曾姍姍

[摘要] 肝細(xì)胞癌是一種發(fā)病率高的惡性腫瘤。經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)（TACE）是治療肝細(xì)胞癌的重要方法之一。本文簡述了TACE主要包括傳統(tǒng)TACE、球囊阻塞TACE、藥物洗脫微球TACE。介紹了TACE治療肝細(xì)胞癌具有一定的優(yōu)勢和相應(yīng)的適應(yīng)證，需要根據(jù)患者的具體病情，綜合分析，可以考慮采用聯(lián)合治療，克服單個治療的缺點，達(dá)到互補(bǔ)的作用，提高臨床療效?；仡櫫薚ACE治療肝細(xì)胞癌后的療效評估，主要包括CT、超聲、核磁共振成像和PET-CT。分析表明TACE治療肝細(xì)胞癌具有較好的臨床效果，但仍存在一定的臨床問題。

[關(guān)鍵詞] 化療栓塞；肝腫瘤；治療；綜述

[中圖分類號] R735.7 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2016）11（c）-0056-05

Current status of transcatheter arterial chemoembolization in the treatment of hepatocellular carcinoma

ZENG Shanshan1，2

1.Department of Biomedical Engineering， Wuhan University School of Basic Medical Sciences， Hubei Province， Wuhan 430072， China； 2.Department of Radiological， the Second People's Hospital of Yichang City， Hubei Province， Yichang 443000， China

[Abstract] Hepatocellular carcinoma （HCC） is a high incidence of malignant tumor. The transcatheter arterial chemoembolization （TACE） has become one of the important methods for the treatment of HCC. This article briefly describes the TACE， mainly including traditional TACE， balloon blocking TACE， drug eluting microspheres TACE； introduces the TACE treatment of HCC has certain advantages and the corresponding indications， according to the specific condition of patients， comprehensive analysis； considers the use of combination therapy to overcome the shortcomings of a single treatment to achieve complementary effects and improve clinical efficacy. The clinical efficacy of TACE in the treatment of HCC is reviewed including CT， ultrasound， magnetic resonance imaging （MRI） and PET-CT shows that TACE treatment of HCC has a good clinical efficacy， but there are still some clinical problems.

[Key words] Chemoembolization； Liver carcinoma； Therapy； Review

肝細(xì)胞癌是一種發(fā)病率高、危害性大的惡性腫瘤，在所有惡性腫瘤中發(fā)病率排名第5位，病死率排名第3位，每年的新增病例數(shù)為62.6萬例左右，每年死亡數(shù)達(dá)59.8萬例[1]。每年新增的病例有55%左右發(fā)生在中國，占我國腫瘤死亡率的第2位?；颊甙l(fā)現(xiàn)并確診時大多已是肝細(xì)胞癌晚期，5年生存率約為5%，約50%的患者只能進(jìn)行非手術(shù)治療，肝臟部分切除和肝臟移植雖然已經(jīng)成為使患者無病生存的重要手術(shù)方法，但是肝癌晚期、多種疾病并存、肝臟來源受限、患者肝功能的儲備差等諸多原因，僅15%左右患者可進(jìn)行肝臟切除或肝臟移植等手術(shù)治療[2-3]。目前經(jīng)肝動脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）、射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）、經(jīng)皮無水酒精注射（percutaneous ethanol injection，PEI）、微波凝固（microwave coagulation，MCT）等介入治療方法成為無法進(jìn)行外科手術(shù)治療的肝癌患者的主要選擇，而其中TACE是使用最廣泛、得到普遍認(rèn)可的治療方法，故現(xiàn)就TACE治療肝細(xì)胞癌的現(xiàn)狀做一綜述。

1 經(jīng)肝動脈化療栓塞簡介

1.1 傳統(tǒng)經(jīng)肝動脈化療栓塞

傳統(tǒng)TACE是目前使用最廣泛的治療方法，主要通過導(dǎo)管將具有細(xì)胞毒性的抗癌藥物同碘油混合制成混合液在供血動脈中有選擇性地注入腫瘤內(nèi)，再使用栓塞劑對腫瘤的動脈進(jìn)行阻塞[4]。隨著導(dǎo)絲及微導(dǎo)管技術(shù)的迅速發(fā)展，微導(dǎo)管能夠更加深入肝動脈，接近肝臟腫瘤，從而提高治療的安全性。傳統(tǒng)TACE治療過程中使用的抗腫瘤藥物主要包括順鉑、多柔比星、絲裂霉素、表柔比星等，目前尚無發(fā)現(xiàn)哪種藥物較優(yōu)[5]。碘油在TACE治療過程中的主要作用包括：X線下顯示可見，通過動靜脈的交通進(jìn)入肝臟門靜脈形成雙栓塞，增強(qiáng)療效，方便藥物的運輸，能夠?qū)Ω闻K腫瘤有高選擇性，超過80%可進(jìn)入腫瘤組織。TACE技術(shù)中常用栓塞劑包括聚乙烯醇、明膠海綿等，其中明膠海綿具有廉價、可吸收、安全等優(yōu)點，使用廣泛[6]。

1.2 球囊阻塞經(jīng)肝動脈化療栓塞

在傳統(tǒng)TACE的灌注中，動脈的血流可能會出現(xiàn)變慢甚至?xí)和?，肝竇及肝臟門靜脈的血可能會反流到肝臟腫瘤內(nèi)，從而使后面的碘油及抗腫瘤藥物不能充分進(jìn)入到肝臟腫瘤內(nèi)，甚至進(jìn)入周圍肝實質(zhì)的動脈內(nèi)，損害正常肝臟組織[7-8]。球囊阻塞TACE則是通過球囊導(dǎo)管來阻塞肝動脈和肝靜脈，改變肝臟血流的動力學(xué)，增加灌注的壓力，減少動脈的血流，從而使抗腫瘤藥物及碘油更加完全集中地進(jìn)入腫瘤內(nèi)，減少反流，提高治療效果[9]。但是灌注時如果壓力過高也可能形成側(cè)支循環(huán)。球囊阻塞TACE技術(shù)值得臨床進(jìn)一步研究。

1.3 藥物洗脫微球經(jīng)肝動脈化療栓塞

藥物洗脫微球TACE在理論上可以達(dá)到緩慢釋放抗癌藥物、增加腫瘤組織缺血的強(qiáng)度及時間、延長患者的生存時間的作用[10]。目前研究表明，與傳統(tǒng)TACE對比，藥物洗脫微球TACE在客觀反應(yīng)率、完全反應(yīng)率、安全性、肝臟功能、疾病控制、惡心、發(fā)熱、疼痛等不良反應(yīng)發(fā)生發(fā)面具有較大優(yōu)勢，但在癌癥進(jìn)展時間及生存期方面，兩種方法比較無明顯差異[11-12]。從目前現(xiàn)有研究來看，雖然藥物洗脫微球TACE技術(shù)與傳統(tǒng)TACE技術(shù)在患者總生存期、病情進(jìn)展等方面無明顯改善，但是藥物洗脫微球TACE的治療次數(shù)少于傳統(tǒng)TACE[13]，具體的臨床療效對比還需要更進(jìn)一步研究，目前這種方法在我國還未廣泛應(yīng)用，主要與醫(yī)療保險、價格等因素有關(guān)，是否應(yīng)該在中國推廣使用需要更進(jìn)一步的臨床研究。

2 經(jīng)肝動脈化療栓塞的優(yōu)勢、適應(yīng)證

TACE治療肝細(xì)胞癌患者具有較大優(yōu)勢，在患者肝臟腫瘤的供血細(xì)胞內(nèi)注入抗腫瘤的藥物，能夠?qū)⒏伟┘?xì)胞暴露于較高濃度的藥物環(huán)境中，同時又能減少藥物帶來的全身性的毒副作用，栓塞劑可以栓塞腫瘤的微血管，減少因為血流沖刷從而帶走抗腫瘤藥物降低濃度，減少藥物從腫瘤組織中流失，延長藥物的治療作用[14]。栓塞腫瘤組織的供血動脈能夠引起腫瘤組織缺血，腫瘤組織內(nèi)高濃度的藥物同缺血共同作用最終導(dǎo)致腫瘤組織的壞死。目前已有研究證明碘油注入腫瘤組織后能夠大大增強(qiáng)腫瘤的壞死[15]。

TACE的主要適應(yīng)證：①巨型肝癌患者行手術(shù)切除前，先通過TACE治療可以縮小腫瘤的大小，提高二次手術(shù)的成功率。②原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌及不愿意接受手術(shù)治療的小肝癌。③肝臟腎臟功能無嚴(yán)重的損害并且無嚴(yán)重腹水及黃疸的患者。④肝細(xì)胞癌手術(shù)切除不徹底，復(fù)發(fā)或者其他療法治療失敗的患者。⑤肝細(xì)胞癌患者行根治性切除術(shù)后40 d左右需行TACE治療，清除掉殘留于肝臟組織內(nèi)的癌細(xì)胞，降低復(fù)發(fā)率。⑥隨著TACE技術(shù)的進(jìn)步，之前認(rèn)為的TACE治療禁忌證已不再是絕對禁忌證，如膽道阻塞，可先對膽道進(jìn)行引流降低患者膽內(nèi)的壓力及膽紅素的水平，改善患者肝功能后再行TACE，在TACE治療時輔以抗生素治療；患有肝臟門靜脈或肝動脈或肝靜脈的動靜脈瘺患者，可根據(jù)瘺口閉塞狀況，若閉塞較好可行TACE，閉塞狀況不佳則不能行TACE；對于伴有肝臟門靜脈左支或者門靜脈2級分支癌栓患者，如肝臟功能在Child B級以上可以考慮進(jìn)行TACE治療；對于伴有門靜脈右支或主干癌栓，但未發(fā)生完全阻塞或者已經(jīng)建立了有效的側(cè)支循環(huán)，如肝功能Child B級以上且無嚴(yán)重肝硬化的患者可采取TACE治療，治療時應(yīng)進(jìn)行超選擇插管，并適量減少抗癌藥物和栓塞劑的使用[16]。

3 經(jīng)肝動脈化療栓塞的聯(lián)合治療

3.1 經(jīng)肝動脈化療栓塞聯(lián)合射頻消融治療

RFA治療是臨床上目前最常用的物理消融方式，主要原理是由電子發(fā)生器發(fā)射射頻電流，通過電極針對腫瘤周圍組織產(chǎn)生熱凝固性的變性壞死；主要適用于肝臟腫瘤直徑< 3 cm，全部由肝臟實質(zhì)包圍，不在肝門區(qū)，位于患者的肝包膜下面2 cm甚至更深，遠(yuǎn)離肝臟的大血管和膽管[17]。TACE和RFA聯(lián)合治療肝細(xì)胞癌，TACE可以阻斷肝臟腫瘤的血流供應(yīng)，在RFA治療時射頻電流的熱能不容易隨著血流流失，一定程度上消除熱沉降效應(yīng)，提高了腫瘤的局部溫度，從而提高治療效果。已有研究報道TACE聯(lián)合RFA治療肝細(xì)胞癌效果在患者生存期和生存率方面明顯高于單純TACE治療[18]。

3.2 經(jīng)肝動脈化療栓塞聯(lián)合抗腫瘤血管生成藥

肝細(xì)胞癌是血管較為豐富的腫瘤，多數(shù)肝細(xì)胞癌患者均可見血管出現(xiàn)異常增生，癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)促血管生長因子的過度表達(dá)，新生血管能夠給腫瘤組織提供充足的氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)，使腫瘤能夠迅速生長[19]。減少腫瘤組織的血流供應(yīng)，就能夠在一定程度上抑制腫瘤的生長，研究發(fā)現(xiàn)，缺乏新生血管供血的情況下，肝臟腫瘤將處于2～3 mm大小的狀態(tài)[19]。TACE治療肝細(xì)胞癌容易發(fā)生轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)，主要是側(cè)支循環(huán)的建立。而抗腫瘤血管生成藥物主要抑制新生血管，不對現(xiàn)存血管產(chǎn)生作用，主要的藥物包括血管抑素、反應(yīng)停、TNP2470、內(nèi)皮抑素、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑等[20]。TACE聯(lián)合抗腫瘤血管生成藥物使用能夠產(chǎn)生較好的臨床療效，已有研究發(fā)現(xiàn)，兩者聯(lián)合治療肝細(xì)胞癌的1年生存率和甲胎蛋白下降程度明顯高于單純的TACE治療[20]。目前TACE聯(lián)合抗腫瘤血管生成藥技術(shù)還未成熟，需要更進(jìn)一步研究。

3.3 經(jīng)肝動脈化療栓塞聯(lián)合經(jīng)皮無水乙醇注射治療

PEI治療主要通過向腫瘤組織內(nèi)注入無水乙醇，使腫瘤細(xì)胞發(fā)生脫水、蛋白質(zhì)發(fā)生變性壞死，具有簡單、費用低、安全等優(yōu)點，主要針對腫瘤直徑≤ 3 cm的小肝癌。主要缺點包括：大多需要進(jìn)行多次注射治療，肝功能容易受到損傷；在治療過程中難以控制無水乙醇的流向，較易損傷正常的肝臟組織；對于較大的肝臟腫瘤，無水乙醇不易滲透，腫瘤細(xì)胞滅活效果不佳[21-22]。TACE聯(lián)合PEI治療肝癌可以形成互補(bǔ)，TACE治療能夠阻斷肝癌組織的血流供應(yīng)，使腫瘤組織缺血壞死，腫瘤組織內(nèi)的纖維隔出現(xiàn)崩解，促進(jìn)無水乙醇的擴(kuò)散，擴(kuò)大治療范圍；TACE能夠使腫瘤組織內(nèi)的血流運行不暢，無水乙醇不容易被帶走，增強(qiáng)了無水乙醇對腫瘤組織的殺傷力，并且可以減少對正常肝臟組織的損傷。有研究發(fā)現(xiàn)，TACE聯(lián)合PEI治療肝癌1年生存率為96.9%，2年生存率為71.9%，3年生存率為37.5%，明顯高于單純采用TACE治療[23]。

3.4 經(jīng)肝動脈化療栓塞聯(lián)合基因治療

隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，基因治療已經(jīng)逐漸引起人們的重視，具有較好的發(fā)展前景。根據(jù)目前研究發(fā)現(xiàn)，把重組人的P53腺病毒基因通過介入方式導(dǎo)入進(jìn)腫瘤內(nèi)，具有較好的臨床療效，并發(fā)現(xiàn)用重組人的P53腺病毒基因聯(lián)合TACE來治療肝細(xì)胞癌具有較好的安全性[24]。此方法目前仍處于動物研究的階段，需要更進(jìn)一步的研究。

3.5 經(jīng)肝動脈化療栓塞聯(lián)合放療

隨著放療技術(shù)和設(shè)備的進(jìn)步，放療在肝臟的治療中顯示出重要的作用。三維立體的適形放療是應(yīng)用廣泛的放療技術(shù)，在盡可能保護(hù)肝臟正常組織的情況下，殺死肝臟腫瘤細(xì)胞。三維立體的適形放療聯(lián)合TACE治療肝細(xì)胞癌具有較大的優(yōu)勢，主要體現(xiàn)在：①首先進(jìn)行TACE治療，可以一定程度上減輕放療的腫瘤負(fù)荷，提高腫瘤組織放射的治療劑量；②放療可以治療TACE難以到達(dá)的腫瘤周邊的癌組織、門靜脈的癌栓等；③TACE治療結(jié)束后碘油會高選擇性地潴留在腫瘤組織內(nèi)，使放療時對腫瘤組織的定位更加精準(zhǔn)，從而減少放療對正常組織的損傷；④TACE治療過程中使用的抗癌藥物對放療具有增敏的作用，能夠提高腫瘤組織對放療的敏感性[25]。

4 經(jīng)肝動脈化療栓塞治療效果的影像學(xué)評估

4.1 計算機(jī)斷層掃描CT

CT平掃加增強(qiáng)是評估肝細(xì)胞癌TACE治療效果的最普遍的方法，能夠簡單直觀地顯示碘油分布狀況和抗癌藥物沉積情況。但是碘油的沉積狀況不是判斷肝癌治療效果的唯一標(biāo)準(zhǔn)，碘油沉積良好的區(qū)域腫瘤組織不一定全部壞死，碘油缺失的區(qū)域腫瘤不一定殘留或者復(fù)發(fā)。CT灌注成像能夠通過測定肝臟組織內(nèi)的灌注量反映肝臟的血流動力學(xué)的變化，既能顯示肝臟的形態(tài)學(xué)方面的變化也能反映其生理功能的變化[26]。CT灌注成像主要通過對特定層面進(jìn)行動態(tài)的掃描來獲得該層面的時間-密度曲線，基于該曲線，利用相應(yīng)的數(shù)學(xué)模型可以計算出灌注的參數(shù)，主要包括肝血容量、平均通過時間、肝血流量等。CT灌注成像不僅能夠精確地評價腫瘤的大小，還能定量地評估腫瘤血流動力學(xué)情況。TACE治療肝細(xì)胞癌后灌注參數(shù)的變化與肝癌的治療效果具有重要相關(guān)性，因此應(yīng)用CT灌注成像可以判斷TACE治療后肝臟癌組織的活性，對于判定治療效果具有重要意義。

4.2 超聲

彩色多普勒超聲可以直接測量肝臟、腫瘤組織及周邊組織的血流動力學(xué)的變化，并且碘油沉積不會影響其觀測結(jié)果，但是對于小腫瘤，尤其是低流速腫瘤血管存在一定局限性。超聲造影是今年來發(fā)展起來的一種評價組織灌注和微循環(huán)的新興技術(shù)，通過病灶局部的血流供應(yīng)特點來反映病變情況，可以對TACE治療肝細(xì)胞癌效果進(jìn)行評估并且為后續(xù)的治療提供參考依據(jù)。但是超聲也存在一些目前尚未能解決的問題，例如超聲探頭的掃查平面較為局限，不能夠全面掌握病灶周圍以及相鄰病灶的情況；當(dāng)病灶部位血流較少時，容易出現(xiàn)漏診；超聲檢查結(jié)果的準(zhǔn)確性與操作者的能力及經(jīng)驗密切相關(guān)等。這些問題的存在讓超聲在肝癌TACE治療評估的價值受到一定影響。

4.3 核磁共振成像

核磁共振成像（MRI）近年來成像方法、采集速度、掃描序列及圖像質(zhì)量等方面均有較大發(fā)展，使MRI在肝臟腫瘤的診斷及療效評估中具有極其重要的作用，能夠在某些方面彌補(bǔ)CT檢查的不足，更加全面有效地評估肝細(xì)胞癌治療的效果，特別是對碘油出現(xiàn)不均勻沉積的患者。大面積殘存的腫瘤組織，MRI檢查在增強(qiáng)的早期出現(xiàn)明顯的強(qiáng)化，呈現(xiàn)出高信號，而出血、凝固性壞死及纖維化的組織則不會出現(xiàn)明顯強(qiáng)化。MRI主要包括：①動態(tài)增強(qiáng)掃描：對于TACE治療肝細(xì)胞癌后，能夠發(fā)現(xiàn)早期的殘余病灶，對于預(yù)測患者的殘余腫瘤具有較高的敏感性。②彌散加權(quán)成像：通過表觀彌散系數(shù)即ADC反映組織的細(xì)微結(jié)構(gòu)，可以為TACE治療后的肝癌患者的治療及隨訪提供重要信息。③磁共振波譜：是一種檢測器官和組織代謝物成分的無創(chuàng)檢查，對于TACE治療肝細(xì)胞癌后早期療效具有較好的預(yù)測作用[27-28]。

4.4 正電子發(fā)射計算機(jī)斷層顯像CT

正電子發(fā)射計算機(jī)斷層顯像（positron emission computed tomography，PET）是反映患者病變分子、基因及代謝狀態(tài)的設(shè)備。PET-CT是將PET和CT兩者整合到一個儀器上，患者通過檢查可以同時得到PET的人體代謝的圖像和CT的解剖的圖像，能夠在反映生物相關(guān)代謝信息的同時準(zhǔn)確定位解剖位置，有助于更加準(zhǔn)確地判斷疾病。PET-CT對肝癌患者具有早發(fā)現(xiàn)、早預(yù)防、早診斷的重要價值，能夠讓肝癌患者更早地治療疾病，提高療效。TACE治療肝癌的患者預(yù)后主要與患者病灶中碘油的沉淀過程相關(guān)，PET-CT能夠在分子水平通過癌癥細(xì)胞葡萄糖代謝的增加情況來評估其代謝活性，確定肝細(xì)胞癌的病灶殘留、復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移情況，進(jìn)一步地指導(dǎo)治療。

5 小結(jié)

對于無法進(jìn)行肝臟切除術(shù)或肝移植手術(shù)的肝癌患者，目前介入治療成為被廣泛認(rèn)可的局部治療方案，其中以經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)TACE應(yīng)用最為廣泛。TACE主要包括傳統(tǒng)TACE、球囊阻塞TACE、藥物洗脫微球TACE。其中，傳統(tǒng)TACE是應(yīng)用最普遍、技術(shù)最成熟的；球囊阻塞TACE具有較好的應(yīng)用前景，值得臨床推廣應(yīng)用；藥物洗脫微球TACE技術(shù)尚未完全成熟，需要更進(jìn)一步的研究。TACE治療肝細(xì)胞癌具有一定的優(yōu)勢和適應(yīng)證，只有嚴(yán)格遵守TACE治療的適應(yīng)證，才能更好地應(yīng)用TACE。需要根據(jù)患者的具體病情，綜合分析，可以考慮采用聯(lián)合治療，如TACE聯(lián)合RFA治療、聯(lián)合抗腫瘤血管生成藥、聯(lián)合PEI治療、聯(lián)合基因治療、聯(lián)合放療等，聯(lián)合治療可以克服單個治療的缺點，達(dá)到互補(bǔ)的作用，提高臨床療效。TACE治療肝細(xì)胞癌后的療效評估主要包括CT、超聲、核磁共振成像和PET-CT。綜合來說，TACE治療肝細(xì)胞癌具有較好的效果，但是仍有很多問題亟需進(jìn)一步的研究。

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（收稿日期：2016-08-16 本文編輯：程 銘）