肝線粒體DNA/Toll樣受體9/microRNA-223形成負(fù)反饋環(huán)以限制小鼠中性粒細(xì)胞過度活化及對乙酰氨基酚肝毒性

【據(jù)《Hepatology》2017年7月報道】題：肝線粒體DNA/Toll樣受體9/microRNA-223形成負(fù)反饋環(huán)以限制小鼠中性粒細(xì)胞過度活化及對乙酰氨基酚肝毒性(作者He Y等)

對乙酰氨基酚(APAP)過量是全球急性肝衰竭的主要原因。除APAP誘導(dǎo)的直接肝毒性外，受損肝細(xì)胞釋放的線粒體DNA(mtDNA)通過Toll樣受體(TLR)9的結(jié)合激活嗜中性粒細(xì)胞，可進(jìn)一步加重肝損傷。

來自安徽醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院的He等研究證明mtDNA/TLR9亦可通過誘導(dǎo)microRNA-223(miR-223)激活一個負(fù)反饋途徑，從而限制嗜中性粒細(xì)胞過度活化和肝損傷。miR-223是嗜中性粒細(xì)胞中表達(dá)最豐富的miRNA。小鼠注射APAP后，嗜中性粒細(xì)胞中miR-223高度升高。miR-223的異常表達(dá)加劇了APAP誘導(dǎo)的肝嗜中性粒細(xì)胞浸潤、氧化應(yīng)激和損傷，并增強(qiáng)了TLR9配體介導(dǎo)的嗜中性粒細(xì)胞中促炎介質(zhì)的活化。在miR-223敲除小鼠中，敲除細(xì)胞間黏附分子1改善了APAP誘導(dǎo)的嗜中性粒細(xì)胞浸潤和肝損傷。體外實(shí)驗(yàn)表明，敲除miR-223的嗜中性粒細(xì)胞在TLR9激動劑介導(dǎo)下更易于表達(dá)炎癥介質(zhì)和核因子κB(NF-κB)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)基因，miR-223過表達(dá)相應(yīng)效應(yīng)則減弱。此外，通過注射TLR9抑制劑或敲除TLR9基因來抑制TLR9信號可顯著抑制APAP注射后小鼠嗜中性粒細(xì)胞中miR-223的表達(dá)。激活TLR9可上調(diào)miR-223的機(jī)制在于激活TLR9增強(qiáng)了NF-κB與miR-223啟動子的結(jié)合，而miR-223通過靶向IκB激酶α來減弱TLR9/NF-κB介導(dǎo)的炎癥。

上調(diào)miR-223在終止急性嗜中性粒細(xì)胞反應(yīng)中起關(guān)鍵作用，是治療APAP誘導(dǎo)的肝衰竭的靶點(diǎn)。

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院肝膽胰內(nèi)科 吳瑞紅 報道)