李 瑤， 魏心怡， 閆俊麗， 王 墨， 吳道奇， 張高福， 陽海平， 李 秋

(重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院腎臟內科，兒童發(fā)育疾病研究教育部重點實驗室，兒童感染免疫重慶市重點實驗室，兒童發(fā)育重大疾病國家國際科技合作基地，重慶 400014)

白蛋白過載加重阿霉素腎病小鼠腎損害及辛伐他汀的腎臟保護作用*

李 瑤， 魏心怡， 閆俊麗， 王 墨， 吳道奇， 張高福， 陽海平△， 李 秋△

(重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院腎臟內科，兒童發(fā)育疾病研究教育部重點實驗室，兒童感染免疫重慶市重點實驗室，兒童發(fā)育重大疾病國家國際科技合作基地，重慶 400014)

目的： 探討白蛋白過載是否可以通過脂質腎毒性加重阿霉素腎病小鼠腎臟損害及辛伐他汀的腎臟保護作用。方法: 雄性BALB/c小鼠隨機分為對照組、阿霉素腎病組(ADR組)、白蛋白過載阿霉素腎病組(ADR+BSA組)和白蛋白過載阿霉素腎病辛伐他汀治療組(ADR+BSA+SIMV組)，所有小鼠行左腎切除術，第2周末構建阿霉素腎病模型，第6周末開始構建白蛋白過載模型。0、2、6、10、14周末檢測24 h尿蛋白；14周末收集標本，檢測血清生化指標；光鏡和電鏡觀察腎臟組織病理；酶比色法和油紅O染色法檢測腎臟組織脂質水平；real-time PCR法檢測腎組織IL-1β、TGF-β1和低密度脂蛋白受體(LDLr)的mRNA表達；免疫組化法檢測IL-1β和IL-17的蛋白水平；ELISA檢測腎組織勻漿上清IL-17的分泌。結果: 與對照組相比，ADR組腎組織IL-1β、TGF-β1、IL-17和LDLr的表達增高(P<0.05)，腎組織內膽固醇含量升高(P<0.05)。ADR+BSA組較ADR組尿蛋白及血清肌酐水平增加，IL-1β、IL-17及LDLr表達均顯著增加(P<0.05)，腎組織脂滴沉積及腎小球硬化加重。而ADR+BSA+SIMV治療組上述炎癥因子表達下調，腎組織內膽固醇含量減少，腎小球硬化程度降低。結論: 阿霉素腎病小鼠腎組織內炎癥介質可能通過上調LDLr導致腎臟局部脂質沉積，加重腎臟損害；白蛋白過載可進一步加重這一進程；而辛伐他汀可通過降低炎癥介質及LDLr的表達減少脂質沉積，對腎臟起保護作用。

蛋白尿； 炎癥； 阿霉素腎?。?低密度脂蛋白受體； 脂質； 辛伐他汀

蛋白尿是包括原發(fā)性腎病綜合征(primary nephrotic syndrome，PNS)在內的多種腎小球疾病的主要臨床表現(xiàn)，它是腎臟疾病的標志物之一，也可作為獨立危險因素加重腎臟損害。蛋白尿造成腎臟損傷的機制可能為直接小管毒性、補體激活、氧化應激等等[1]，但其具體分子機制目前仍不清楚。研究證實，蛋白尿的主要成分白蛋白可通過多種路徑引起腎臟局部炎癥因子的分泌[2]。而炎癥與脂代謝紊亂密切相關，炎癥細胞和炎癥介質可通過各種信號通路參與脂質腎毒性的發(fā)生發(fā)展，在加重腎臟疾病的進程中有重要作用[3]。他汀類藥物作為經典的降脂藥物被廣泛應用，近年來報道它可以通過降血脂以外獨立的抗炎作用而起到腎臟保護[4]。

本實驗擬在復制阿霉素腎病小鼠基礎上，構建白蛋白過載腎病模型，旨在觀察持續(xù)大量蛋白尿是否可通過對腎臟局部炎癥因子及脂質的調節(jié)而加重腎臟病變，探討蛋白尿加重腎臟損害及辛伐他汀腎臟保護作用的可能機制。

材 料 和 方 法

1 動物與試劑

SPF級雄性健康BALB/c小鼠，6～7周齡，22～23 g，由重慶醫(yī)科大學實驗動物中心提供，許可證號為SYXK(渝)2012-0001。

阿霉素購自Pharmacia；牛血清白蛋白(bovine serum albumin, BSA)和ELISA試劑盒購自Sigma；抗IL-17抗體購自Abcam；抗IL-1β抗體購自Santa Cruz；辛伐他汀購自杭州默沙東公司；考馬斯亮藍試劑盒購自北京天根生化科技公司；油紅O試劑購自北京鼎國昌盛生物技術有限責任公司；總膽固醇測試盒購自南京建成生物工程研究所。

2 方法

2.1 模型的建立及處理方案 所有小鼠隨機分為對照(control, CTL)組、阿霉素腎病(adriamycin neph-ropathy, ADR)組、白蛋白過載阿霉素腎病組(ADR+BSA組)和白蛋白過載阿霉素腎病辛伐他汀(simvastatin, SIMV)治療組(ADR+BSA+SIMV組)，每組各8只。根據(jù)前期研究方法復制阿霉素腎病小鼠模型[5]及白蛋白過載阿霉素腎病小鼠模型[6]。第2周末，ADR組及ADR+BSA組一次性尾靜脈注射阿霉素(10.5 mg/kg)，其余以生理鹽水代替。第6周末，ADR+BSA組腹腔注射牛血清白蛋白(10 mg/g體重，5次/周，共4周)，其余3組用生理鹽水代替。ADR+BSA+SIMV組在ADR+BSA組相同干預方式基礎上，建模4周起每天給予辛伐他汀(10 mg/kg)灌胃，共8周，其余以等量生理鹽水替代，于注射阿霉素后第12周末結束實驗，實驗周期為14周。2.2 24 h尿蛋白的定量測定 第0、2、6、10、14周末應用小鼠代謝籠收集小鼠24 h 尿液，考馬斯亮藍法檢測24 h 尿蛋白定量。

2.3 血清生化指標檢測 于第14周末收集小鼠血清，全自動生化分析儀(Dimension Rxl)直接法檢測小鼠血清總膽固醇(total cholesterol，TC)、白蛋白(albumin，ALB)、肌酐(creatinine，Cr)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)和高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)水平。

2.4 光鏡和電鏡觀察腎組織的病理學改變 各組腎組織常規(guī)固定、脫水、石蠟包埋及切片(厚度3 μm)后行HE和PAS染色。根據(jù)文獻[7]，統(tǒng)計腎小球硬化指數(shù)(glomerulosclerotic index，GSI)。取腎組織約1 mm×1 mm×1 mm用3%戊二醛固定，經染色、脫水、浸透、包埋等步驟后，應用Hitachi透射電鏡進行觀察。

2.5 酶比色法和油紅O檢測腎組織膽固醇 按總膽固醇測試盒說明書利用酶比色法檢測腎組織勻漿上清總膽固醇，計算出相應膽固醇含量。油紅O染色是將新鮮腎組織制成15 μm厚的冰凍切片，經過固定、染色、60%異丙醇漂洗、蘇木素復染等步驟后，甘油明膠封片，光鏡下觀察脂質沉積。

2.6 Real-time PCR檢測IL-1β、TGF-β1和低密度脂蛋白受體(low density lipoprotein receptor,LDLr)的mRNA水平 RNA提取及逆轉錄等具體方法均按操作說明進行。用于real-time PCR擴增的引物序列見表1。

表1 引物序列

2.7 免疫組織化學法檢測IL-17和IL-1β的蛋白表達 腎臟石蠟切片經常規(guī)脫蠟、水化、抗原修復、封閉內源性過氧化物酶、山羊血清封閉后，滴加對應抗體，4 ℃孵育過夜，滴加Ⅱ抗，顯微鏡控制下 DAB 顯色。封片后采集圖片。

2.8 ELISA 法檢測腎組織勻漿上清的IL-17濃度 取腎組織勻漿液上清，按照小鼠 IL-17 ELISA 試劑盒操作步驟，計算小鼠腎組織勻漿上清IL-17質量濃度。

3 統(tǒng)計學處理

用GraphPad 5.01統(tǒng)計軟件進行分析。統(tǒng)計值采用均數(shù)±標準差(mean±SD)表示，多組間比較采用單因素方差分析(one-way ANOVA)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

1 24小時尿蛋白定量

ADR組小鼠自實驗6周開始較對照組出現(xiàn)蛋白尿，6～14周尿蛋白均較對照組增高(P<0.01)；ADR+BSA組小鼠6周以后出現(xiàn)尿蛋白較其余各組顯著升高(P<0.01)，并持續(xù)到實驗結束；ADR+BSA+SIMV組小鼠尿蛋白水平較對照組增高(P<0.01)，但低于ADR+BSA組，見圖1。

Figure 1.The 24 h urinary protein levels at different periods. Mean±SD.n=8.**P<0.01vsCTL group;△△P<0.01vsADR group;#P<0.05,##P<0.01vsADR+BSA group.

圖1 24 h尿蛋白定量

2 血清生化指標

相比于對照組，ADR組小鼠血清白蛋白有所降低，肌酐增加(P<0.01)，總膽固醇及低密度脂蛋白增加(P<0.05)；相比于ADR組，ADR+BSA組血清白蛋白和肌酐增高，而總膽固醇降低(P<0.01)；ADR+BSA+SIMV組較ADR+BSA組血清白蛋白及總膽固醇無顯著差異，肌酐顯著下降(P<0.01)，見表2。

表2 血清生化指標檢測結果的比較

*P<0.05,**P<0.01vsCTL group;▲P<0.05,▲▲P<0.01vsADR group;##P<0.01vsADR+BSA group.

3 腎臟組織病理改變及GSI的比較

對照組腎小球及腎小管形態(tài)結構正常，ADR組光鏡下球囊粘連，部分血管袢血管腔縮小或閉塞；系膜增生，腎間質見較多炎癥細胞浸潤；電鏡下可見腎小球足突局部融合，基底膜局部增厚，腎小管可見少量脂滴。ADR+BSA組腎小球及腎小管不同程度萎縮，腎小球及腎間質大量炎癥細胞浸潤，系膜基質增寬，基底膜廣泛增厚，電鏡下腎小球足突廣泛融合，腎小管上皮細胞脂滴沉積增多，病變程度較 ADR 組加重。ADR+BSA+SIMV組的病變明顯減輕，見圖2、3。ADR組的GSI為(1.05±0.12)%，ADR+BSA組的GSI為(2.43±0.43)%，ADR+BSA+SIMV組的GSI為(1.37±0.28)%，均明顯高于對照組[(0.25±0.12)%](P<0.01)；ADR+BSA組的GSI高于ADR組和ADR+BSA+SIMV組(P<0.01)，見圖4。

Figure 2HE staining and PAS staining of renal tissues at the 14th week (×200).

圖2 小鼠腎臟HE和PAS染色結果

Figure 3.The morphological changes of the renal tissues under transmission electron microscope at the 14th week (×8 000).

圖3 腎臟組織透射電鏡觀察

4 腎組織勻漿的膽固醇含量

與對照組腎勻漿膽固醇含量相比，ADR組及ADR+BSA組均顯著升高(P<0.01)，治療組較ADR+BSA組顯著降低(P<0.01)，見圖5。

5 腎臟組織油紅O染色

對照組腎組織內未見脂滴沉積，ADR組可見少量細小紅色脂滴沉積于腎小球和腎小管細胞內，ADR+BSA組可見大量紅色脂滴，較ADR組明顯，治療組脂滴較模型組減少，見圖6。

6 腎臟組織IL-1β、TGF-β1和LDLr mRNA的表達

與對照組相比，ADR組的IL-1β、TGF-β1與LDLr的mRNA表達水平顯著升高(P<0.05)；ADR+BSA組IL-1β和LDLr的mRNA表達水平高于ADR組(P<0.05)；ADR+BSA+SIMV組IL-1β、TGF-β1和LDLr的mRNA水平低于ADR+BSA組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見圖7。

Figure 4.The glomerulosclerotic index of the renal tissues at the 14th week. Mean±SD.n=8.**P<0.01vsCTL group;▲▲P<0.01vsADR group;##P<0.01vsADR+BSA group.

圖4 腎小球硬化指數(shù)檢測

Figure 5.The changes of the cholesterol levels in the kidney. Mean±SD.n=8.*P<0.05vsCTL group;▲P<0.05vsADR group;#P<0.05vsADR+BSA group.

圖5 腎組織勻漿膽固醇含量的比較

7 腎臟免疫組化

與對照組相比，ADR組的IL-1β升高，IL-17表達上調(P<0.01)；與ADR組比較，ADR+BSA組的IL-1β及IL-17表達顯著升高(P<0.01)，表達于腎小球及腎小管間質。ADR+BSA+SIMV組的IL-1β及IL-17表達減少(P<0.01)，見圖8。

8 ELISA 法檢測腎組織勻漿上清的IL-17 濃度

ADR+BSA組的IL-17濃度較ADR組顯著升高(P<0.01)，ADR+BSA+SIMV組的IL-17較ADR+BSA組顯著降低(P<0.01)，見圖9。

Figure 6.Oil red O staining of the renal tissues at the 14th week (×400).

圖6 各組腎組織油紅O染色觀察

Figure 7.The mRNA expression of IL-1β, TGF-β1 and LDLr in the renal tissues detected by real-time PCR. Mean±SD.n=8.*P<0.05,**P<0.01vsCTL group;▲P<0.05,▲▲P<0.01vsADR group;#P<0.05,##P<0.01vsADR+BSA group.

圖7 Real-time PCR 檢測各組腎臟組織IL-1β、TGF-β1和LDLr的mRNA表達

Figure 8.Immunohistochemical observation of IL-1β and IL-17 in the renal tissues (×400). Mean±SD.n=8.**P<0.01vsCTL group;▲▲P<0.01vsADR group;##P<0.01vsADR+BSA group.

圖8 腎組織IL-1β和IL-17的表達

Figure 9.The IL-17 levels in the supurnatants of renal tissue homogenates. Mean±SD.n=8.**P<0.01vsCTL group;▲▲P<0.01vsADR group;##P<0.01vsADR+BSA group.

圖9 ELISA 法檢測腎組織勻漿上清IL-17表達

9 相關性分析

腎組織膽固醇表達與腎小球硬化指數(shù)呈正相關(r=0.8146，P<0.01)。腎臟局部LDLr的表達與腎組織膽固醇含量呈顯著正相關(r=0.4428，P<0.01)。腎臟組織內 IL-1β(r=0.7314)、TGF-β1(r=0.4458)和IL-17(r=0.5100)的表達與LDLr呈顯著正相關(P<0.05)。

討 論

PNS是兒童最常見的慢性腎臟疾病，也是引起我國兒童慢性腎功能衰竭的重要原發(fā)疾病之一，目前兒童PNS的病因和發(fā)病機制尚不清楚。大量蛋白尿是PNS的重要特征，它不僅是腎小球損傷嚴重程度的指標，其本身更是引起腎臟病變持續(xù)進展的獨立危險因素。所以，探明蛋白尿引起腎臟損傷的機制對保護腎臟至關重要。

本課題組前期已成功建立了阿霉素腎病小鼠模型及白蛋白過載阿霉素腎病小鼠模型，本實驗成功復制了以上模型，為后續(xù)研究奠定了基礎。

尿蛋白可通過多種途徑加重腎臟損害和促進慢性腎病的進展[8]。研究表明，白蛋白過載可引起腎臟近端小管細胞和足細胞內質網應激和凋亡發(fā)生[9]；通過激活補體系統(tǒng)旁路途徑，攻膜復合物C5b-9直接造成小管損傷[10]；同時，蛋白尿中超濾蛋白可引起如趨化因子、黏附因子和前炎癥細胞因子的一系列生物標志物表達改變造成腎臟毒性作用[11]。本實驗發(fā)現(xiàn)了ADR+BSA組癥性因子IL-1β、TGF-β1和IL-17的高表達，提示白蛋白過載導致的大量蛋白尿可引起炎癥因子的高表達。

課題組前期已證實，炎癥介質可能作為導致腎臟局部脂代謝異常的啟動因素，通過抑制細胞本身存在的膽固醇代謝反饋調節(jié)機制干擾破壞膽固醇穩(wěn)態(tài)平衡，上調LDLr表達，從而使膽固醇在細胞內異常積聚形成泡沫細胞，促進脂質在細胞的沉積[12]。脂質在腎臟固有細胞沉積造成脂質腎毒性是發(fā)生腎臟損害的重要危險因素[13]。但是，蛋白尿是否可以通過刺激炎癥反應造成脂質腎毒性目前未見報道。本實驗結果顯示，ADR組IL-1β、TGF-β及IL-17等炎癥介質升高，ADR+BSA組進一步升高，同時LDLr表達上調、脂質沉積明顯，腎小球硬化加重，腎組織LDLr與IL-1β、TGF-β1和IL-17表達呈正相關，提示蛋白尿可通過刺激炎癥反應造成脂質沉積進一步加重腎臟損傷，但ADR+BSA組血清LDL-C和HDL-C水平較ADR組并無顯著性差異，提示判斷腎臟損傷程度可能需結合外周血膽固醇水平與腎臟局部炎癥狀態(tài)等因素綜合考慮。

辛伐他汀屬于3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，通過阻斷甲羥戊酸途徑而降低血漿膽固醇水平。除此之外，甲羥戊酸是細胞內一些信號蛋白的前體物質，參與細胞的信號轉導、轉錄因子的活化等重要的生理過程[14]，因此他汀類藥物的非調脂作用日益受到重視。本課題組既往已報道，辛伐他汀在不影響阿霉素腎病大鼠血脂的情況下可顯著改善腎小球硬化程度[15]。本研究發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀治療組對血漿總膽固醇無顯著影響，而顯著降低尿蛋白、腎臟局部炎癥介質及脂質沉積。

綜上所述，本研究提示在阿霉素腎病模型，炎癥通過LDLr途徑介導腎臟脂質沉積導致的脂質腎毒性是腎小球硬化的重要危險因素，白蛋白過載導致的持續(xù)大量蛋白尿可進一步上調腎臟局部炎癥因子和LDLr的表達，辛伐他汀可以主要通過腎臟局部抗炎效應降低LDLr表達，減少腎臟脂質沉積，從而達到腎臟保護作用。

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(責任編輯： 陳妙玲， 羅 森)

Albumin overload aggravates kidney injury and renoprotective effect of simvastatin in adriamycin nephropathy mice

LI Yao, WEI Xin-yi, YAN Jun-li, WANG Mo, WU Dao-qi, ZHANG Gao-fu, YANG Hai-ping, LI Qiu

(DepartmentofNephrology,Children’sHospitalofChongqingMedicalUniversity,MinistryofEducationKeyLaboratoryofChildDevelopmentandDisorders,ChongqingKeyLaboratoryofChildInfectionandImmunity,ChinaInternationalScienceandTechnologyCooperationBaseofChildDevelopmentandCriticalDisorders,Chongqing400014,China.E-mail:oyhp0708@163.com;liqiu809@126.com)

AIM: To investigate the aggravating effect of albumin overload on the kidney injury induced by lipid nephrotoxicity, and to observe the renoprotective effect of simvastatin (SIMV) on adriamycin nephropathy (ADR) mice. METHODS: SPF healthy male BALB/c mice were randomly divided into control group, ADR group, ADR with bovine serum albumin (BSA) overload (ADR+BSA) group, and ADR with both BSA overload and SIMV treatment (ADR+BSA+SIMV) group. All mice were uninephrectomized under general anesthesia 2 weeks before setting up ADR model. ADR+BSA model started to be set up 4 weeks later. At the end of the 0th, 2nd, 6th, 10th and 14th weeks, 24 h urinary protein was evaluated. At the end of the 14th week, the serum biochemical indexes and the kidney pathological changes were observed, and glomerulosclerotic index (GSI) was also evaluated. The cholesterol in the kidney was measured by enzymic colorimetric method and oil red O staining. The expression of IL-1β, TGF-β1 and low-density lipoprotein receptor (LDLr) in the kidney tissues was determined by real-time PCR. The expression of IL-1β and IL-17 was measured by immunohistochemistry and the expression of IL-17 in the kidney was measured by ELISA. RESULTS: Compared with control group, the expression of IL-1β, TGF-β1, IL-17 and LDLr, and cholesterol content in the kidney and the GSI were all significantly increased in ADR group (P<0.05). Compared with ADR group, 24 h urinary protein, serum creatinine, the expression of IL-1β, IL-17 and LDLr, and cholesterol content in the kidney were all significantly increased in ADR+BSA group (P<0.05). Treatment with SIMV significantly decreased the expression of IL-1β, TGF-β1, IL-17 and LDLr. The accumulation of cholesterol in the kidney and the GSI were also decreased (allP<0.05). CONCLUSION: Inflammation aggravates the lipid deposition and glomerular sclerosis by increasing the expression of LDLr in ADR mice. Albumin overload further accelerates the progressive kidney damage by regulating the expression of IL-1β, TGF-β1 and IL-17, which promotes the increase in LDLr. The beneficial effect of SIMV might be mediated by its anti-inflammatory effect.

Proteinuria; Inflammation; Adriamycin nephropathy; Low-density lipoprotein receptor; Lipid; Simvastatin

1000- 4718(2017)02- 0308- 07

2016- 08- 25

2016- 11- 03

國家自然科學基金資助項目(No. 81270802)；國家自然科學基金青年科學基金資助項目(No. 81200520)

R692.6; R363

A

10.3969/j.issn.1000- 4718.2017.02.019

雜志網址： http://www.cjpp.net

△通訊作者 陽海平 Tel: 023-63709645； E-mail: oyhp0708@163.com; 李 秋 Tel: 023-63603929； E-mail: liqiu809@126.com