王宏俊 綜述 譚焰 審校

長效支氣管舒張劑在慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期治療中的應(yīng)用進展

王宏俊 綜述 譚焰 審校

近幾年來，慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, 慢阻肺)因其在世界各國均有較高的發(fā)病率和死亡率，所以受到越來越多的關(guān)注和重視[1]。慢阻肺的發(fā)病機制目前尚不完全明確，它的特征是存在持續(xù)的氣流受限，并隨著疾病的進展，呈進行性加重，部分存在可逆性，同時可存在氣道高反應(yīng)性。目前對于慢阻肺暫且無根治方法，但可以通過氧療、藥物、康復(fù)鍛煉等綜合治療，以達到延緩病情的發(fā)展，改善生活質(zhì)量，減輕痛苦。作為呼吸內(nèi)科常見病，國內(nèi)外指南、共識均推薦不同臨床時期采用相應(yīng)的治療方法。

在疾病的治療中，由于慢阻肺穩(wěn)定期癥狀較輕，相對趨于穩(wěn)定，所以我們多以急性加重期的慢阻肺為治療重點，故慢阻肺穩(wěn)定期的干預(yù)和治療在臨床沒有引起足夠的關(guān)注。但是各項研究以和臨床試驗均表明，對于慢阻肺穩(wěn)定期患者，雖然咳嗽、氣喘等臨床癥狀穩(wěn)定或者輕微，但并不能阻止氣道受限、肺功能下降等進行性發(fā)展。同時，患者常常因基礎(chǔ)肺功能較差，對空氣污染、吸煙、天氣的變化也較敏感，耐受性不佳，極易發(fā)生急性加重[2]。因此，對于慢阻肺穩(wěn)定期的治療非常重要。

在目前所有的指南和建議中，支氣管舒張劑是慢阻肺疾病發(fā)展各個階段的治療支柱[3-5]。近年來，慢阻肺穩(wěn)定期的治療逐步得到關(guān)注和推薦，尤其是長效支氣管舒張劑在慢阻肺穩(wěn)定期中所發(fā)揮的作用。然而有相關(guān)調(diào)查顯示，在國內(nèi)多家三級醫(yī)院門診穩(wěn)定期的慢阻肺患者治療中，呼吸內(nèi)科醫(yī)生所使用的處方β2-受體激動劑占比最高，抗膽堿能藥物、甲基黃嘌呤類藥物位居其次。且均以短效劑型為主，長效劑型使用率偏低，如噻托溴銨吸入劑僅為3.2%。同時在基層社區(qū)臨床醫(yī)師診療方案中，更傾向使用口服劑型，比如口服茶堿類藥物治療達到97.2%，口服短效β2受體激動劑使用率為33.0%，吸入劑型相對口服劑型應(yīng)用較少，使用率僅0%至17.6%，且在健康教育方面存在明顯的不足，患者依從性較差，不能長期堅持、規(guī)律的使用藥物治療。本文就常用的長效支氣管舒張劑的分類、劑型及其在慢阻肺穩(wěn)定期治療中作用機制、聯(lián)合及單藥使用對于及應(yīng)用進展等進行綜述。

一、長效支氣管舒張劑的分類

1. 長效β2-受體激動劑 (LABA)

激活細胞膜上腺苷酸環(huán)化酶是β2-受體激動劑的主要作用機制，此酶可催化細胞內(nèi)的環(huán)腺苷酸(cAMP)合成，從而使游離的Ca2+減少，達到支氣管平滑肌的舒張作用。同時，cAMP水平的提高在穩(wěn)定平滑肌膜電位中起作用。β2受體激動劑在一定程度上抑制組胺、慢反應(yīng)物質(zhì)等過敏介質(zhì)的釋放，進而減輕了支氣管痙攣和呼吸道黏膜充血、水腫。沙美特羅和福莫特羅是長效β2受體激動劑的代表藥物，兩者均可與平滑肌細胞上的β2腎上腺能受體相結(jié)合，單一吸入劑量即可表現(xiàn)出大于12 h的支氣管擴張效果，且對夜間的癥狀控制較好，可作為臨床維持治療的藥物[6]。茚達特羅是一種新型的、長效的β2受體激動劑，可為慢阻肺患者提供24 h的治療作用，因此允許每日一次給藥[7]。且最近的一項Meta分析表明：吸入LABA不增加慢阻肺患者心血管事件風險[8]。

2.長效抗膽堿能藥物 (LAMA)

對于慢阻肺患者，氣道和肺組織中的M受體的數(shù)量和功能存在異常，抗膽堿能藥物可與乙酰膽堿或M受體激動劑競爭M受體上作用靶點，進而發(fā)揮競爭性拮抗作用[9]。除了可擴張支氣管，還在抑制氣道黏液的過多分泌上起到作用，從而使氣流受限得到一定的緩解[10]。在一項為期一年的慢阻肺的隨機對照試驗中，我們可以總結(jié)出：使用長效抗膽堿能吸入劑噻托溴銨在抗炎、支氣管擴張作用中，與短效抗膽堿能藥物異丙托溴銨相比較，具有顯著優(yōu)勢，同時表現(xiàn)在提高FEV1、FVC等改善肺功能方面[11]。

3. 長效茶堿類藥物

茶堿類藥物可以在細胞中分解環(huán)核苷酸，發(fā)揮非選擇性磷酸二酯酶抑制作用，提升細胞間的cAMP 和cGMP 濃度，使得游離的鈣離子減少，達到舒張支氣管平滑肌的作用；除此以外，茶堿類藥物可干預(yù)氣道平滑肌鈣內(nèi)流、抑制炎性介質(zhì)的釋放、內(nèi)源性兒茶酚胺釋放以及阻止前炎癥轉(zhuǎn)錄因子NF-κβ進入細胞核，從而進一步舒張支氣管、降低氣道阻力[12]。常用長效劑型代表藥物有茶堿類緩釋劑(舒弗美)，每日兩次，每次100mg口服治療。但是以歐美國家為主導(dǎo)的GOLD(慢阻肺診斷、處理和預(yù)防全球策略)仍推薦長效β2受體激動劑和長效抗膽堿能藥物作為首選，茶堿類藥物作為后備用藥。

4. 聯(lián)合制劑

吸入激素(ICS)/LABA及LABA/LAMA的兩藥相組合是目前臨床常見的治療慢阻肺的聯(lián)合制劑。LABA/LAMA在分子機制上具有協(xié)同作用，LABA通過激動β2受體可以協(xié)同降低膽堿能神經(jīng)釋放乙酰膽堿的水平，從而增大舒張支氣管作用的強度[13-14]。因此LABA/LAMA固定劑量組合，在改善肺功能、短暫呼吸困難指數(shù)(TDI)、圣喬治呼吸問卷(SGRQ)等方面成為新的研究熱點[15]，這些不斷發(fā)展的治療方法將為慢阻肺的管理提供新的機遇和挑戰(zhàn)。此外，由福莫特羅、噻托溴銨、環(huán)索奈德三藥組合的復(fù)方制劑在印度已經(jīng)上市，此類藥物的出現(xiàn)也引起了人們對三類不同機制藥物復(fù)方制劑臨床應(yīng)用的利弊思索[16-17]。

二、長效支氣管舒張劑在慢阻肺穩(wěn)定期中的治療作用

2016 GOLD中明確指出“長效支氣管擴張劑己被推薦為治療穩(wěn)定期首選的藥物選擇”，“規(guī)律使用長效支氣管擴張劑進行治療比使用短效支氣管擴張劑更為有效和方便”[3]，綜合表明：長效支氣管舒張劑可舒張支氣管平滑肌，同時可增加氣道口徑，增加氣體流量，緩解氣促、喘息和活動耐量受限，從而提高患者的生活質(zhì)量，是改善慢阻肺患者氣喘癥狀的基本藥物。其作用機制包括如下幾個方面：

1. 改善肺功能

臨床判斷患者氣流受限主要依據(jù)肺功能檢查，如第一秒鐘用力呼氣容積(FEV1)與呼吸道癥狀嚴重程度、運動耐量和疾病病死率等呈負相關(guān)[18-20]。據(jù)相關(guān)文獻報道FEV1改善量>100 mL與呼吸困難癥狀緩解和急性加重次數(shù)減少等臨床結(jié)局相關(guān)[21]。

單用LABA及ICS/LABA在慢阻肺的治療中發(fā)揮了主要作用，具有改善氣流受限、緩解喘息的療效。在一項為期3年雙盲、安慰劑對照，國際多中心研究(TORCH)中，共納入6112例慢阻肺患者，入組患者吸入LABA和糖皮質(zhì)激素治療，分為ICS/LABA聯(lián)合用藥組、ICS及LABA單藥組、安慰劑組，試驗結(jié)果得出：ICS/LABA聯(lián)合用藥組FEV1比安慰劑組、沙美特羅組、氟替卡松組分別高92 mL、50 mL和44 mL(均P<0.001)。此表明ICS/LABA在FEV1改善量有著較為突出的表現(xiàn)。

在短期(4-12周)和長期(6-12個月)的研究中，噻托溴銨可顯著提升FEV1峰值(210-265 mL)和谷值(120-184 mL)[22-24]。Anzueto等[25]回顧研究中發(fā)現(xiàn)噻托溴銨可顯著減慢慢阻肺患者FEV1進行性下降速率，以此作為基礎(chǔ)，在一項為期4年的大規(guī)模隨機雙盲安慰劑對照研究中，進一步探討噻托溴銨對慢阻肺穩(wěn)定期患者FEV1下降速率的影響，盡管結(jié)論尚不能證明噻托溴銨可延緩FEV1下降速率，但亞組結(jié)果分析顯示，對于GOLDⅡ級患者，噻托溴銨的使用可顯著改善患者FEV1年下降率，從而提示了慢阻肺患者若能在早期接受噻托溴銨治療，可能獲得更有價值的臨床收益。

相關(guān)研究表明，噻托溴銨與福莫特羅聯(lián)合應(yīng)用在提高患者FEVl、FEV1%方面比單獨應(yīng)用噻托溴銨有著顯著差異，同時聯(lián)合用藥可顯著改善患者呼吸困難癥狀以及減少慢阻肺急性加重的次數(shù)[26]。但在FEV1/FVC方面，聯(lián)合用藥組治療結(jié)果略高于對照組，但無統(tǒng)計學意義。由此綜合肺功能三個指標的相關(guān)研究，我們可以認為在改善肺功能方面，治療中重度慢阻肺噻托溴銨與福莫特羅聯(lián)合聯(lián)合用藥較單藥對照組有顯著差異。

2. 減少急性加重

慢阻肺急性加重會加快疾病進程，從而增加患者的并發(fā)呼吸衰竭、肺性腦病、死亡風險。因此，預(yù)防慢阻肺急性加重作為慢阻肺穩(wěn)定期治療中的一項重要目標。在一項慢阻肺薈萃分析中，總共7598例的重度慢阻肺患者，研究分析表明：ICS/LABA聯(lián)合較單用LABA比較，可顯著減少急性加重的發(fā)生率[27]。Barr等[28]經(jīng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，噻托溴銨相對于安慰劑組，可顯著降低慢阻肺的急性加重的風險(優(yōu)勢比：0.73，95%CI：0.66-0.81)及其住院治療發(fā)生率(優(yōu)勢比：0.68，95%CI：0.54-0.84)。噻托溴銨組慢阻肺急性加重的發(fā)生時間為平均4.1個月(P<0.001)[12]，相對于安慰劑組，顯著延緩了首次急性加重的發(fā)生時間。同時，在迄今為止最大型的對比沙美特羅和噻托溴銨的POET研究，在納入的7367例中重度慢阻肺患者中，急性加重的發(fā)生風險，噻托溴銨組較沙美特羅組降低了17%(風險比0.83，P<0.001)[29]。

綜合AECOPD的6項研究[16-17,30-33]，合計1203例患者，其中單藥組、聯(lián)合用藥組分別為607例、596例。統(tǒng)計結(jié)果表明：噻托溴銨與福莫特羅聯(lián)合用藥組患者出現(xiàn)急性加重的發(fā)生比例為6.71%(40/596)，噻托溴銨或福莫特羅單藥組為9.72%(59/607)，故分析得出：噻托溴銨聯(lián)合福莫特羅的治療組較單藥組的慢阻肺急性加重的發(fā)生率低。

3. 改善運動耐力及呼吸困難癥狀

呼吸困難與患者的運動耐力和生活質(zhì)量呈顯著負相關(guān)，是引起患者活動受限的主要癥狀[34]。目前在臨床試驗中廣泛采用短暫呼吸困難指數(shù)(TDI)作為評估呼吸困難的指標，TDI改善≥1分具有臨床意義。6分鐘步行試驗(6 minites walk design 6MWD)是衡量患者日間運動耐力的重要指標。有研究結(jié)果表明，除年齡、體塊指數(shù)以及并發(fā)癥因素外，6分鐘步行距離可以作為患者生存率的獨立預(yù)報因子。

對于改善運動耐力的分析研究也表明，不同疾病嚴重程度的慢阻肺患者在單獨吸入福莫特羅或者噻托溴銨后，其6分鐘步行距離均得到了顯著提高(P<0.05)，改善了運動耐力，而重度患者的改善較為明顯。同時，在一項為期6個月和1年的臨床研究結(jié)果顯示，噻托溴銨對呼吸困難的改善作用顯著優(yōu)于安慰劑(P<0.000 1)，TDI改善>1分[23-35]。

LAMA與ICS/LABA兩者聯(lián)合應(yīng)用在一定程度上增強藥物的支氣管舒張作用，進一步有效改善患者的過度充氣和呼吸困難癥狀，并聯(lián)合應(yīng)用可顯著改善患者肺功能的指標。有研究顯示：經(jīng)過短期3個月的治療，兩者聯(lián)合用藥組和單獨用藥組6MWD的改善與治療前均有差異，但聯(lián)合用藥組的改善程度明顯高于單獨用藥組，兩組差異有顯著性。說明兩藥聯(lián)合應(yīng)用比單獨應(yīng)用可更顯著的改善呼吸困難癥狀，減少急性加重的發(fā)作次數(shù)。但同時，我們必須看到，兩藥聯(lián)合往往會增加藥物不良反應(yīng)。在一項關(guān)于慢阻肺穩(wěn)定期治療的研究[16]涉及對TDI的相關(guān)研究中，最后結(jié)論仍為：在改善TDI方面，福莫特羅聯(lián)合噻托溴銨兩藥治療組較單藥對照組有顯著差異。

4. 抗炎作用

長效β2受體激動劑和茶堿類藥物不僅可顯著的舒張支氣管，還在發(fā)揮一定的抗炎作用。兩者可以抑制氣道平滑肌細胞的增殖，同時抑制中性粒細胞的聚集和活化，抑制肥大細胞、嗜酸性粒細胞脫顆粒，使炎癥介質(zhì)，比如組胺、白三烯、前列腺素等的釋放減少，從而發(fā)揮抗炎作用。同時，可進一步降低血管通透性，減少滲出以減輕氣道的充血、腫脹，增加纖毛運動，減少過敏原引起的氣道高反應(yīng)性，并對氣道上皮細胞具有一定的保護作用，進而改善患者的肺功能。因此與短效受體激動劑相比，在穩(wěn)定期慢阻肺患者的治療中，受到人們越來越多的重視。

抗膽堿藥物抗炎作用機制可能與膽堿能抗炎通路被激活有關(guān)，該通路主要通過乙酰膽堿與N型受體特異位點結(jié)合，激動膽堿N受體，抑制NF-κB向細胞核轉(zhuǎn)位，從而阻止炎癥因子釋放而發(fā)揮抗炎作用；噻托溴銨能阻斷M受體，使乙酰膽堿與N受體結(jié)合數(shù)量增加，在降低慢性氣道炎癥中發(fā)揮重要作用。有文獻報道，β2受體激動劑與抗膽堿藥物聯(lián)合使用可有相互協(xié)同作用，從而提高治療效果，降低藥物副作用[36]。

5. 改善生活質(zhì)量

慢阻肺患者的軀體、情感、及工作生活會產(chǎn)生很大的變化。肺功能作為單一的評估指標，很難對這些因素有一個全面、有效的評價，臨床上用生活質(zhì)量評分可以用來相對全面評估疾病對患者上述方面的影響。最新一項國內(nèi)的薈萃研究采用生活質(zhì)量評分(CAT)評估測試問卷評價發(fā)現(xiàn)[37]：長效支氣管舒張劑組在慢阻肺治療各個階段中，CAT評分較治療前均有明顯改善。

同時經(jīng)認證且被臨床廣泛使用的圣喬治呼吸問卷(SGRQ)可綜合評估患者生活質(zhì)量，此問卷改變達到4分認為具有臨床意義。在UPLIFF研究中，噻托溴銨在4年間持續(xù)改善慢阻肺受試者的SGRQ評分(2.3-3.3分)，在研究的第4年，噻托溴銨組SGRQ評分下降4分及以上的受試者比例較安慰劑組明顯升高。同時，在Brusasco等[35]進行隨機雙盲對照研究中發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過6個月的治療，噻托溴銨較沙美特羅能更顯著地改善患者的生活質(zhì)量。

近年來，一種新型的LAMA/LABA聯(lián)合制劑噻托溴銨聯(lián)合奧達特羅固定復(fù)方制劑被應(yīng)用于臨床。臨床Ⅲ期研究的結(jié)果表明，噻托溴銨聯(lián)合奧達特羅固定復(fù)方制劑較單藥治療，可顯著提高FEV1谷值并改善SGRQ評分[38]，且在最新一篇LAMA/LABA治療穩(wěn)定期慢阻肺的Meta分析中得出，與單藥制劑相比，LAMA/LABA聯(lián)合制劑可改善過渡期呼吸困難指數(shù)及喬治呼吸問卷評分，但并未增加心血管事件的發(fā)生風險[39]。說明聯(lián)合用藥可明顯改善患者的運動耐力及呼吸困難癥狀，從而提高患者的生活質(zhì)量，與患者的肺功能指標改善存在一致性，敏感性較高。

三、總結(jié)和展望

慢阻肺 治療主要目的是緩解臨床癥狀，改善運動耐力、呼吸困難癥狀，進而保持健康生活狀態(tài)、阻止疾病的進行性發(fā)展、預(yù)防急性加重和降低病死率。2016 GOLD推薦首先使用長效β2-受體激動劑和長效抗膽堿能藥物。綜上所述，長效支氣管舒張劑在慢阻肺穩(wěn)定期治療中具有改善肺功能、抗炎、減少急性加重次數(shù)、改善患者生活質(zhì)量等機制，目前在臨床逐步廣泛使用，關(guān)于此類藥物的多藥聯(lián)合治療穩(wěn)定期慢阻肺、延緩病情發(fā)展及對患者死亡率的影響的報道較少，如日后能進行大樣本臨床研究，以及建立動物模型進行細胞及分子生物水平的研究，將為該類藥物的臨床治療提供有力的證據(jù)。

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210006 江蘇 南京，南京醫(yī)科大學附屬南京醫(yī)院(南京市第一醫(yī)院)呼吸內(nèi)科

2016-12-07]