謝鳳洋 王 元 侯寶蓮 孟繁竹 張林林 任淑萍

(吉林大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院勞動衛(wèi)生與環(huán)境衛(wèi)生教研室，吉林 長春 130021)

有機(jī)磷農(nóng)藥對大鼠糖尿病前效應(yīng)影響的Meta分析

謝鳳洋 王 元 侯寶蓮 孟繁竹 張林林 任淑萍

(吉林大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院勞動衛(wèi)生與環(huán)境衛(wèi)生教研室，吉林 長春 130021)

目的 評價有機(jī)磷農(nóng)藥對大鼠糖尿病前效應(yīng)的影響。方法 檢索PubMed、Medline、Embase、維基、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫，收集1995年1月至2016年1月有機(jī)磷農(nóng)藥影響大鼠糖代謝的相關(guān)隨機(jī)對照研究，并手動復(fù)檢相關(guān)文獻(xiàn)中的參考文獻(xiàn)，用RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 共納入16篇文獻(xiàn)，有機(jī)磷農(nóng)藥組空腹血糖水平〔標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)=4.59，95%CI(2.93～6.25)，P<0.000 01〕、中劑量組血空腹胰島素水平〔SMD=5.50，95%CI(1.27～9.73)，P=0.01〕、胰島素抵抗指數(shù)〔SMD=1.02，95%CI(0.33～1.70)，P=0.004〕均高于對照組；有機(jī)磷農(nóng)藥組乙酰膽堿酯酶活性〔SMD=-7.35，95%CI(-10.73～-3.97)，P<0.000 1〕、谷胱甘肽含量〔SMD=3.64，95%CI(-6.85～-0.42)，P=0.03〕、高劑量組血空腹胰島素水平〔SMD=-7.90，95%CI(-11.92～-3.88)，P=0.000 1〕均低于對照組。結(jié)論 有機(jī)磷農(nóng)藥可升高大鼠空腹血糖水平和胰島素抵抗指數(shù)，降低乙酰膽堿酯酶活性和谷胱甘肽含量，可誘導(dǎo)胰島素抵抗。

有機(jī)磷農(nóng)藥；血糖；胰島素抵抗；Meta分析

流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，有機(jī)磷農(nóng)藥暴露是糖尿病的危險因素，能夠增加糖尿病的患病率和病死率〔1〕。糖尿病是全世界嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題，據(jù)估計(jì)其影響全世界3.5億人的健康〔2〕。實(shí)驗(yàn)性研究發(fā)現(xiàn)有機(jī)磷農(nóng)藥暴露可能導(dǎo)致糖尿病前效應(yīng)，如血糖升高、胰島素抵抗、氧化應(yīng)激等，但不確定能否導(dǎo)致糖尿病〔3〕。一些研究表明有機(jī)磷農(nóng)藥能引起胰島素抵抗和高糖血癥〔4〕，而也有研究表明有機(jī)磷農(nóng)藥不能改變血糖水平，也不能導(dǎo)致糖尿病〔5〕。本文就有機(jī)磷農(nóng)藥對大鼠糖尿病前效應(yīng)的影響作用進(jìn)行Meta分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入標(biāo)準(zhǔn)：①Wistar或SD大鼠，體重約200 g；②采用隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)研究，至少包括有機(jī)磷農(nóng)藥組和對照組，無論是否采用盲法；③干預(yù)措施：實(shí)驗(yàn)組給予有機(jī)磷農(nóng)藥暴露，對照組給予磷酸鹽緩沖液(PBS)、蒸餾水、生理鹽水等。應(yīng)詳細(xì)說明有機(jī)磷農(nóng)藥的具體類型、給藥劑量、給藥途徑、作用時間，每組大鼠的數(shù)量，對照組的作用方式；④統(tǒng)計(jì)方法正確，數(shù)據(jù)完整，有綜合統(tǒng)計(jì)指標(biāo)，有可以換算成標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)及95%CI的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)；⑤兩組大鼠的體重、年齡相似。排除標(biāo)準(zhǔn)：①原始文獻(xiàn)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)；②實(shí)驗(yàn)統(tǒng)計(jì)方法不當(dāng)；③樣本資料交待不清；④同一研究者重復(fù)研究結(jié)果；⑤缺少原始數(shù)據(jù)。

1.2 觀察指標(biāo) 空腹血糖(FBG)，空腹血胰島素(FINs)，胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)，乙酰膽堿酯酶(AChE)活性，谷胱甘肽(GSH)含量。

1.3 文獻(xiàn)檢索及資料來源 在外文數(shù)據(jù)庫PubMed、Medline、Embase上以“pesticide”、“Diabetes mellitus”、“Blood glucose”、“Ops”、“Hyperglycaemia”、“Rat”為關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索；在中文數(shù)據(jù)庫維基、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫上以“有機(jī)磷農(nóng)藥”、“糖尿病”、“血糖”、“高血糖”、“胰島素抵抗”、“大鼠”為關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索。檢索時間為1995年1月至2016年1月，并手動復(fù)檢相關(guān)文獻(xiàn)中的參考文獻(xiàn)。

1.4 質(zhì)量控制 由兩名研究者按照國際公用的Jadad評分標(biāo)準(zhǔn)，并參照Peters等〔6〕設(shè)計(jì)的動物實(shí)驗(yàn)的系統(tǒng)評價標(biāo)準(zhǔn)，對納入研究文獻(xiàn)的進(jìn)行質(zhì)量評分。包括以下內(nèi)容：①隨機(jī)化方法：恰當(dāng)(2分)、不清楚(1分)、不恰當(dāng)(0分)；②盲法：恰當(dāng)(2分)、不詳(1分)、非盲法(0分)；③失訪與退出：描述(1分)、未描述(0分)?？偡?～3分為低質(zhì)量，4～7分為高質(zhì)量。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用Review Manager 5.3軟件進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及文獻(xiàn)特征 共得到文獻(xiàn)684篇，除去重復(fù)文獻(xiàn)，經(jīng)閱讀題目和摘要，排除沒有研究數(shù)據(jù)的綜述和敘述性文章，閱讀全文剔除沒有相關(guān)血糖數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)，排除實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方案不合理的文獻(xiàn)，最終納入16篇〔5，7～21〕，Jadad評分均為4分以上，見表1。

2.2 有機(jī)磷農(nóng)藥對大鼠空腹血糖的影響 FBG指標(biāo)共納入文獻(xiàn)共15篇，研究間存在異質(zhì)性(P<0.1)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。按照實(shí)驗(yàn)組有機(jī)磷農(nóng)藥作用時間長短進(jìn)行亞組分析，急性毒性：24 h以內(nèi)；亞慢性毒性：24 h～6個月。亞慢性和急性有機(jī)磷農(nóng)藥組大鼠FBG〔SMD=2.37，95%CI(1.02，3.73)，P=0.006〕、〔SMD=20.44，95%CI(12.34，28.53)，P<0.000 01〕均顯著高于對照組，見圖1。

2.3 有機(jī)磷農(nóng)藥對AChE、FINs、HOMA-IR的影響 AChE指標(biāo)納入7篇文獻(xiàn)見圖2；GSH指標(biāo)納入4篇，見圖3；FINs指標(biāo)納入5篇，見圖4，HOMA-IR納入3篇，圖5。AChE、GSH、FINs、HOMA-IR納入文獻(xiàn)的研究間均存在異質(zhì)性(P<0.1)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。有機(jī)磷農(nóng)藥組GSH〔SMD=-3.64，95%CI(-6.85，-0.42)，P=0.03〕低于對照組，HOMA-IR〔SMD=1.02，95%CI(0.33，1.70)，P=0.004〕顯著高于對照組。對AChE、FINs進(jìn)行亞組分析，亞慢性、急性有機(jī)磷農(nóng)藥組AChE活性〔SMD=-5.77，95%CI(-9.18，-2.37)，P=0.000 9〕、〔SMD=-12.03，95%CI(-15.24，-8.82)，P=0.009〕均顯著低于對照組；中劑量有機(jī)磷農(nóng)藥組FINS〔SMD=5.50，95%CI(1.27，9.73)，P=0.01〕高于對照組，高劑量有機(jī)磷農(nóng)藥組FINS〔SMD=-7.90，95%CI(-11.92，-3.88)，P=0.000 1〕顯著低于對照組。

表1 納入文獻(xiàn)的一般特征

GPX：谷胱甘肽過氧化物酶；OGTT：口服葡萄糖耐量

圖1 有機(jī)磷農(nóng)藥對FBG水平影響的森林圖(mmol/L)

圖2 有機(jī)磷農(nóng)藥對AChE活性影響的森林圖(nmol·min-1·mg-1)

圖3 有機(jī)磷農(nóng)藥對GSH含量影響的森林圖(U/mg)

圖4 有機(jī)磷農(nóng)藥對FINs水平影響的森林圖(μU/ml)

圖5 有機(jī)磷農(nóng)藥對HOMA-IR影響的森林圖

3 討 論

目前，國內(nèi)有機(jī)磷農(nóng)藥種類眾多，已證實(shí)導(dǎo)致血糖紊亂的只有少數(shù)幾種，因此關(guān)于有機(jī)磷農(nóng)藥對機(jī)體血糖及糖尿病的研究應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)〔22〕。本次Meta分析結(jié)果提示，有機(jī)磷農(nóng)藥可使大鼠FBG、HOMA-IR升高，AchE活性、GSH含量降低，中劑量有機(jī)磷農(nóng)藥組大鼠FINS水平升高，高劑量有機(jī)磷農(nóng)藥組反而降低，可誘導(dǎo)胰島素抵抗。

實(shí)驗(yàn)研究表明有機(jī)磷農(nóng)藥暴露能干擾哺乳動物機(jī)體正常糖代謝，導(dǎo)致高糖血癥，急性有機(jī)磷中毒患者可出現(xiàn)短暫尿糖升高并伴有高血糖，機(jī)制可能與氧化應(yīng)激有關(guān)〔23〕。流行病研究表明有機(jī)磷暴露下農(nóng)民體內(nèi)氧化應(yīng)激水平顯著高于正常人〔24〕，通過炎癥反應(yīng)造成胰腺的損傷，干擾胰島素的合成與分泌。Lasram等〔25〕研究表明有機(jī)磷農(nóng)藥可引起氧化應(yīng)激指標(biāo)改變〔丙二醛(MDA)、活性氧(ROS)升高，GSH、GPX降低〕，可導(dǎo)致高糖血癥。本次Meta分析得出有機(jī)磷農(nóng)藥能使大鼠的FPG水平升高，GSH含量降低，這與Lasram等〔25〕研究結(jié)果基本相符。有動物實(shí)驗(yàn)研究表明有機(jī)磷農(nóng)藥能引起胰島素抵抗，具體機(jī)制可能與胰島β細(xì)胞功能紊亂和胰島素敏感性降低有關(guān)〔23〕。Panahi等〔26〕研究表明有機(jī)磷農(nóng)藥可抑制AchE的活性，過多FINS釋放導(dǎo)致胰島素敏感性降低。本次Meta分析結(jié)果表明有機(jī)磷農(nóng)藥能降低AchE活性，升高FINS的水平和HOMA-IR，這與Panahi等〔26〕研究相符。推測由于血糖增加，中劑量有機(jī)磷農(nóng)藥組胰島素產(chǎn)生代償性增加，而高劑量組胰島素產(chǎn)生卻減少，這可能與胰島β細(xì)胞損傷有關(guān)。

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〔2016-05-17修回〕

(編輯 苑云杰)

吉林省科學(xué)技術(shù)廳項(xiàng)目(No.201105019)

任淑萍(1966-)，女，教授，碩士生導(dǎo)師，主要從事環(huán)境內(nèi)分泌研究。

謝鳳洋(1991-)，女，在讀碩士，主要從事環(huán)境毒理學(xué)研究。

R589.1

A

1005-9202(2017)03-0558-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.03.015