黃軍悅，馬志剛

（甘肅省人民醫(yī)院腎內(nèi)科，甘肅 蘭州 730000）

缺氧誘導(dǎo)因子-1（hypoxia inducible factor-1，HIF-1），也稱低氧誘導(dǎo)因子-1，由Semenza和Wang于1992年首先發(fā)現(xiàn)，隨后，確立了HIF-1的結(jié)構(gòu)。HIF-1，基于缺氧狀態(tài)下，在人體及哺乳動(dòng)物多種類型細(xì)胞中廣泛存在，對(duì)諸多靶基因的轉(zhuǎn)錄具有上調(diào)作用，如血管內(nèi)皮生長因子、促紅細(xì)胞生成素等。研究表明，HIF-1呈多態(tài)性，在疾病發(fā)生中，占據(jù)著作用地位[1]。在此，筆者根據(jù)實(shí)踐研究，結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)，通過綜述的形式，分析缺氧誘導(dǎo)因子-1基因多態(tài)性與疾病相關(guān)性研究進(jìn)展。現(xiàn)綜述如下：

1 HIF-1簡述

1.1 實(shí)質(zhì)

HIF-1，是一種具備轉(zhuǎn)錄活性的核蛋白，靶基因譜相當(dāng)廣泛，共涉及近百種基因，包含有腫瘤生長、炎癥發(fā)展及缺氧適應(yīng)等。HIF-1與靶基因結(jié)合后，經(jīng)轉(zhuǎn)錄與轉(zhuǎn)錄后控制，使得機(jī)體產(chǎn)生一系列反應(yīng)。此類反應(yīng)中，一部分表現(xiàn)有適應(yīng)代償性質(zhì)，仍會(huì)導(dǎo)致機(jī)體遭到病理性損害，如低氧性肺動(dòng)脈高壓、加速腫瘤生長等。

1.2 生物學(xué)活性的分子基礎(chǔ)

HIF-1，屬于異源二聚體，由2個(gè)亞單位組成，一是120kD的HIF-1α，二是91-94kD的HIF-1β。其中，HIF-1α基因，為HIF-1的活性亞基，定位在人體14號(hào)染色體q21-24區(qū)，缺氧信號(hào)對(duì)其調(diào)控。HIF-1β亞基，也稱芳香烴受體核轉(zhuǎn)運(yùn)子，基因定位在人體1號(hào)染色體q21區(qū)，細(xì)胞中，表達(dá)穩(wěn)定，起到結(jié)構(gòu)性作用。每一亞單位的氨基端，均存在堿性螺旋-環(huán)-螺旋構(gòu)型與Per/Amt/Sim（PAS）結(jié)構(gòu)，在異源二聚體形成、與DNA結(jié)合中，占據(jù)著重要地位，是必需結(jié)構(gòu)。

2 HIF-1基因多態(tài)性與疾病相關(guān)性

2.1 糖尿病

糖尿病，是一種常見的代謝性疾病，以高血糖為顯著特征，不僅發(fā)病率高，而且危害大。近些年，流行病學(xué)研究顯示，糖尿病發(fā)病率逐年升高，且患者常伴有后遺癥、并發(fā)癥，容易致殘，降低患者生活質(zhì)量。經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，VEGF基因，不僅是2型糖尿病（T2DM）的候選基因，而且是糖尿病視網(wǎng)膜病變的重要候選基因。HIF-1a低氧狀態(tài)下，能夠激活參與糖酵解代謝的基因，如VEGF，且HIF-1a基因位于T2DM可疑區(qū)。由此分析，糖尿病及糖尿病視網(wǎng)膜病變可能與HIF-1a有關(guān)。Yammada等學(xué)者[2]，采取直接測序的方式，共檢出SNP位點(diǎn)35個(gè)，在此之中，表現(xiàn)出連鎖關(guān)系的有10個(gè)，而A-A/G-G單倍體型與T2DM患病危險(xiǎn)性降低密切相關(guān)，另外，T2DM病例組的脯氨酸被絲氨酸（P582S）突變等位基因頻率比對(duì)照組低，P582S突變等位基因均位于G-G單倍型中，對(duì)照組中，其頻率更高，提示HIF-1a突變S582與T2DM保護(hù)因子可能有關(guān)。

2.2 心血管疾病

側(cè)支建立，是心肌缺血患者冠狀動(dòng)脈形態(tài)學(xué)的明顯變化，且側(cè)支冠狀動(dòng)脈建立受多方面因素影響。至今，學(xué)術(shù)界有關(guān)遺傳因素對(duì)其的影響，尚沒有完全明確。Resar等學(xué)者，通過實(shí)踐分析，經(jīng)觀察發(fā)現(xiàn)，不管是否可見側(cè)支冠脈建立，心肌缺血患者都可表現(xiàn)HIF-1a基因P582S（C/T）多態(tài)性。而關(guān)于T等位基因頻率，沒有側(cè)支建立的患者高于有側(cè)支建立的患者。基于多變量分析，2支或3支冠狀動(dòng)脈病變，可預(yù)示側(cè)支冠脈建立，在預(yù)測側(cè)支建立方面，是一個(gè)陽性指標(biāo)。經(jīng)Logistic回歸研究，相比CC基因型患者，CT或TT基因型患者所呈現(xiàn)出的側(cè)支血管建立較低。由此可分析，CT或TT基因型還可預(yù)測側(cè)支建立。根據(jù)此推測，HIF-1a的遺傳變異與心肌缺血的發(fā)病機(jī)理存在相關(guān)性。

2.3 腫瘤疾病

2.3.1 泌尿系統(tǒng)腫瘤

Ollerenshaw等學(xué)者[3]，經(jīng)實(shí)踐研究發(fā)現(xiàn)，在歐洲人腎細(xì)胞癌與健康組中，C1772T與G1790A基因型頻率差異顯著，與對(duì)照組相比，單倍型T-A/C-A患者明顯增高，T-G頻率則呈下降趨勢(shì)。以此進(jìn)行推測，對(duì)于腎細(xì)胞癌，HIF-1a基因多態(tài)性是其易感的可能性因素。Nadaoka等學(xué)者，通過對(duì)膀胱移行細(xì)胞癌的研究，雖然，未發(fā)現(xiàn)HIF-1a多態(tài)性與膀胱移行細(xì)胞癌有關(guān)聯(lián)，但是，針對(duì)根治性膀胱切除術(shù)治療的腫瘤分級(jí)高或浸潤性患者，其預(yù)后容易受到P582S與A588T多態(tài)性影響。

2.3.2 消化系統(tǒng)腫瘤

Tanimoto等學(xué)者[4]，將人頭頸部鱗癌患者作為對(duì)象，通過實(shí)踐分析發(fā)現(xiàn)，與野生型相比，C1772T、G1790A突變型患者腫瘤微血管密度較高。其中，野生型患者，腫瘤分期，均為T1期，突變型均為T2期及其以上。由此分析，在腫瘤長大的過程中，HIF-1a呈現(xiàn)出突變狀態(tài)。凌亭生等學(xué)者，以食管鱗癌患者為對(duì)象，經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析，病例組與健康組的C/T、C/C基因突變率無明顯差異，且經(jīng)免疫組化檢測，在HIF-1a表達(dá)蛋白質(zhì)水平方面，差異不明顯，然而，針對(duì)轉(zhuǎn)錄調(diào)控，靶基因VEGF表達(dá)上調(diào)明顯，且新血管生成呈增加趨勢(shì)，微血管密度表現(xiàn)出增大現(xiàn)象。據(jù)此分析，食管鱗癌VEGF高表達(dá)、血管生成增加與HIF-1a基因單核苷酸多態(tài)性C1772T有關(guān)。

2.4 非創(chuàng)傷性股骨頭壞死

股骨頭壞死（ONFH），是一種常見骨疾病，多因股骨頭血管血供中斷，引起骨組織缺血或壞死，中年男子為主要發(fā)病群體。有研究顯示，骨折修復(fù)與骨建立過程中，HIF-1a表達(dá)及VEGF與細(xì)胞存活、血管及建立骨痂存在直接關(guān)系。Hong等學(xué)者[5]，根據(jù)病因，分為酒精性、自發(fā)性和類固醇誘導(dǎo)性O(shè)NFH組，分別與對(duì)照組進(jìn)行對(duì)比分析，旨在研究ONFH與HIF-1a多態(tài)性的關(guān)系。

2.5 糖尿病腎病

張琴、畢婭欣等學(xué)者，選擇伴有與不伴有糖尿病腎?。―N）的2型糖尿病患者作為對(duì)象，經(jīng)HIF-1a基因多態(tài)性研究，進(jìn)一步證實(shí)了HIF-1a外顯子可表現(xiàn)出rs11549465多態(tài)性。單純糖尿病患者，與糖尿病腎病患者對(duì)比，HIF-1d基因re11549465多態(tài)性“T”等位基因攜帶率更高，提示“T”等位基因，可能為糖尿病腎病的保護(hù)因素。然而，經(jīng)Logistic回歸研究，顯示該基因多態(tài)性并未進(jìn)入方程。機(jī)體處于缺血、缺氧狀態(tài)下，會(huì)出現(xiàn)代償性反應(yīng)，促使HIF-1表達(dá)增加，下游靶基因血紅素加氧酶-1以及糖酵解酶等表達(dá)也會(huì)增加，致使細(xì)胞慢慢適應(yīng)缺氧的狀態(tài)，這是HIF保護(hù)腎臟的體現(xiàn)，使得腎臟能夠適應(yīng)缺氧環(huán)境，可能具有延緩慢性腎臟病進(jìn)展的作用。

3 小 結(jié)

HIF-1，對(duì)氧平衡具有調(diào)節(jié)作用，組織細(xì)胞在缺氧狀態(tài)下，對(duì)多個(gè)與疾病相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄及表達(dá)進(jìn)行有效調(diào)控，通過對(duì)HIF-1多態(tài)性與疾病關(guān)系的研究，協(xié)助醫(yī)生根據(jù)基因水平，分析疾病的發(fā)病機(jī)理，在預(yù)防及治療疾病方面，具有重要意義。

[1] 張 凱,歐陽桂林,肖漣波.缺氧誘導(dǎo)因子-1在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的作用機(jī)制[J]. 風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎,2015,4(05):51-55.

[2] 艾麗根,劉 芳.缺氧誘導(dǎo)因子-1α與糖尿病血管新生的研究進(jìn)展[J]. 中國糖尿病雜志,2015,23(05):470-474.

[3] 王文靜,梅命珠,齊 聰.缺氧誘導(dǎo)因子-1與腫瘤干細(xì)胞的研究進(jìn)展[J].臨床腫瘤學(xué)雜志,2015,20(07):666-670.

[4] 王永興,姜永光,羅 勇,趙佳暉,陳雅童,韓毅力,林云華.缺氧微環(huán)境下缺氧誘導(dǎo)因子-1α對(duì)前列腺癌細(xì)胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的影響[J].首都醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2014,35(03):278-283.

[5] 周啟璠,于 淼,陳國良.缺氧誘導(dǎo)因子-1α及其抑制劑的研究進(jìn)展[J].中國藥物化學(xué)雜志,2014,24(01):48-58.