.05]、JAK2V617F基因陽(yáng)性(OR 3.104,P<0.05)及年齡大于60歲(OR2.523,P<0.05)是導(dǎo)致血栓發(fā)生的危險(xiǎn)因素。Ohyashiki等[16]研究發(fā)現(xiàn)JAK2V617F基因突變與血栓形成在ET患者中具有一定的正相關(guān)，他們認(rèn)為JAK2V617F基因突變組大量的白細(xì)胞可能與血栓形成有關(guān)，鄒煦等[17]通過(guò)對(duì)原發(fā)性血小板增多癥患者血栓發(fā)生與JAK2V617F基因相關(guān)性的薈萃分析得出原發(fā)性血小板增多癥患者伴有JAK2V617F基因突變發(fā)生血栓性疾病的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。閆艷等[18]研究也認(rèn)為早期檢測(cè)JAK2V617F基因在預(yù)防血栓性疾病中有重要意義。(2)研究報(bào)道JAK2V617F基因突變與內(nèi)臟血栓形成以及深靜脈血栓形成存在一定的關(guān)聯(lián)性。Karakse等[19]發(fā)現(xiàn)及早監(jiān)測(cè)JAK2V617F基因突變對(duì)發(fā)現(xiàn)早期MPN患者并發(fā)Budd-Chiari綜合征和門(mén)靜脈血栓具有重要意義，該研究表明在Budd-Chiari綜合征和門(mén)靜脈血栓形成中JAK2V617F基因點(diǎn)突變陽(yáng)性檢出率均較高。Borowczyk等[20]認(rèn)為Ph陰性骨髓增生性腫瘤MPN JAK2V617F基因突變和負(fù)荷等位基因和靜脈血栓栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn)正相關(guān)。Dhiman等[21]報(bào)道JAK2V617F基因突變?cè)趦?nèi)臟靜脈血栓(SVT)包括肝、門(mén)靜脈血栓形成、腸系膜靜脈系統(tǒng)中均有發(fā)現(xiàn)，并且JAK2V617F基因突變會(huì)加劇MPN形成血栓的風(fēng)險(xiǎn)。Za等[22]研究發(fā)現(xiàn)在PV 或者 ET患者中JAK2V617F基因突變與血栓事件的發(fā)生有一定的關(guān)聯(lián)性。該研究發(fā)現(xiàn)JAK2V617F基因突變中存在高達(dá)40%的患者發(fā)生內(nèi)臟靜脈血栓。Singh等[23]認(rèn)為深靜脈血栓形成的MPN患者與JAK2V617F基因突變存在關(guān)聯(lián)。(3)JAK2V617F基因點(diǎn)突變患者心血管事件發(fā)生率明顯增高，在MPN腦血栓形成的患者中，檢測(cè)出JAK2V617F基因突變相對(duì)于非突變組是有意義的。Mahjoub等[24]研究表明BCR-ABL融合基因陰性的MPN JAK2V617F基因突變篩查可以在確定患者心腦血管并發(fā)癥的高風(fēng)險(xiǎn)中發(fā)揮作用，并且認(rèn)為在MPN中JAK2V617F基因突變是血栓形成的預(yù)測(cè)因子。Yang等[25]認(rèn)為反復(fù)復(fù)發(fā)性冠狀動(dòng)脈血栓形成只是JAK2V617F基因突變引起血栓性疾病的冰山一角。Inami等[26]認(rèn)為JAK2V617F基因突變與PV患者急性冠脈綜合征血栓形成有關(guān)。另外吳蔚等[27]研究表明骨髓增殖性腫瘤患者JAK2V617F基因突變與凝血功能的異常存在一定的相關(guān)性性，凝血功能異常會(huì)進(jìn)一步加重血栓形成，包括腦動(dòng)脈血栓和冠狀動(dòng)脈血栓形成。

綜上所述，JAK2V617F基因突變陽(yáng)性和MPN患者并發(fā)血栓性疾病確實(shí)具有一定的正相關(guān)，這種關(guān)系不僅表現(xiàn)在MPN確診患者中，而且對(duì)于WBC、Hb 及 BPC (血小板計(jì)數(shù))有升高，但是它們的細(xì)胞數(shù)還沒(méi)有達(dá)到WHO MPN診斷的標(biāo)準(zhǔn)，如果 JAK2 基因檢測(cè)結(jié)果為陽(yáng)性，仍有一部分患者可以考慮MPN診斷，這部分患者也存在血栓高發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[13]，所以JAK2V617F基因突變陽(yáng)性有助于對(duì)這部分患者進(jìn)行血栓性疾病的預(yù)測(cè)。MPN患者易栓狀態(tài)發(fā)生機(jī)包括克隆的血細(xì)胞異常和凝血系統(tǒng)的激活。MPN并發(fā)血栓性疾病的高危因素除了有高齡、血栓形成史、心血管病史等以外還應(yīng)該包括JAK2V617F基因突變。JAK2V617F基因突變一方面通過(guò)激活白細(xì)胞、紅細(xì)胞及血小板，使其過(guò)度表達(dá)從而在血栓形成的過(guò)程中也發(fā)揮重要作用；另一方面JAK2V617F基因陽(yáng)性的MPN 患者凝血系統(tǒng)處于激活狀態(tài)也加劇了血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。另外JAK2V617F基因突變?cè)跊](méi)有達(dá)到WHO MPN診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者中出現(xiàn)，也會(huì)增加這部分患者血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，比如腦血栓，心血管事件，下肢靜脈血栓，深靜脈血栓形成等，所以及時(shí)對(duì)這部分患者做JAK2V617F基因檢測(cè)在預(yù)測(cè)血栓性疾病中也有一定的意義。

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046000 山西省長(zhǎng)治市，長(zhǎng)治醫(yī)學(xué)院(邢明泉);長(zhǎng)治醫(yī)學(xué)院附屬和平醫(yī)院血液科(申徐良);鄭州大學(xué)(吳維霞)

申徐良,450000 山西省長(zhǎng)治市，長(zhǎng)治醫(yī)學(xué)院附屬和平醫(yī)院;

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