喻東山

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安非他酮的抗抑郁和抗疲勞效應(yīng)

喻東山

對(duì)安非他酮的抗抑郁和抗疲勞效應(yīng)進(jìn)行綜述。

安非他酮； 抗抑郁； 抗疲勞

安非他酮是一環(huán)抗抑郁藥，文拉法辛是二環(huán)抗抑郁藥，阿米替林和氯丙咪嗪是三環(huán)抗抑郁藥，而馬普替林和米氮平是四環(huán)抗抑郁藥。抑郁癥患者5-羥色胺(5-HT)、去甲腎上腺素(NE)、多巴胺(DA)能低下，安非他酮主要阻斷DA和NE回收，增加DA和NE能傳導(dǎo)，發(fā)揮抗抑郁作用；至少用藥4周才達(dá)最大療效。安非他酮有3種口服劑型，即釋劑(IR)每日服3次；持續(xù)釋放劑(持釋劑，SR)，每日服2次；緩釋劑(XR)/調(diào)節(jié)釋放劑(調(diào)釋劑，XL)，每日服1次；3種劑型等效[1]。主要用于治療抑郁癥，尤其是治療伴有疲勞的抑郁癥效果好。

1 重性抑郁障礙(MDD)

1.1 安非他酮即釋劑 6周隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)[1]證明，安非他酮即釋劑治療中～重度MDD成年患者的有效率和緩解率顯著高于安慰劑。給予500多例中～重度MDD成年患者服安非他酮即釋劑6～13周，其抑郁/焦慮癥狀顯著減輕；與氟西汀、去甲替林、阿米替林、多慮平和曲唑酮一樣有效[1]。

1.2 安非他酮持釋劑 8周隨機(jī)雙盲試驗(yàn)給予1 400例中～重度MDD成年患者服安非他酮持釋劑，有效率高于安慰劑[1]。匯集分析發(fā)現(xiàn)，安非他酮持釋劑治療第6和8周，改善焦慮癥狀比安慰劑顯著為多[1]。與選擇性5-羥色胺回收抑制劑(SSRIs)治療相比，6～16周的隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，安非他酮持釋劑治療中～重度MDD成年患者的效果與舍曲林或氟西汀無(wú)顯著差異；治療中～重度MDD老年患者的效果與帕羅西汀無(wú)顯著差異[1]。安非他酮持釋劑治療8或16周后患者的漢密爾頓焦慮量表(HAMA)評(píng)分改善值與舍曲林無(wú)顯著差異[1]。一項(xiàng)為緩解抑郁而進(jìn)一步選擇治療(STAR*D)的大型隨機(jī)多中心試驗(yàn)[1]結(jié)果顯示，給西酞普蘭難治或不能耐受的門診MDD患者換藥為安非他酮，其緩解率與換成舍曲林和文拉法辛緩釋劑的相似；給服西酞普蘭難治或不能耐受的門診MDD患者強(qiáng)化治療，加服安非他酮持釋劑(平均268 mg/d)或丁螺環(huán)酮(平均41 mg/d)14周，結(jié)果加服安非他酮組的生活質(zhì)量比加服丁螺環(huán)酮組高。

一項(xiàng)52周研究[1]發(fā)現(xiàn)，中～重度MDD成年患者服安非他酮持釋劑150 mg 2次/d(n=210)，抑郁癥狀復(fù)燃率比安慰劑(n=213)顯著為低(37%∶52%)[1]，抑郁癥狀復(fù)燃的中位數(shù)時(shí)間比安慰劑顯著為長(zhǎng)(44周∶24周)，其中頭8周就比安慰劑改善了生產(chǎn)力[1]。第20周始預(yù)防抑郁復(fù)燃就比安慰劑有優(yōu)勢(shì)，這種優(yōu)勢(shì)一直持續(xù)到研究結(jié)束。

1.3 安非他酮緩釋劑 給與中～重度MDD成年和老年患者服安非他酮緩釋劑或安慰劑的6項(xiàng)試驗(yàn)中，2項(xiàng)證明安非他酮緩釋劑改善30項(xiàng)抑郁癥狀自評(píng)問(wèn)卷或Montgomery-Asberg抑郁評(píng)定量表(MADRS)總分比安慰劑有效[1]。與服用艾司西酞普蘭比較，中～重度MDD成年患者服安非他酮緩釋劑8周后，兩組的漢密爾頓抑郁量表-17項(xiàng)版(HAMD-17)總分改善差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[1]；兩項(xiàng)研究給中～重度MDD成年患者服安非他酮緩釋劑150～450 mg/d或文拉法辛75～225 mg/d治療，發(fā)現(xiàn)安非他酮緩釋劑改善MADRS總分或HAMD-17總分與文拉法辛緩釋劑無(wú)顯著差異[1]；但第3項(xiàng)研究認(rèn)為，文拉法辛緩釋劑優(yōu)于安非他酮緩釋劑。Maneeton等(2013)再分析指出，在抗MDD方面，文拉法辛≥安非他酮≥SSRIs。

理論上講，抑郁癥患者的5-HT、NE、DA能低下，以5-HT和NE低下為主，DA低下為輔；文拉法辛通過(guò)阻斷回收而增加5-HT和NE能，增加5-HT與NE之比為30∶1，而安非他酮通過(guò)阻斷回收而增加NE和DA能，增加NE與DA之比為1∶0.8?？傮w看來(lái)，文拉法辛比安非他酮更觸及抑郁癥的核心機(jī)制，故更有效。

1.4 綜合療效 抑郁改善>50%定義為有效。當(dāng)安慰劑有效率很高時(shí)，抗抑郁藥之間的有效率不易顯出統(tǒng)計(jì)差異，就像是考題太容易，難以考出學(xué)生水平的差別一樣，故安非他酮的有效率與其他抗抑郁藥無(wú)顯著差異，不代表它們之間無(wú)差別，安非他酮抗抑郁療效是中度的。

緩解定義為抑郁癥狀完全消失，HAMD-17≤7分。服安非他酮8周的緩解率為35%～40%。美國(guó)(1989)和一些歐洲國(guó)家已批準(zhǔn)安非他酮持釋劑和緩釋劑治療MDD，安非他酮和SSRIs一樣，是輕～中度抑郁癥的一線治療藥物。給與西酞普蘭難治或不能耐受的非精神病性MDD患者改服安非他酮的緩解率為25%，故SSRIs難治性抑郁癥可換為安非他酮治療。

中度但一致的證據(jù)支持，安非他酮聯(lián)合SSRIs對(duì)單用其中一種難治性抑郁癥的有效率為40%～83%。這種聯(lián)合比換成其他抗抑郁藥有效。盡管美國(guó)食品藥品管理局未批準(zhǔn)安非他酮聯(lián)合其他抗抑郁藥治療MDD，但在臨床實(shí)踐中，安非他酮經(jīng)常聯(lián)合SSRIs或5-羥色胺和去甲腎上腺素雙回收阻斷劑(SNRIs)抗抑郁治療或減輕其性功能障礙。在聯(lián)合期間，安非他酮的劑量范圍是75～450 mg/d，常用為150～300 mg/d， 300mg/d比150 mg/d以下有效，常規(guī)服用比必要時(shí)服用有效。

Nasr等(2014)做了回顧性圖表分析，用安非他酮(n=83)或阿立哌唑(n=70)強(qiáng)化抗抑郁藥治療，用抑郁癥狀快速問(wèn)卷評(píng)價(jià)，結(jié)果安非他酮組的緩解率低于阿立哌唑組(33%∶50%)。兩組都顯著改善悲哀感、注意、自我價(jià)值和興趣，其中安非他酮組對(duì)多睡和精力水平有更多的改善，而阿立哌唑組對(duì)入睡困難和自殺想法有更多的改善。

1.5 對(duì)不同種類抑郁癥的治療

雙相抑郁：美國(guó)精神科醫(yī)生統(tǒng)一指導(dǎo)指出，安非他酮可用于雙相抑郁、快速循環(huán)性雙相抑郁、抑郁性躁狂中殘余的抑郁、雙相抑郁的維持治療。Erfurth等(2002)資料提示，13例難治性和雙相抑郁住院患者添加安非他酮治療4周內(nèi)，蒙哥利馬抑郁評(píng)定量表(MADRS)評(píng)分改善>50%，無(wú)1例誘發(fā)輕躁狂或躁狂。Goren等提出，安非他酮<450 mg/d引起的躁狂概率很低。

季節(jié)性抑郁：3項(xiàng)多中心、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)給1 024例季節(jié)性抑郁癥患者(70%為女性)從9～10月份起隨機(jī)服安非他酮調(diào)釋劑300 mg/d或安慰劑，起始量150 mg/d，1周后增為300 mg/d，除非醫(yī)生認(rèn)為患者不能耐受300 mg/d， 80%患者最終劑量為300 mg/d。隨訪至次年春季，中斷治療8周后觀察其結(jié)果， MDD復(fù)發(fā)則退出研究。這3項(xiàng)研究都證明，安非他酮組的季節(jié)性抑郁癥復(fù)發(fā)率比安慰劑低：A研究是19%∶30%(P=0.026)，B研究是13%∶21%(P=0.049)，C研究是16%∶31%(P<0.001)，將3項(xiàng)研究的復(fù)發(fā)率轉(zhuǎn)換成相對(duì)危險(xiǎn)性，相對(duì)危險(xiǎn)性降低44%。美國(guó)(2006)已批準(zhǔn)安非他酮緩釋劑預(yù)防季節(jié)性抑郁癥。

γ-干擾素引起的抑郁癥：γ-干擾素常用于治療丙型肝炎和某些惡性腫瘤(如多發(fā)性骨髓瘤)而引發(fā)的抑郁癥，安非他酮明顯降低γ-干擾素，治療這種抑郁癥有效。但理論上，它也抵消了γ-干擾素的療效。

悲哀:可不伴有傳統(tǒng)的抑郁特征，例如，睡眠紊亂、興趣減退或心境晝夜變化，只表現(xiàn)為注意不集中，用SSRIs和其他抗抑郁藥(包括安非他酮)有效。其他：不典型抑郁癥對(duì)拒絕敏感、傾向回避社交用安非他酮有效；安非他酮治療產(chǎn)后抑郁癥也有效。

2 疲勞

疲勞是一種持續(xù)的精疲力竭狀態(tài)，且不能為休息所恢復(fù)。疲勞的患者終生和現(xiàn)患MDD、心境惡劣、驚恐障礙、慢性疲勞綜合征和軀體疾病率高；引起疲勞的心血管疾病有充血性心力衰竭和心肌??；肺病有慢性阻塞性肺病和哮喘；內(nèi)分泌疾病有糖尿病、庫(kù)興氏綜合征、腎上腺皮質(zhì)功能不全和甲狀腺功能減退；神經(jīng)科疾病有多發(fā)性硬化和中風(fēng)；感染性疾病有艾滋病、肝炎、單核細(xì)胞增多癥和結(jié)核；結(jié)締組織疾病有系統(tǒng)性紅斑狼瘡和關(guān)節(jié)炎；其他疲勞原因尚有貧血、營(yíng)養(yǎng)不平衡、懷孕、絕經(jīng)、惡性腫瘤和纖維性肌痛；精神藥物、肌肉松弛劑、麻醉劑、抗高血壓藥和利尿劑也可引起疲勞[2]。故在治療疲勞以前，應(yīng)全面評(píng)價(jià)。

疲勞與抑郁互為因果，6個(gè)歐洲國(guó)家協(xié)作研究[2]表明，73%(n=1884)的抑郁癥患者有疲勞感，女性比男性抑郁的疲勞為多[2]。MDD可殘余疲勞癥狀，即使抗抑郁藥維持治療2～3年，有些患者還是感到疲勞。前瞻性研究[2]表明，有2周以上的不可解釋的疲勞患者其終生MDD危險(xiǎn)性是無(wú)疲勞者的11～28倍[2]。治療>10年的MDD患者其疲勞能預(yù)示抑郁慢性化。

2.1 疲勞的機(jī)制 伏膈核的DA能是引起動(dòng)力的關(guān)鍵區(qū)， DA不足則動(dòng)力不足，導(dǎo)致快感和興趣缺失、精神運(yùn)動(dòng)性阻滯； MDD患者的紋狀體和扣帶皮質(zhì)前部的DA不足，引起疲勞所致的認(rèn)知損害[2]。

中樞NE不足引起的疲勞：用選擇性NE回收抑制劑(去甲丙咪嗪)比帕羅西汀和安慰劑改善運(yùn)動(dòng)性阻滯效果好，瑞波西汀是另一種選擇性NE回收抑制劑，比氟西汀和安慰劑改善動(dòng)力效果好[2]。

鑒于中樞DA和NE不足引起疲勞，安非他酮增加DA和NE，理論上能改善疲勞。

2.2 安非他酮治療疲勞的療效 以精力、愉快和興趣減退為特征的MDD稱阻滯性抑郁癥；一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照研究給274例阻滯性抑郁癥門診患者服安非他酮緩釋劑(n=135，300～450 mg/d)或安慰劑(n=139)治療8周，安非他酮緩釋劑比安慰劑改善了興趣、愉快、精力和體力[2]。安非他酮緩釋劑75 mg/d就開(kāi)始改善疲勞，至少持續(xù)治療了8～12周[2]。一般來(lái)說(shuō)，阻滯性MDD傾向用安非他酮，而激越性抑郁癥則傾向不用安非他酮。

與服用SSRIs的MDD患者(n=324)相比，服用安非他酮(n=308) 緩解者(HAMD-17≤7分)殘余的疲勞癥狀明顯減少(20%∶30%，P<0.002)[2]。

有報(bào)告1例MDD患者服1種SSRI治療后部分癥狀改善，但有持續(xù)的疲勞感；加服安非他酮75～150 mg/d， 1～2周內(nèi)這種疲勞感改善[2]。

其他擬NE和DA能抗抑郁藥如氟西汀、文拉法辛、度洛西汀、舍曲林、瑞波西汀、單胺氧化酶抑制劑(MAOIs，如苯乙肼和經(jīng)皮滲透的司來(lái)吉蘭)和去甲丙咪嗪治療MDD的疲勞最恰當(dāng)[2]。

[1]Dhillon S,Yang L,Curran MP.Bupropion:a review of its use in the management of major depressive disorder[J].Drugs, 2008,68(5):653-689.

[2]Pae CU,Lim HK,Han C,et al.Fatigue as a core symptom in major depressive disorder:overview and the role of bupropion[J].Expert Rev Neurotherapeutics,2007,7(10):1251-1263.

210029 南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院

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