張 蕾 頡小玲 李 娟 柴曉靜 朱俊芳綜述 李燕平審校蘭州大學(xué)第一醫(yī)院（甘肅蘭州 730000）

脊髓性肌萎縮癥遺傳學(xué)及治療研究進(jìn)展

張 蕾 頡小玲 李 娟 柴曉靜 朱俊芳綜述 李燕平審校蘭州大學(xué)第一醫(yī)院（甘肅蘭州 730000）

脊髓性肌萎縮癥（SMA）是由于脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元退化引起的神經(jīng)肌肉性疾病，新生兒患病率約為1/6 000～1/10 000，全球不同人群的基因攜帶頻率為1/40～1/50，是造成嬰幼兒死亡最常見的常染色體隱性遺傳病之一。SMA這一稱謂主要指由SMN1基因突變所致的SMN1依賴性SMA。由于基因檢測(cè)的無(wú)創(chuàng)性和特異性，使其逐漸發(fā)展成為診斷SMA的金標(biāo)準(zhǔn)。SMA尚無(wú)特異的治療方法，除了常規(guī)的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)、肌肉鍛煉等方法外，當(dāng)前研究的熱點(diǎn)，組蛋白脫乙酰酶（HDAC）抑制劑類藥物為迄今為止唯一完成Ⅲ期臨床試驗(yàn)的藥物。此外，小分子SMN增強(qiáng)劑、誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）技術(shù)、反義寡核苷酸糾正SMN2的剪接錯(cuò)誤等治療方法，目前尚處于體外實(shí)驗(yàn)階段。文章就SMA近年的遺傳學(xué)及治療研究進(jìn)展作一綜述。

脊髓性肌萎縮癥； 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元存活基因； 基因治療

在19世紀(jì)90年代首次被Werdnig和Hoffmann提出的脊髓性肌萎縮癥（spinal muscular atrophy，SMA）是造成嬰幼兒死亡最常見的常染色體隱性遺傳病之一。全球不同人群的基因攜帶頻率為1/40～1/50，新生兒的發(fā)病率約為1/10 000，在常染色體隱性遺傳病中，其發(fā)病率僅次于囊性纖維化。1999年Stevens等[1]在比較南非的黑人與白人SMN1基因缺失頻率時(shí)發(fā)現(xiàn)，南非黑人缺失頻率為65%，明顯低于南非白人的90%～95%；2003年文獻(xiàn)報(bào)道我國(guó)南方人群發(fā)病率約為1/53 000[2]，正常人群致病基因攜帶頻率約為1/60[3]；2008年首都兒科研究所對(duì)267例SMA患者進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)81.2%（217/267）患者為SMN1基因外顯子7純合缺失，低于歐美人群（92%～98%）[4]； 2010年南方醫(yī)科大學(xué)對(duì)1 712例新生兒臍帶血（男867例，女845例）進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)SMA致病基因突變攜帶率為2.39%，該研究同時(shí)對(duì)26例SMA患者進(jìn)行檢測(cè)，92.3%（24/26）患者為SMN1基因外顯子7純合缺失[5]；同年臺(tái)灣對(duì)10萬(wàn)例孕婦進(jìn)行了SMA突變篩查，并對(duì)突變攜帶者進(jìn)行后續(xù)研究和產(chǎn)前干預(yù)，結(jié)果表明，孕婦SMA致病基因突變攜帶率為2.1%，對(duì)其配偶進(jìn)行突變檢測(cè)，攜帶率為2.3%，臺(tái)灣地區(qū)正常人群此病的攜帶約為1/48[6]；2013年上海對(duì)1 741例無(wú)癥狀孕婦進(jìn)行SMA攜帶者篩查，檢出SMN1拷貝數(shù)為1的SMA攜帶者45例，上海地區(qū)正常人群此致病基因攜帶率約為1/39[7]。從這些數(shù)據(jù)中不僅可以看出此病的攜帶率高，并且還存在種族異質(zhì)性。

1 SMA的臨床表型和遺傳分型

對(duì)于SMA，目前已發(fā)現(xiàn)的致病基因超過(guò)30個(gè)。通過(guò)致病基因和臨床表現(xiàn)將其分為近端SMA和遠(yuǎn)端SMA，而近端SMA又可根據(jù)是否與SMN1基因相關(guān)分為SMN1依賴性和非SMN1依賴性SMA。由于SMN1依賴性SMA發(fā)病率相對(duì)較高，所以通常提到的SMA均指SMN1依賴性SMA。

1.1 SMN1依賴性SMA

SMA的經(jīng)典病理學(xué)標(biāo)志是脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的退化，臨床癥狀主要表現(xiàn)為進(jìn)行性、對(duì)稱性肢體肌肉無(wú)力和萎縮，且近端肌肉發(fā)病率高于遠(yuǎn)端肌肉，與上肢相比，下肢肌肉更易受累，深部的腱反射常減弱甚至消失。根據(jù)患者發(fā)病年齡和運(yùn)動(dòng)功能，臨床上將SMA分為4種類型。①Ⅰ型，最常見的類型，小于6個(gè)月時(shí)發(fā)病，表現(xiàn)為不能獨(dú)坐，且由于嚴(yán)重肌張力減退及對(duì)稱性肌無(wú)力導(dǎo)致無(wú)法支撐自己頭部，通常于2歲內(nèi)死于吸入性肺炎，為嚴(yán)重型。近年來(lái)，隨著呼吸系統(tǒng)疾病管理體系及支持療法的完善，Ⅰ型患者的平均存活時(shí)間有了顯著提升，但尚無(wú)從本質(zhì)上改善患者的肌力。②Ⅱ型，6～18個(gè)月時(shí)發(fā)病，表現(xiàn)為能獨(dú)坐，但不能獨(dú)立行走，伴有關(guān)節(jié)攣縮和脊柱后突，隨著病情進(jìn)展需要呼吸機(jī)維持呼吸，?？纱婊钪?歲以后。③Ⅲ型，＞18個(gè)月時(shí)發(fā)病，能獨(dú)坐和獨(dú)立行走，生存基本不受影響，可選擇輪椅或者行走，伴有脊柱側(cè)突和骨質(zhì)疏松，為輕型,?？纱婊钪脸扇似凇＂堍粜?，＞30歲發(fā)病，能獨(dú)坐和獨(dú)立行走，無(wú)消化系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)癥狀，為成人型。除此之外還有一種不常見的類型，發(fā)生在宮內(nèi)，表現(xiàn)為胎動(dòng)減少，如不采取治療措施，常于1歲內(nèi)死亡，為最嚴(yán)重的一種類型，稱為SMA0型。通過(guò)多年的臨床觀察，臨床醫(yī)師認(rèn)為以患者的最大運(yùn)動(dòng)功能（如獨(dú)坐，獨(dú)站等），而不僅以發(fā)病年齡作為疾病的分型依據(jù)更加合理。

SMA患者的主要致病基因位于5號(hào)染色體長(zhǎng)臂1區(qū)3帶（5q13）的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元存活（survival motor neuron，SMN）基因上，SMN基因編碼一種由294個(gè)氨基酸組成的蛋白，其大小約為38 000道爾頓，是一種高度保守的跨物種蛋白,在身體各部位均有表達(dá)，于脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元表達(dá)量最高。從相關(guān)性來(lái)說(shuō)，SMN也是肌萎縮側(cè)索硬化的遺傳危險(xiǎn)因子[8]。由于SMN所在的染色體區(qū)域內(nèi)結(jié)構(gòu)復(fù)雜，且存在眾多重復(fù)序列和假基因簇，致使其結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，發(fā)生缺失或轉(zhuǎn)換的頻率增高，相應(yīng)的SMN1基因拷貝數(shù)組合復(fù)雜多變。SMN1和SMN2是SMN的兩個(gè)高度同源基因，決定性基因SMN1位于端粒側(cè)，修飾性基因SMN2位于著絲粒側(cè)。SMA患者中，約95%為SMN1基因第7和第8外顯子純合缺失或第7外顯子純合缺失所致，5%為SMN1雜合缺失、點(diǎn)突變或SMN1基因轉(zhuǎn)化為SMN2基因所致。對(duì)于由SMN1和SMN2編碼的蛋白來(lái)說(shuō)，它們的mRNA在初級(jí)纖維母細(xì)胞中有相似的半衰期，這表明mRNA的穩(wěn)定性與SMN基因水平上的差異無(wú)關(guān)[9]。SMN1與SMN2幾乎相同，其僅有的差異在SMN基因編碼的蛋白上，SMN1編碼有功能的全長(zhǎng)蛋白，SMN2由于第7外顯子中C．840位點(diǎn)的C＞T的堿基差異，所編碼的蛋白缺少第7外顯子編碼的核心功能區(qū)，生成的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物易降解，導(dǎo)致大部分為不穩(wěn)定的“截短蛋白”，僅在SMA患兒缺失SMN1基因時(shí)，起劑量補(bǔ)償作用[10]。SMN2拷貝數(shù)與SMA的嚴(yán)重程度相關(guān)，能夠在一定程度上預(yù)測(cè)SMA的表型，大部分SMA1型有1或2個(gè)拷貝，2型通常有3個(gè)拷貝，3型常有3或4個(gè)拷貝，0拷貝出現(xiàn)在0型[11]。此外，位于5q13區(qū)域的NAIP，GTF2H2和H4F5基因作為疾病的修飾基因，它們的異常也與SMA病情嚴(yán)重程度及生存時(shí)間相關(guān)[12]。

1.2 其他類型的SMA

非SMN1依賴性SMA，相對(duì)于SMN1依賴性SMA來(lái)說(shuō)，只有少于5%的嬰兒患者屬于非SMN1依賴性SMA，對(duì)這種以關(guān)節(jié)彎曲，眼外肌運(yùn)動(dòng)畸形及存在心肌疾病為臨床特征的疾病也可將其稱之為變異型SMA。其常見的類型有線粒體功能紊亂型SMA，小腦腦橋發(fā)育不全型SMA（SMA-PCH/PCH1）[13]，呼吸窘迫型SMA（SMARD）[14]。遠(yuǎn)端SMA 與近端SMA相反，遠(yuǎn)端SMA也被稱為dHMN或HMN，表現(xiàn)為以四肢遠(yuǎn)端對(duì)稱性萎縮為主的一組進(jìn)展緩慢的疾病，其病理類型可分為7型，1型表現(xiàn)為兒童時(shí)期的小腿無(wú)力，2型表現(xiàn)為成人時(shí)期的小腿無(wú)力，3，4，6型無(wú)特異性表現(xiàn)，5型早期表現(xiàn)為雙手無(wú)力，7型表現(xiàn)為聲帶麻痹。

2 SMA的輔助診斷及致病基因檢測(cè)

SMA傳統(tǒng)的輔助檢查有血清肌酶檢測(cè)、電生理學(xué)檢查、肌肉活檢病理檢查。SMA患者肌酶常正常，肌電圖提示神經(jīng)源性受損，肌活檢符合前角細(xì)胞病變。這些指標(biāo)可幫助臨床醫(yī)師作出初步判斷，尤其是與典型的杜氏和貝氏肌營(yíng)養(yǎng)不良（Duchenne/Becker dystrophy muscular, DMD/BMD），能夠依賴臨床表現(xiàn)和肌酶、肌電圖等輔助檢查進(jìn)行鑒別診斷。近年來(lái)，由于基因檢測(cè)的無(wú)創(chuàng)性和特異性及對(duì)SMN的基因位點(diǎn)越來(lái)越精確的靶向分子描述，使這一檢查方法發(fā)展成為確診SMA的金標(biāo)準(zhǔn)。2008年全美醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)會(huì)（American College of Medical Genetics，ACMG）建議不分地域種族，對(duì)所有育齡人群實(shí)施SMN1攜帶者基因篩查，對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)胎兒實(shí)施產(chǎn)前診斷或植入前診斷,從而減少SMA患兒的出生[15]。隨即在2009年全美婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會(huì)（American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG）提議各國(guó)或地區(qū)有必要掌握本地區(qū)SMA流行病學(xué)數(shù)據(jù)，并將結(jié)果準(zhǔn)確、成本低廉的SMA檢測(cè)方法納入孕前篩查[16]。

SMA基因檢測(cè)方法有Sanger法測(cè)序（Sanger sequencing），多重連接依賴性探針擴(kuò)增（MLPA），短片段多重定量PCR（QMPSF），限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性（RFLP），實(shí)時(shí)熒光定量PCR（real-time PCR），變性高效液相色譜（DHPLC），聚合酶鏈?zhǔn)较拗菩云伍L(zhǎng)度多態(tài)性分析（PCR-RFLP）等。目前最為常用的有MLPA，DHPLC和實(shí)時(shí)熒光定量PCR。

近年來(lái)，在疾病診斷和標(biāo)本來(lái)源方面有了一些新的進(jìn)展，如可利用醫(yī)學(xué)影像技術(shù)進(jìn)行SMA的診斷[17]；收集患者尿液進(jìn)行細(xì)胞培養(yǎng)，可分析出患者尿液細(xì)胞中SMN蛋白的表達(dá)量及SMN蛋白在細(xì)胞內(nèi)的定位[18]，尿液細(xì)胞培養(yǎng)步驟簡(jiǎn)單、無(wú)創(chuàng)傷性、患兒及其家屬的依從性好，是獲取和保存患者來(lái)源標(biāo)本的有效方法，在SMA發(fā)病機(jī)制研究和臨床應(yīng)用方面具有較好的應(yīng)用前景和推廣價(jià)值。

3 SMA的確診及治療

對(duì)于出現(xiàn)與SMA臨床癥狀相似的患者，可通過(guò)MLPA、DHPLC和實(shí)時(shí)熒光定量PCR等方法檢測(cè)其SMN1基因。如SMN1基因純合缺失，即2個(gè)SMN1基因均缺失，則可確診為患者。如果只檢出1個(gè)SMN1基因，即SMN1雜合缺失，則可能存在以下3種情況。①SMN1基因在RNA水平檢測(cè)出該基因某一位點(diǎn)存在點(diǎn)突變，則可確診為SMA患者。②臨床診斷十分傾向SMA，但僅檢測(cè)到雜合缺失，未找到具體突變位點(diǎn)，這時(shí)需謹(jǐn)慎判斷是否為患者。因?yàn)榛驒z測(cè)方法尚不能覆蓋全長(zhǎng)SMN1基因，可能為沒有檢測(cè)到突變位點(diǎn)，而非突變位點(diǎn)不存在，此時(shí)需再次結(jié)合患者臨床表現(xiàn)作進(jìn)一步判斷。③僅存在SMN1基因雜合缺失，而無(wú)SMA臨床表現(xiàn)及突變位點(diǎn)，則為攜帶者。當(dāng)顯示存在2個(gè)SMN1基因時(shí)，需再次分析臨床特征，排除其他的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病，例如肯尼迪病，遠(yuǎn)端SMA和ALS等。

確診后的SMA患者，可利用神經(jīng)保護(hù)劑、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、改善肌肉功能等常規(guī)治療方法來(lái)延長(zhǎng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的生存時(shí)間。與此同時(shí)，SMN相關(guān)治療已成為目前最受關(guān)注的治療方式,其中組蛋白脫乙酰酶（HDAC）抑制劑類藥物為迄今為止唯一完成Ⅲ期臨床試驗(yàn)的藥物，丙戊酸（VPA）作為最早研究的HDAC類藥物，可能通過(guò)直接增加SMN啟動(dòng)子處的組蛋白乙?；蜷g接調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子乙?；?，從而增加SMN的基因表達(dá)。此外，小分子SMN增強(qiáng)劑、誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）技術(shù)[19]、反義寡核苷酸糾正SMN2的剪接錯(cuò)誤等治療方法，目前尚處于體外實(shí)驗(yàn)階段。從SMA動(dòng)物實(shí)驗(yàn)得出的數(shù)據(jù)可以充分證明，對(duì)于SMN靶向治療最關(guān)鍵的問題是治療的時(shí)間窗[20]，當(dāng)增加SMN的蛋白表達(dá)，對(duì)有明顯癥狀的SMA小鼠治療后確實(shí)有微小的改善，但是如果應(yīng)用于SMA患者進(jìn)行SMN靶向治療，能否對(duì)病情有所改善有待進(jìn)一步的研究。對(duì)于SMN相關(guān)的SMA，在肺、胃腸和整形康復(fù)方面已有治療指南[21]，該指南整合了多學(xué)科及支持治療的方法，具體方法由疾病的嚴(yán)重程度和患者的治療意愿決定，通過(guò)介入支持治療可以延長(zhǎng)患者的生命，尤其是Ⅰ型SMA患者，不過(guò)這種治療目前仍存在爭(zhēng)議，所以必須向患者家屬明確告知潛在風(fēng)險(xiǎn)后再?zèng)Q定是否實(shí)施。對(duì)于出現(xiàn)咳嗽，氣道狹窄，肺換氣不足和由于自身抵抗力低下所導(dǎo)致的反復(fù)感染，呼吸道治療包括常規(guī)的免疫接種，氣道分泌物的清除，輔助止咳等。除此以外，Ⅱ、Ⅲ型SMA患者的夜間睡眠呼吸障礙，可采用夜間無(wú)創(chuàng)輔助通氣來(lái)解決。口服藥物攝入不足和營(yíng)養(yǎng)不良的影響應(yīng)在早期通過(guò)營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充，調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)，優(yōu)化口服攝入量來(lái)避免。從肌無(wú)力進(jìn)展為關(guān)節(jié)攣縮和脊柱側(cè)凸，對(duì)Ⅰ、Ⅱ型SMA患者來(lái)說(shuō)普遍存在，但也可能發(fā)生在Ⅲ型患者身上，提供輪椅等設(shè)備幫助患者移動(dòng)，加強(qiáng)自我保健，利用矯正器和脊柱側(cè)凸外科手術(shù)為重要的干預(yù)措施。

綜上所述，SMA是一種迄今為止尚未有治愈方法的遺傳性神經(jīng)肌肉疾病，是嬰幼兒發(fā)病率和病死率較高的罕見性疾病。過(guò)去幾十年來(lái)，對(duì)于SMA研究的進(jìn)展主要體現(xiàn)在對(duì)患者的護(hù)理和對(duì)SMA的遺傳及生物學(xué)特性的認(rèn)識(shí)。近年來(lái)，隨著分子生物學(xué)技術(shù)及藥物基因組學(xué)的不斷發(fā)展，可以對(duì)孕期夫婦進(jìn)行產(chǎn)前篩查，如果夫妻雙方均為攜帶者，在孕中期抽取羊水提取胎兒DNA檢測(cè)SMN基因，可明確診斷胎兒是否為患者、攜帶者或健康人。因此，通過(guò)基因檢測(cè)可以進(jìn)行正確的遺傳咨詢和婚育指導(dǎo)，實(shí)施有效的產(chǎn)前診斷和干預(yù)，對(duì)于減少患兒的出生有重要意義。

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Progress on genetics and therapy in the spinal muscular atrophy

Reviewer: ZHANG Lei, JIE Xiaolin, LI Juan, CHAI Xiaojing, ZHU Junfang, Reviser: LI Yanping (The First Hospital of Lanzhou University， Lanzhou 730000， Garsu China)

Spinal muscular atrophy (SMA) is a group of neuromuscular disorders, caused by degeneration of the motor neurons in the anterior horn of the spinal cord, with prevalence of about 1 in 6000 to 1 in 10000 in newborn. The gene carrying frequency is about 1 in 40 to 1 in 50 all over the world. SMA is one of the most common autosomal recessive diseases causing infant death. SMA mainly refers to SMN1 dependent caused by SMN1 gene mutations. Noninvasiveness and specifcity make genetic testing a recommended method for diagnosis of SMA. In addition to conventional methods such as neural nutrition, muscle exercise, etc., there is no specifc treatment for SMA up to now. Nevertheless, HDAC inhibitors deserve attention as they are the only drugs completed Phase Ⅲ clinical trials to date. Furthermore, other ways as small-molecule SMN enhancers, induced pluripotent stem cell (iPSC), antisense oligonucleotides to correct SMN2 splicing, etc, were still on the way of in vitro stage at present.

spinal muscular atrophy ; survival motor neuron ; gene therapy

2016-10-20）

（本文編輯： 梁 華）

甘肅省科技廳自然科學(xué)基金基礎(chǔ)研究處資助（No.145RJZA219）

10.3969/j.issn.1000-3606.2017.08.018