黃立宏 馮小芳 黃流清 尹 又 李 澎

(上海市靜安區(qū)閘北區(qū)中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 200070)

腦梗死二級(jí)預(yù)防中他汀類藥物的應(yīng)用情況及中斷他汀類藥物治療對(duì)預(yù)后和復(fù)發(fā)的影響

黃立宏 馮小芳 黃流清1尹 又1李 澎1

(上海市靜安區(qū)閘北區(qū)中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 200070)

目的 了解腦梗死患者二級(jí)預(yù)防中他汀類藥物的應(yīng)用情況，探討中斷他汀類藥物治療對(duì)腦梗死預(yù)后及復(fù)發(fā)的影響。方法 觀察 2012年8月至2013年8月在上海長(zhǎng)征醫(yī)院及長(zhǎng)征醫(yī)院閘北分院神經(jīng)內(nèi)科就診的156例初發(fā)腦梗死患者從腦梗死后1個(gè)月到腦梗死后1年他汀類藥物的應(yīng)用情況；根據(jù)患者在長(zhǎng)期的二級(jí)預(yù)防過(guò)程中是否規(guī)律服用他汀類藥物分為對(duì)照組(規(guī)律服用他汀類藥物組，n=66)和中斷組(中斷他汀類藥物組，n=90)，并比較兩組患者腦梗死后1年的預(yù)后、復(fù)發(fā)情況。用Barthel生活指數(shù)(BI)評(píng)定日常生活能力，用改良的Rankin量表(mRS)評(píng)定病殘程度。結(jié)果 156例腦梗死患者中，中斷組共有90例(57.7%)，因他汀類藥物不良反應(yīng)停藥12例(13.3%)，非不良反應(yīng)停藥78例(86.7%)，腦梗死急性期BI評(píng)分及mRS評(píng)分分別為(78±29.37)分及(2.40±1.12)分，腦梗死后1年BI評(píng)分及mRS評(píng)分別為(85±30.34)分、(2.10±1.05)分，腦梗死復(fù)發(fā)18例(20.0%)；對(duì)照組66例，腦梗死急性期BI評(píng)分及mRS評(píng)分分別為(76±30.53)分及(2.45±0.67)分，腦梗死后1年BI評(píng)分及mRS評(píng)分分別為(90±27.46)分、(1.69±1.28)分，腦梗死復(fù)發(fā)7例(10.6%)；兩組腦梗死急性期BI評(píng)分、mRS評(píng)分無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；中斷組腦梗死后1年BI評(píng)分低于對(duì)照組(P<0.05)，mRS評(píng)分高于對(duì)照組(P<0.05)，腦梗死復(fù)發(fā)率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)論 腦梗死二級(jí)預(yù)防中他汀類藥物應(yīng)用不足；中斷他汀類藥物患者預(yù)后更差、復(fù)發(fā)率更高。

腦梗死；他汀；二級(jí)預(yù)防

我國(guó)缺血性腦卒中年復(fù)發(fā)率高達(dá)17.7%〔1，2〕。他汀類藥物作為羥甲基戊二酸單酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶的抑制劑，可以減少肝臟中膽固醇的合成，顯著降低腦卒中風(fēng)險(xiǎn)，目前已經(jīng)成為降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平，預(yù)防腦卒中的重要治療手段之一〔3〕，而早在2006年SPARCL〔4〕研究已經(jīng)證實(shí)了他汀類藥物在腦卒中二級(jí)預(yù)防中的作用。本研究觀察了腦梗死二級(jí)預(yù)防中他汀類藥物的應(yīng)用情況，并探討了中斷他汀類藥物治療對(duì)腦梗死預(yù)后及復(fù)發(fā)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2012年8月至2013年8月在上海長(zhǎng)征醫(yī)院和長(zhǎng)征醫(yī)院閘北分院神經(jīng)內(nèi)科就診的156例初發(fā)腦梗死患者，根據(jù)患者在長(zhǎng)期的二級(jí)預(yù)防過(guò)程中是否規(guī)律服用他汀分為對(duì)照組(規(guī)律服用他汀組，n=66)和中斷組(中斷他汀類藥物組，n=90)，其中男86例，女70例；年齡47～75〔平均(60.3±14.2)〕歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①腦梗死診斷符合1995年全國(guó)第四次腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議通過(guò)的標(biāo)準(zhǔn)(發(fā)病時(shí)間超過(guò)4.5 h，不在溶栓治療范圍內(nèi))；②頭顱CT或MRI可以看到主病灶存在；③腦梗死24 h內(nèi)啟動(dòng)他汀類藥物及抗血小板聚集治療，并維持1個(gè)月；④沒(méi)有嚴(yán)重的并發(fā)癥(惡性腫瘤、肝硬化、腎功能不全、心力衰竭等)；⑤病案資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①頭顱CT或MRI發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)出血性病灶；②心源性腦栓塞患者；③凝血功能障礙或有出血傾向的疾病史；④中斷抗血小板治療患者。兩組患者性別、年齡、高血壓、合并糖尿病的例數(shù)及腦梗死急性期的LDL-C水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，組間具有可比性，見(jiàn)表1。

表1 兩組基線資料比較±s)

1.2 觀察內(nèi)容

1.2.1 他汀類藥物的應(yīng)用情況及判斷是否中斷的標(biāo)準(zhǔn) 單次停用最長(zhǎng)時(shí)間>1 w，累計(jì)停用時(shí)間>1個(gè)月。

1.2.2 中斷他汀類藥物治療的原因

1.2.3 病情預(yù)后評(píng)定 腦梗死急性期用Barthel生活指數(shù)(BI)評(píng)定日常生活能力，用改良的Rankin量表(mRS)評(píng)定病殘程度，并于腦梗死后1年再次進(jìn)行BI及mRS評(píng)分。

1.2.4 腦梗死復(fù)發(fā)評(píng)定 調(diào)查腦梗死復(fù)發(fā)情況，復(fù)發(fā)的定義為：①出現(xiàn)新的神經(jīng)功能缺損癥狀；②初發(fā)癥狀、體征加重，且排除進(jìn)展性卒中；③上述情況均經(jīng)頭顱CT或MRI證實(shí)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行t及χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 中斷他汀類藥物治療的患者例數(shù)及原因 156例患者中90例中斷他汀治療(57.7%)，而停用他汀的90例患者中僅僅12例是由于他汀不良反應(yīng)而停用(13.3%)，78例是由于其他原因包括經(jīng)濟(jì)原因、依從性差、對(duì)他汀類藥物認(rèn)識(shí)不夠等停用(86.7%)。

2.2 BI評(píng)分及mRS評(píng)分 兩組患者腦梗死急性期的BI評(píng)分、mRS評(píng)分無(wú)差異(P>0.05)，而腦梗死后1年，中斷組BI評(píng)分低于對(duì)照組，mRS評(píng)分高于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表2。

2.3 腦梗死復(fù)發(fā)情況 腦梗死后1年，中斷他汀組腦梗死復(fù)發(fā)率〔18例(2.0%)〕明顯高于對(duì)照組〔7例(10.6%)〕(P<0.05)。

表2 兩組BI評(píng)分、mRS評(píng)分比較

3 討 論

2010年的《中國(guó)缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級(jí)預(yù)防指南》已經(jīng)明確推薦他汀類藥物作為缺血性卒中二級(jí)預(yù)防手段，降低卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)〔5〕。目前抗血小板藥物在腦梗死二級(jí)預(yù)防中應(yīng)用已經(jīng)越來(lái)越廣泛，但他汀類藥物的應(yīng)用仍然非常不足，蔣立新等〔6〕借助一項(xiàng)在中國(guó)實(shí)施的國(guó)際多中心大規(guī)模臨床試驗(yàn)，從國(guó)內(nèi)10個(gè)城市39家三級(jí)醫(yī)院篩查缺血性腦卒中患者5 585例，病史在3個(gè)月至2年內(nèi)，對(duì)其中他汀類藥物使用情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述和分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高達(dá)80%的調(diào)查對(duì)象并未服用他汀類藥物，而抗血小板聚集藥物的使用率為75%左右。近2年上海也曾有幾項(xiàng)研究表明抗血小板藥物使用率在80%左右，而他汀類藥物的使用率卻只有30%～35%〔7，8〕。本研究觀察了156例在長(zhǎng)期的二級(jí)預(yù)防中均規(guī)律服用抗血小板藥物的腦梗死患者，其中長(zhǎng)期規(guī)律服用他汀類藥物的僅占42.3%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)達(dá)不到指南的要求。他汀類藥物在各類人群的臨床應(yīng)用已近20年，大量的證據(jù)表明長(zhǎng)期使用他汀類藥物總體上是安全的，盡管他汀類藥物的作用已經(jīng)被臨床醫(yī)生接受，但總有患者因?yàn)楦鞣N原因中斷治療，本研究中中斷他汀治療的90例患者中僅僅只有12例是由于他汀類藥物不良反應(yīng)而停用，其他患者均是因?yàn)榻?jīng)濟(jì)原因、依從性差、對(duì)他汀類藥物認(rèn)識(shí)不夠等原因而停用，這對(duì)腦梗死的預(yù)后及復(fù)發(fā)產(chǎn)生了極大不良影響。Blancom等〔9〕的研究提示缺血性卒中患者急性期立即啟動(dòng)他汀類藥物治療，顯著改善患者功能預(yù)后、降低卒中患者早期神經(jīng)功能缺損發(fā)生率。本研究中的腦梗死患者雖然急性期均使用他汀類藥物治療，但在腦梗死二級(jí)預(yù)防過(guò)程中(腦梗死后1個(gè)月至1年)有57.7%的患者中斷他汀類藥物治療，中斷他汀類藥物治療的腦梗死患者BI評(píng)分低于規(guī)律服用他汀類藥物組，而mRS評(píng)分高于規(guī)律服用他汀組，即日常生活能力差、病殘程度高、預(yù)后差。Colivicchi等〔10〕也采用觀察性研究發(fā)現(xiàn)停用他汀類藥物時(shí)間越早，全因死亡風(fēng)險(xiǎn)越高。他汀類藥物之所以能帶來(lái)這些獲益，是因?yàn)樗☆愃幬锞哂锌寡住⒖顾把芑钚宰饔?，可增加腦血流再灌注，減少自由基，促進(jìn)新生血管及神經(jīng)細(xì)胞的再生，減小梗死體積，改善卒中預(yù)后〔11〕。

本研究說(shuō)明他汀類藥物治療也許存在“撤退效應(yīng)”，其原理可能為：動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性是腦卒中發(fā)生和再發(fā)的關(guān)鍵因素，他汀類藥物預(yù)防腦卒中的機(jī)制，是通過(guò)多種機(jī)制穩(wěn)定斑塊，從而防治腦卒中發(fā)生，而一旦停用他汀類藥物將使穩(wěn)定的斑塊再次變成不穩(wěn)定斑塊，導(dǎo)致腦卒中復(fù)發(fā)。他汀類藥物穩(wěn)定斑塊機(jī)制是通過(guò)降低低密度脂蛋白膽固醇水平，減少脂質(zhì)在斑塊內(nèi)沉積，使脂質(zhì)核心變?。灰部赏ㄟ^(guò)減少動(dòng)脈壁炎癥和氧化反應(yīng)〔12，13〕，使纖維帽變得更穩(wěn)定堅(jiān)固。本研究證實(shí)在長(zhǎng)期的二級(jí)預(yù)防過(guò)程中，中斷他汀導(dǎo)致“撤退效應(yīng)”，最終腦卒中復(fù)發(fā)率增加。

目前他汀類藥物作為降低膽固醇的一線藥物，在中國(guó)缺血性腦卒中患者中的應(yīng)用嚴(yán)重不足〔6～8〕，SPARCL研究的亞組分析〔14～19〕表明不同亞型、不同性別、不同年齡、不同基線膽固醇水平的缺血性腦卒中患者，以及無(wú)論患者基線時(shí)是否存在頸動(dòng)脈狹窄、是否存在糖尿病，均有不同程度的獲益，因此在臨床工作中應(yīng)該加強(qiáng)醫(yī)患雙方對(duì)他汀類藥物的認(rèn)識(shí)，在腦梗死的二級(jí)預(yù)防過(guò)程中盡量減少他汀不必要的停用，以改善腦梗死的預(yù)后，減少?gòu)?fù)發(fā)。

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〔2015-08-05修回〕

(編輯 苑云杰/曹夢(mèng)園)

上海市閘北區(qū)衛(wèi)生局課題(2013MS02)

黃立宏(1965-)，男，副主任醫(yī)師，博士，主要從事腦血管病和認(rèn)知障礙研究。

R743

A

1005-9202(2017)03-0631-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.03.047

1 解放軍第二軍醫(yī)大學(xué)上海長(zhǎng)征醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科