黑龍江中醫(yī)藥大學

崔 杰 于 新 王立勛 劉 艷 呂邵娃 (哈爾濱 150040)

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綜 述

樺褐孔菌化學成分和藥理作用研究進展*

黑龍江中醫(yī)藥大學

崔 杰 于 新 王立勛 劉 艷 呂邵娃 (哈爾濱 150040)

樺褐孔菌是一種藥食兩用的真菌，近年來，其在治療糖尿病、惡性腫瘤及艾滋病等方面的突出作用吸引了國內外學者關注。藥理學研究表明樺褐孔菌具有調節(jié)血糖、血脂和免疫功能、抗腫瘤、抗炎、抗衰老等方面的活性，而且還能夠調節(jié)血壓及胃腸道機能。本文對近年來國內外研究樺褐孔菌的藥理活性及毒理學作用方面進行了系統綜述,以期為深入研究其活性物質、提升藥用價值及綜合開發(fā)利用并被西方認可中醫(yī)藥提供科學依據。

樺褐孔菌；三萜類化合物；化學成分；藥理作用；真菌；多糖；降血糖；降血脂；抗腫瘤

樺褐孔菌(Inonotusobliquus)又稱樺樹茸、斜管纖孔菌等，泛指在樺樹、榆樹、赤楊等樹木或砍伐后的枯干上所生長的外表為黑色，內部為黃褐色或茶褐色的菌絲體，是一種主要分布在我國東北和俄羅斯北部等其他寒帶地區(qū)的藥用真菌。[1]自16世紀起，俄羅斯民間開始用其預防疾病，在我國東北它也是民間的藥食兩用佳品，當地人用樺樹茸代茶飲來預防和治療癌癥；也可與牛奶、白砂糖混合飲用來治療胃潰瘍或胃炎；它的水煎液還有調節(jié)血糖、血脂及血壓的作用。[2]近年來，由于其突出的保健作用，引起研發(fā)人員的高度關注。本文通過系統的文獻檢索，對有關樺褐孔菌藥理作用及毒理作用做以較為系統的綜述，以期為深入研究其活性物質和綜合開發(fā)利用提供參考。

1 化學成分

1.1 三萜類化合物 樺褐孔菌三萜類成分主要為四環(huán)三萜和五環(huán)三萜2種，其中四環(huán)三萜多為羊毛脂甾烷型，主要包括羊毛甾醇[3]、樺褐孔菌醇[4]、3β,22,25-三羥基羊毛甾-8-烯[4]、栓菌酸[5]、羊毛甾-24-烯-3β,21-二醇[5]、3β-羥基羊毛甾-8,24-二烯-21-醛[6]、3β,25-二羥基羊毛甾-8,23-二烯[7]、3β,22-二羥基羊毛甾-8,24-二烯-7-酮[8]、羊毛甾-7,9(11),23E-三烯-3β,22R,25-三醇[9]、3β,22-二羥基羊毛甾-7,9(11),24-三烯[10]、3β-羥基-8,24-二烯羊毛甾-21,23內酯[11]、inonotsuoxide A[12]、inonotsuoxide B[12]、InonotsutriolA[13]、InonotsutriolB[13]、InonotsutriolC[13]等。五環(huán)三萜多為羽扇豆烷型，主要包括樺木酸[14]、樺木醇[15]、羽扇豆醇[16]、羽扇豆烯酮[16]。其中甾烷和三萜成分的生物合成途徑源頭為角鯊烯，且角鯊烯合成酶參與角鯊烯的合成過程。[17]五環(huán)三萜中的樺木醇、樺木酸及羽扇豆醇等成分也存在于樺木屬植物之中，這主要可能因為樺褐孔菌為木腐菌腐生于樺樹上，所以與樺樹有相同成分，[18]而這類22位碳上有羥基并有不飽和側鏈結構的化合物，通常具有抗腫瘤活性。[19]

1.2 甾類化合物 在其野生子實體及培養(yǎng)基發(fā)酵產物中，共檢測出10余種甾類化合物，[16]主要包括霉菌甾醇[15]、二氫谷甾醇[16]、β-谷甾醇[16]、麥角甾醇[20]、乙?；溄晴薮肌21]

1.3 多糖類化合物 據報道，樺褐孔菌多糖為酸性多糖, 糖苷鍵類型主要是α構型，主要由阿拉伯單糖(0.53%)、甘露糖(0.48%)、葡萄糖(10.75%)、半乳糖(2.44%)等組成。[22]研究發(fā)現樺褐孔菌菌絲體的胞內多糖各級分的糖組成主要為甘露糖，并含有少量的葡萄糖和巖藻糖，以及痕量的半乳糖和葡萄糖醛酸 。[23]

1.4 其他 此外，樺褐孔菌還有大量酚類色素[21，24]、香草酸 、丁香酸和γ-羥基苯甲酸等；在其水提物中，發(fā)現了一種可抑制蛋白酶活性的高分子量水溶性木質素衍生物；[25]樺褐孔菌還存儲有豐富的氨基酸和無機元素如鐵、鋅、銅、鋁、磷、硫等 。[26]

2 藥理作用

2.1 調節(jié)血糖作用 近年來，研究發(fā)現樺褐孔菌水提取物、醇提物及口服液、菌粉、發(fā)酵產物等均有明顯的降血糖作用。[27-30]采用鏈脲佐菌素所致的豚鼠糖尿病模型考察樺褐孔菌水提取物降糖作用，給藥前及給藥8周后分別檢測豚鼠空腹血糖(FBG)、總膽固醇(TC)、葡萄糖激酶(GK)及羥甲基戊二酸單酰(HMG)CoA還原酶水平，結果顯示樺褐孔菌水提取物(600、900 mg/kg)均能顯著降低豚鼠FBG和TC水平，明顯提高GK表達水平，并表現出濃度梯度依賴性，(HMG)CoA還原酶表達呈濃度依賴性降低，且樺褐孔菌水提取物(900 mg/kg)明顯優(yōu)于陽性對照藥鹽酸二甲雙胍，[31]其作用機制可能通過激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)來抑制肝糖原異生關鍵酶(PEPCK)的活性，進而抑制肝糖原的異生，從而降低內源性葡萄糖的輸出，使FBG的水平降低，進而達到治療糖尿病的作用。[32]樺褐孔菌乙醇提取物(30、60 mg/kg)能夠降低四氧嘧啶誘導的大鼠血糖，在第7 d血糖分別降低11.54%和11.15%，3周后分別降低24.32%和22.51%。[33]樺褐孔菌多糖是降糖的主要成分，它可能通過修復受損的胰島β細胞，促進胰島素分泌，而起降血糖的作用。[34]

2.2 調節(jié)血脂作用 樺褐孔菌具有明顯的降血脂和控制體質量的作用。這些作用可能是通過抑制參與脂肪酸β抗氧化基因的表達，如PPAR-α、肉堿棕櫚酰轉移酶1(CPT1)、CPT2、中型chainacyl CoA dehydrogenase(MCAD)等。[35]樺褐孔菌醇提物能提高大鼠血清、肝臟和心臟中的 SOD和 GSH-Px 活力、降低 MDA 含量，起到抗氧化作用；同時血清中血脂相關指標TC、 TG 和 LDL-C 水平顯著降低，以此推測其降血脂作用可能與抗氧化作用密切相關，并相互促進。[36-37]樺褐孔菌多糖能夠降低高血脂癥大鼠血清中TG、TC、LDL-C及HDL-C的含量，可以起到降血脂作用，提高LCAT活力，增加HPL-C2的生成，使游離的膽固醇向肝臟轉移，還可能與其參與對血管內皮功能的改善、增強其抗氧化的作用相關。[38]

2.3 抗腫瘤作用 樺褐孔菌對多種腫瘤均有良好的藥理作用。其水提取物能夠抑制MGC- 803胃癌細胞的增殖，并表現出濃度依賴性關系，使MGC- 803細胞的核染色質固縮并凝結成塊，聚集在核膜周邊，形成凋亡小體使其凋亡，使胃癌細胞凋亡的分子生物學機制可能與下調凋亡抑制基因Bcl-2表達有關。[39]SatoruArata等[40]通過對比樺褐孔菌水提取物對肺癌小鼠與癌細胞自發(fā)轉移小鼠的腫瘤抑制率，結果顯示抑制率分別為60%和25%，對肺癌抑制作用較好，其研究還發(fā)現了水提物能夠上調腫瘤小鼠的體溫，可能通過促進能量代謝而抑制癌細胞增殖轉移。MyungJaYoun等[41]實驗表明水提取物能使人肝癌HepG2細胞阻滯在G 0 / G 1期，促進其凋亡，并且不影響正常的肝細胞。目前的研究結果可為肝癌化療提供新的希望。此外，水提物與基因之間的相互作用是癌細胞生長調控的關鍵，為癌癥治療提供強有力的武器。王氏等[42]采用不同濃度(25、50、100 μmol/L)的樺褐孔菌醇與乳腺癌細胞MCF-7共孵育，結果顯示給藥48 h 后，樺褐孔菌醇低、中、高濃度對應的細胞凋亡率為 28.62%、39.45%、53.18%，明顯高于對照組凋亡率(3.21%)；MCF-7 細胞中 Caspase-3 的活性形式 cleaved Caspase-3 表達量顯著增加，凋亡蛋白標志物 PARP 裂解量升高，因此樺褐孔菌醇的抗腫瘤作用與誘導腫瘤細胞凋亡有關。樺褐孔菌醇提物還可降低人結腸癌HT-29細胞的CDK2、CDK4蛋白和細胞周期蛋白D1的表達、增加p21的表達，抑制E2F1的表達，從而影響腫瘤細胞的細胞周期起到對抗癌細胞增殖的作用。[43]樺褐孔菌的多糖 IOP3a不僅對裸鼠淋巴瘤細胞 Jurkat 模型的腫瘤具有抑制作用，還能增強其免疫作用，免疫指標如脾臟指數、WBC和淋巴細胞的功能等均有增強，從而表現出體內和體外的抗腫瘤活性。[44]此外，樺褐孔菌多糖可能通過抑制Akt / NF-κB信號通路來抑制高轉移性黑色素瘤細胞的侵襲，[45]還可能通過抑制MAPK降低MMP-2和MMP-9的表達水平從而影響PI3K/Akt和NF-κB信號通路來抑制人非小細胞肺癌的侵襲和遷移，[46]在人腦膠質瘤中，通過降低Bcl-2的表達，并顯著增加Caspase-3的表達來促進腫瘤細胞的凋亡而達到抗腫瘤的目的。[47]此外，有研究表明低分子量的多酚類物質可能通過抑制拓撲異構酶II的活性使得腫瘤細胞停止阻滯于G2/M期。[48]

2.4 抗炎SeYoungChoi等[49]采用葡聚糖硫酸鈉(DSS)誘導雄性BALB/c小鼠結腸炎模型。通過對血清中細胞因子的測定發(fā)現樺褐孔菌水提取物能降低TNF-α和IL-4水平，且能顯著降低信號轉導與轉錄激活因子(STAT1和STAT6)表達，還能抑制脂多糖誘導的RAW264.7細胞中TNF-α、STAT1、 STAT6的產生。樺褐孔菌80%乙醇提取物、水提取物、多酚類成分，乙酸乙酯萃取物均能顯著抑制脂多糖誘導的RAW264.7細胞中炎癥因子NO、IL-1β、TNF-α和IL-6的增加，[50-51]從而減輕炎癥。另有報道樺褐孔菌水提取物能通過抗HIV-I蛋白酶，有效激活淋巴細胞，阻止HIV病毒的增殖；[52]樺褐孔菌水提取物具有抗單純皰疹病HSV-1 病毒的活性，[53]其中3-羥基羊毛甾-8,24-二烯-21-醛抗HIV活性較好；[54]樺木醇、羽扇豆醇和真菌甾醇等具有抗人流感病毒A和B及馬的流感病毒A的活性。[55]

2.5 抗氧化作用 樺褐孔菌水提取物可以誘導體內的氧化應激過程，抑制無毛小鼠由于紫外線引起的皮膚形態(tài)的變化，如皮膚增厚、形成皺紋，并且抑制體內MMP-1和MMP-9活性。樺褐孔菌可以通過誘導氧化應激來防止早衰。[56]樺褐孔菌的菌絲提取物能清除體內過多的氧化劑，樺褐孔菌子實體多糖、胞外和胞內多糖均有較高的抗氧化能力。樺褐孔菌多糖可能通過激活NF-κB和凋亡蛋白發(fā)揮對過氧化氫誘導的氧化損傷的修復作用，[57]且多糖抗氧化活性強，體內外實驗均表明其可清除自由基。[58]WangJ等[59]通過用樺褐孔菌多糖和FeCl3·6H2O比例為3:5(w/w)，在pH值為10，反應溫度為30℃，反應時間為6 h條件下，形成了空間分離的以鐵為中心的多糖骨架。其中的鐵(III)配合物被發(fā)現在體外實驗中具有良好的消化性和抗氧化性。樺褐孔菌三萜類和類固醇也有一定的抗氧化作用，研究表明羊毛甾醇、樺木醇及栓菌酸 (10 mg/kg) 對 CCl4所致所致氧化應激損傷模型均有較強的抗氧化作用，能夠提高SOD、CAT、GSH-PX的活性及還原型谷胱甘肽(GSH) 的含量并降低丙二醛(MDA) 含量，起到抗氧化作用。[60]BabitskaiaVG等[61]發(fā)現樺褐孔菌中的兒茶酚類物質也具有抗氧化和基因保護功能。

2.6 保肝作用 樺褐孔菌水提取物在誘導的氧化性肝損傷大鼠肝細胞原代培養(yǎng)中，可能通過抑制丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、胞漏天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、乳酸脫氫酶(LDH)，并減少MDA的生成，清除自由基，起到保護肝臟的作用。[62]樺褐孔菌多糖可以通過降低肝細胞膜轉運體多藥耐藥相關蛋白2(MRP2)、膽鹽輸出泵(BSEP) 、P-糖蛋白(P-GP) 、TNF-α升高Na+-?；撬徕c共轉運體(NTCP)、SOD、谷胱甘肽過氧化物酶活性(GPx)來保護由于抗結核化療導致的肝損傷。[63]陳氏等[64]肝功能實驗結果及形態(tài)學觀察結果綜合表明，樺褐孔菌多糖對受損的肝細胞起到良好的保護作用。

2.7 調節(jié)免疫作用 樺褐孔菌中的活性成分有明顯的改善免疫功能的作用。樺褐孔菌胞外多糖高劑量組(500 mg/kg)可極顯著提高環(huán)磷酰胺誘導雄性小鼠免疫功能，抑制模型小鼠的胸腺和脾臟指數，中劑量組(250 mg/kg)及低劑量組(125 mg/kg)也有顯著的作用，增加IL-2和IL-6的含量，顯著增加小鼠脾細胞增殖，來促進小鼠免疫功能抑制的恢復。[65]張氏等[66]證實樺褐孔菌多糖可提高巨噬細胞的吞噬功能。此外，樺褐孔菌中的木脂素類物質對免疫系統的T淋巴細胞、B淋巴細胞、巨噬細胞和NK細胞均有顯著影響，能對免疫系統起到調節(jié)作用。[67]

2.8 其他藥理作用 在俄羅斯的傳統醫(yī)學，樺褐孔菌提取物作為抗腫瘤藥物和利尿劑，[68]還具有抗血小板凝聚和降血壓作用，[69-70]還可用于減少鼻咽部炎癥改善呼吸。[71]此外，糖尿病末期會引發(fā)糖尿病腎病(DN)，樺褐孔菌低分子多糖可以恢復小鼠完整腎小球囊泡和增加腎小球系膜細胞的數目，并且降低TGF-β的表達，明顯改善糖脂毒性引起的腎纖維化，其機制可能是通過抑制NF-κB/TGF-β1信號糖尿病腎病小鼠的途徑。[72]樺褐孔菌中的低分子酚類物質可以通過提高細胞內氧化應激防御系統PI3K/Akt信號影響Nrf2‐谷胱甘肽通路，對帕金森病患起到改善病情作用。[73]

3 毒理作用

束氏等[74]研究中采用急性毒性、30 d喂養(yǎng)試驗、小鼠精子畸形試驗相結合的方法測試樺褐孔菌水提物可能的生理和生殖毒性，對樺褐孔菌水提物進行了一個初步的毒理學評價，結果顯示樺褐孔菌毒性較小。杜氏[75]的研究結果顯示樺褐孔菌發(fā)酵浸膏多糖未見任何生殖毒性或致突變作用，不具備上述2種遺傳毒性。

4 結語與展望

樺褐孔菌是一種具有研究價值的藥食兩用型真菌，在糖尿病、腫瘤、高血脂、艾滋病等的防治方面，樺褐孔菌成為了許多學者的研究熱點。其具有低毒性、高安全性的特點，可開發(fā)應用于保健食品，又因其藥理活性廣泛，也可開發(fā)成藥品應用于臨床疾病的治療，應用前景廣闊。目前，樺褐孔菌的研究還存在以下幾方面問題：一是其生長環(huán)境特殊,自然資源分布有限，在我國僅在東北地區(qū)有分布，人工栽培困難，從資源可持續(xù)發(fā)展角度還存在研究空間；二是目前對樺褐孔菌的保健產品的制備工藝和劑型開發(fā)研究報道不多，我國還沒有較為成熟的保健產品問世。三是對樺褐孔菌安全性評價研究還不夠系統和完善，還需要進行傳統致畸試驗、亞慢性毒性試驗和慢性毒性試驗，從而為其作為保健食品開發(fā)利用的安全性提供更加可靠的依據。因此，研究人員應加強人工培育條件的研究，篩選其生長所需的營養(yǎng)元素及環(huán)境，確定生長的最優(yōu)模式，從而推動該資源的可持續(xù)利用；另一方面，加強有效部位的提取工藝的優(yōu)化研究，加大研發(fā)力度，為樺褐孔菌的大規(guī)模生產提供理論依據和技術支持。

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(2017-04-18 收稿)

*國家自然科學基金面上項目、國家“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項：No.2013ZX09102019；黑龍江省自然科學基金項目：No.H 201304；黑龍江中醫(yī)藥大學創(chuàng)新人才基金項目：No.2012；北藥基礎與應用研究教育部重點實驗室；黑龍江省中藥及天然藥物藥效物質基礎研究重點實驗室

呂邵娃，女，教授，研究方向：中藥新劑型及新藥開發(fā)。

R285.5

A

1007-5615(2017)03-0048-06