畢乙瑤 綜述 劉暉 審校

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惡性腫瘤相關(guān)性靜脈血栓栓塞事件研究進(jìn)展

畢乙瑤 綜述 劉暉 審校

惡性腫瘤患者發(fā)生靜脈血栓栓塞事件(venous thromboembolic events,VTE)的風(fēng)險(xiǎn)是無惡性腫瘤患者的4-7倍[1-2]。腫瘤相關(guān)性靜脈血栓栓塞事件(cancer-associated venous thromboembolic events)是惡性腫瘤第二大主要致死原因，且總體死亡率在合并兩種疾病上呈上升趨勢[3]。VTE事件包含肺栓塞及下肢深靜脈血栓事件。在很多惡性腫瘤病例中，無癥狀的靜脈血栓栓塞事件常常在以腫瘤分期或治療為目的的常規(guī)CT檢查中被發(fā)現(xiàn)，且近期報(bào)道的發(fā)生率為34.8%[4]。

流行病學(xué)

一、發(fā)病率

在英國一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查[4]中發(fā)現(xiàn)，在對8.2萬惡性腫瘤患者及與57萬與之年齡配對的對照組患者中，所有惡性腫瘤發(fā)生VTE事件的風(fēng)險(xiǎn)為13.9/1000人年(95%CI: 13.4-14.4)；近期Horsted等[5]對38項(xiàng)獨(dú)立研究薈萃分析，以腫瘤可能發(fā)生VTE事件為風(fēng)險(xiǎn)對患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層，處于中等危險(xiǎn)度的患者發(fā)生VTE事件的總體發(fā)生率為13/1000人年(95%CI: 7-23)。在高度風(fēng)險(xiǎn)患者，如腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移、增加發(fā)生VTE事件風(fēng)險(xiǎn)的治療，其總體發(fā)生率為 68 /1000 人年(95%CI, 48- 96)。

二、危險(xiǎn)因素

最近一項(xiàng)研究[6]發(fā)現(xiàn)，高齡、過去1月內(nèi)做過需要?dú)夤懿骞艿拇笫中g(shù)、口服避孕藥、不明原因的深靜脈血栓而未使用抗凝藥是發(fā)生肺動脈栓塞的危險(xiǎn)因素。而已經(jīng)治療后的腫瘤及不活躍的惡性腫瘤、吸煙、肥胖及妊娠，不會增加患肺栓塞的機(jī)率。

高齡(大于60歲)腫瘤患者發(fā)生VTE事件更高，而對于一些特殊腫瘤，如胰腺癌、間皮瘤及肺癌中的血栓發(fā)生率卻恰恰相反，在年輕患者中發(fā)生率高于年長患者；診斷時(shí)間以3月為界，發(fā)生血栓事件的風(fēng)險(xiǎn)由高至低，其原因可能與住院時(shí)采取大量的治療措施等相關(guān)，可能包含手術(shù)治療及放化療；化療可以使VTE事件的風(fēng)險(xiǎn)增加，尤其一些血液系統(tǒng)疾病[7-8]的治療；在對胸腹腔腫瘤的外科等全麻手術(shù)患者觀察中，手術(shù)可導(dǎo)致發(fā)生的靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)增加，仍不除外腫瘤引起VTE；研究[9]顯示，腫瘤分期越晚，則發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)也就越高，分期越晚,發(fā)生血栓事件的相對危險(xiǎn)度也隨之增加。

三、各類腫瘤血栓事件發(fā)生率不同

在對1988年-2000年345名患者研究[10]中，顱內(nèi)腫瘤發(fā)生VTE風(fēng)險(xiǎn)最高，其標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率比為47.3。在兩項(xiàng)研究[5，10]中同樣觀察到腦腫瘤具有高風(fēng)險(xiǎn)，為200/1000人年(95%CI：162-247)。腹部及胸腔內(nèi)腫瘤有較高的VTE發(fā)生率，其中肺癌的VTE發(fā)生率占第四位[4]。胰腺癌、腦腫瘤和其他消化系統(tǒng)腫瘤，淋巴瘤與其他類型腫瘤相比，均具有較高的相對危險(xiǎn)度。胰腺癌發(fā)生VTE對于同基線水平的惡性腫瘤患者的相對危險(xiǎn)度為8.25(95%CI：4.73-14.48，P<0.0001)，其他消化系統(tǒng)腫瘤及腦腫瘤相對危險(xiǎn)度仍較高，且均超過5.0，分別為5.6及5.55。女性腫瘤患者中，卵巢癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)最高，其次為乳腺癌和生殖系統(tǒng)腫瘤，而在男性腫瘤患者中，前列腺癌為7.9。

預(yù)測因子

依據(jù) Khorana表(已行化療的腫瘤患者)或 Vienna 靜脈血栓栓塞事件風(fēng)險(xiǎn)評分量表評分，有助于識別發(fā)生靜脈血栓事件的高風(fēng)險(xiǎn)腫瘤患者

一、預(yù)測發(fā)生血栓事件的量表：Khorana表

一個(gè)用Khorana表和同時(shí)使用獲得危險(xiǎn)評分模型對大約2700例癌癥患者的前瞻性研究[11]數(shù)據(jù)表明：分?jǐn)?shù)范圍從0到7,得分越高表明VTE的風(fēng)險(xiǎn)更高。根據(jù)這一模型,在中位隨訪時(shí)間2.5個(gè)月觀察中，低風(fēng)險(xiǎn)患者VTE的發(fā)生率為0.3%(0分),中度風(fēng)險(xiǎn)患者發(fā)生率為2.0%(1或2分),而高風(fēng)險(xiǎn)患者(≥3分)發(fā)生率為6.7%。。其他研究[12]也證實(shí)了評分模型可以識別發(fā)生VTE的高風(fēng)險(xiǎn)患者。其可能有助于臨床上早期識別發(fā)生靜脈血栓事件的高風(fēng)險(xiǎn)腫瘤患者，但中國關(guān)于識別高風(fēng)險(xiǎn)的量表研究相對較少，國外人群的發(fā)生率可能與國內(nèi)人群有差異，仍需國內(nèi)相關(guān)研究證實(shí)量表可行性。

二、預(yù)測腫瘤合并靜脈血栓事件患者死亡事件

在一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、多變量分析研究[13]發(fā)現(xiàn)，將年齡、心率、收縮壓、體重、近期制動、腫瘤轉(zhuǎn)移作為30天患者死亡率的預(yù)測因子，分為低危組、中危組、高危組、很高危組，分別為1-4級， 在508名患者隊(duì)列中，22.2%的患者被分組為低危組，30天死亡率為4.4% (95%CI：0.6%-8.2%),而高危組為29.9% (95%CI：25.4%-34.4%);在另一隊(duì)列中，18%的患者被分組為低危組，但30天死亡率為 0%, 而高危組患者病死率為19.6% (95%CI：14.3%-25.0%)。依據(jù)這些變量，對具有急性肺栓塞患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層，可能更好地判斷患者的預(yù)后。研究可能也提示肺栓塞事件是患者近期死亡的預(yù)測因子。

抗凝相關(guān)問題

一、抗凝治療獲益

一項(xiàng)對超過8000名肺癌患者的回顧性隊(duì)列研究[14]提示接受口服華法林抗凝的肺栓塞患者中位生存期是未抗凝患者的4倍(32.9月及6.1月)。 在一項(xiàng)對1150名患者多中心、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)研究[15]表明，即PROTECHT[15]試驗(yàn)表明，低分子肝素可以降低接受化療的轉(zhuǎn)移性或晚期腫瘤患者VTE的發(fā)生率。另一項(xiàng)類似試驗(yàn)研究[16]，在平均3.5個(gè)月的抗凝治療中發(fā)現(xiàn)，抗凝組靜脈血栓栓塞事件的發(fā)生率為1.2%,而安慰劑組為3.4%，提示抗凝可以降低接受化療腫瘤患者發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)。Douma等[17]報(bào)道，在對無癥狀肺栓塞患者的3月隨訪中，無血栓事件發(fā)生。Paul等[18]對無癥狀血栓患者長達(dá)1年的回顧性隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，出血并發(fā)癥、生存率均與有癥狀肺栓塞患者相似，其出血風(fēng)險(xiǎn)分別為12.5% 和8.6% (P=0.50)，死亡率分別為52.9% 及53.3% (P =0.70)，兩者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；這項(xiàng)結(jié)果為兩種肺栓塞患者給予相同的抗凝治療提供間接的依據(jù)；研究[19]顯示，無癥狀VTE的6個(gè)月死亡率，相比較有癥狀VTE患者死亡率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，分別為45.0%和47.5%，但高于無靜脈血栓事件的腫瘤患者對照組(26.7%)，又有研究[20]發(fā)現(xiàn)中央型的肺栓塞較亞段肺栓塞患者預(yù)后更差，而亞段肺栓塞與無肺栓塞患者生存率上無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.92)。

二、抗凝治療

對于抗凝藥物選擇華法林還是低分子肝素仍有爭議，一項(xiàng)研究[21]表明，肝素及華法林對于腫瘤相關(guān)的復(fù)發(fā)性VTE兩組比較，其兩者抗凝導(dǎo)致的大出血風(fēng)險(xiǎn)及總死亡率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但肝素能減少非大出血的風(fēng)險(xiǎn)(HR, 0.58 [95%CI, 0.40-0.84];P=0.004)。而腫瘤合并肺栓塞患者似乎對維生素K拮抗劑效果不明顯，因此導(dǎo)致在抗凝治療下仍有較高的VTE復(fù)發(fā)率[22]。也有研究[23]阿司匹林抗栓和肝素抗凝用于肺栓塞的預(yù)防，但效果不確切。一項(xiàng)研究將342名經(jīng)小劑量糖皮質(zhì)激素和雷利度胺誘導(dǎo)治療和美法蘭+糖皮質(zhì)激素+雷利度胺鞏固治療的多發(fā)性骨髓瘤患者隨機(jī)分為小劑量阿司匹林組和低分子肝素抗凝組，兩組相比VTE發(fā)生率分別為2.27%和 1.20%(絕對率差無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義)。肺栓塞的發(fā)生率分別為1.70%和0.0%。在對發(fā)生靜脈血栓栓塞低風(fēng)險(xiǎn)的，以前未接受雷利度胺治療的多發(fā)性骨髓瘤患者，阿司匹林較低分子肝素而言可能有效且更經(jīng)濟(jì)。但阿司匹林對于靜脈血栓栓塞性疾病和心腔內(nèi)血栓形成抑制作用較弱，其抗栓療效明顯弱于其他抗凝藥物，故試驗(yàn)結(jié)果有待進(jìn)一步研究驗(yàn)證。而另有研究[24]顯示,多變量分析證明接受<150 IU·kg-1·d-1低分子肝素組患者患致命性肺栓塞的風(fēng)險(xiǎn)更低(OR== 0.2; 95%CI: 0.06-0.8),并且發(fā)生大出血的風(fēng)險(xiǎn)更低 (OR==0.6；95%CI: 0.3-1.0)。在抗凝時(shí)間上，延長抗凝時(shí)間至4周可以降低VTE的發(fā)生率，而出血風(fēng)險(xiǎn)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[25-26]。一項(xiàng)研究[27]顯示，在410位年齡75歲或更年輕的已經(jīng)行3月-7月的抗凝治療的VTE患者，以D-二聚體陰性及一月后結(jié)果陰性及未再次抗凝為依據(jù)終止抗凝，對其進(jìn)行大于2.2年的隨訪，符合條件的停止抗凝的患者中，男性VTE的再發(fā)生率較高,為9.7%，女性患者的發(fā)生率較低，約5.4%。該試驗(yàn)得出，D-二聚體陰性可能作為終止抗凝的指標(biāo)，但腫瘤患者有較高的VTE復(fù)發(fā)率[21]，對于該類患者是否能以D-二聚體作為終止抗凝的指標(biāo)仍需相關(guān)試驗(yàn)提供證據(jù)。

三、指南中抗凝建議

一旦肺栓塞或同時(shí)伴發(fā)的深靜脈血栓被確診，指南推薦對于無癥狀的肺栓塞需要進(jìn)行與有癥狀的肺栓塞相同的長期抗凝治療，建議用低分子肝素抗凝至少3個(gè)月，或使肺栓塞治愈[28]。所有指南[28-30]反對使用常規(guī)預(yù)防靜脈血栓在大多數(shù)的癌癥患者。例外是需要使用雷利度胺化療多發(fā)性骨髓瘤患者，因?yàn)樵谶@類患者中,VTE的發(fā)生率高，有報(bào)道[7]發(fā)生率為23%-75%。預(yù)防性抗凝推薦伊諾肝素(每天40毫克的劑量皮下注射或華法林,ASCO推薦國際標(biāo)準(zhǔn)化比率在1.5，ACCP推薦維持在2.0-3.0)，對于發(fā)生VTE高風(fēng)險(xiǎn)患者,比如那些Khorana得分3分或更高或胰腺癌、肺癌、胃癌患者，ASCO指南推薦向病人交代預(yù)防性抗凝治療的風(fēng)險(xiǎn)和益處,且ACCP指南建議抗凝使用低分子量肝素和依諾肝素。在高風(fēng)險(xiǎn)患者抗凝可能使這類患者改善預(yù)后。在評估腫瘤患者發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)后，對于中等風(fēng)險(xiǎn)及以上的腫瘤患者，抗凝治療仍是指南[28-30]所推薦。

展 望

國外研究中有相關(guān)量表評分作為識別高風(fēng)險(xiǎn)VTE事件的危險(xiǎn)分層提供參考，但國內(nèi)相關(guān)研究仍較少，仍需探索一些適合國人的相關(guān)危險(xiǎn)分層量表。對于亞段肺栓塞或無癥狀肺栓塞患者相關(guān)研究較少，需要更多的臨床研究為此類患者提供抗凝治療依據(jù)，及對于生存率、死亡率的影響。在抗凝藥物的選擇上，仍需要大量研究比較藥物之間的療效及出血風(fēng)險(xiǎn)。由于腫瘤患者有較高的血栓事件復(fù)發(fā)率，對于該類患者是否能以D-二聚體作為終止抗凝的指標(biāo)仍需相關(guān)試驗(yàn)提供依據(jù)，抗凝時(shí)間的選擇可能需要進(jìn)一步通過臨床研究進(jìn)行探索，為抗凝治療的療程提供相關(guān)依據(jù)。關(guān)于抗凝治療在惡性腫瘤相關(guān)性肺栓塞的生存率及死亡率研究仍較少，故仍需要更多的臨床研究來評估預(yù)防性抗凝對于生存率和死亡率的影響。

[1] Heit JA, Silverstein MD, Mohr DN,et al. Risk factors for deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a population-based case-control study[J].Arch Intern Med,2000,160(6):809-815.

[2] Walker AJ, Card TR, West J, et al. Incidence of venous thromboembolism in patients with cancer-a cohort study using linked United Kingdom databases[J].Eur J Cancer,2013,49(6):1404-1413.

[3] Khorana AA, Francis CW, Culakova E,et al. Thromboembolism is a leading cause of death in cancer patients receiving outpatient chemotherapy[J].J Thromb Haemost,2007,5(3):632-634.

[4] Menapace LA, Peterson DR, Berry A, et al. Sympomatic and incidental thromboembolism are both associated with mortality in pancreatic cancer[J].Thromb Haemost,2011,106(2):371-378.

[5] Horsted F, West J, Grainge MJ. Risk of venous thromboembolism in patients with cancer:a systematic review and meta-analysis[J]. PLoS Med,2012,9(7):e1001275.

[6] Kline JA,Kabrhel C.Emergency Evaluation for Pulmonary Embolism, Part 1: Clinical Factors that Increase Risk[J].J Emerg Med,2015,49(1):104-117.

[7] Falanga A, Marchetti M. Venous thromboembolism in the hematologic malignancies[J].J Clin Oncol,2009,27(29):4848-4857.

[8] Leleu X,Rodon P,Hulin C,et al.MELISSE, a large multicentric observational study to determine risk factors of venous thromboembolism in patients with multiple myeloma treated with immunomodulatory drugs[J].Thromb Haemost,2013,110(4):844-851.

[9] Cronin-Fenton DP, S?ndergaard F, Pedersen LA,et al. Hospitalisation for venous thromboembolism in cancer patients and the general population:a population-based cohort study in Denmark,1997-2006[J].Br J Cancer, 2010,103(7):947-953.

[10] Petterson TM,Marks RS,Ashrani AA,et al.Risk of site-specific cancer in incident venous thromboembolism: A population-based study[J].Thromb Res,2015,135(3):472-478.

[11] Khorana AA, Kuderer NM, Culakova E, et al. Development and validation of a predictive model for chemotherapy-associated thrombosis[J]. Blood,2008,111(10):4902-4907.

[12] Ay C, Dunkler D, Marosi C, et al. Prediction of venous thromboembolism in cancer patients[J]. Blood, 2010,116:5377-5382.

[13] Dden Exter PL,Gómez V,Jiménez D, et al.A clinical prognostic model for the identification of low-risk patients with acute symptomatic pulmonary embolism and active cancer[J].Chest,2013,143(1):138-145.

[14] Sun JM, Kim TS, Lee J, et al. Unsuspected pulmonary emboli in lung cancer patients: the impact on survival and the significance of anticoagulation therapy[J]. Lung Cancer,2010,69(3):330-336.

[15] Agnelli PG, Gussoni G, Bianchini C, et al. Nadroparin for the prevention of thromboembolic events in ambulatory patients with metastatic or locally advanced solid cancer receiving chemotherapy: a randomised, placebo-controlled, double-blind study[J]. Lancet Oncol,2009,10(10):930-931.

[16] Agnelli G, George DJ, Kakkar AK, et al. Semuloparin for thromboprophylaxis in patients receiving chemotherapy for cancer[J]. N Engl J Med,2012,366(7):601-609.

[17] Douma RA, Kok MG, Verberne LM, et al.Incidental venous thromboembolism in cancer patients: Prevalence and consequence[J]. Thromb Res,2010,125(6):e306-e309.

[18] Den Exter PL,Hooijer J,Dekkers OM,et al.Risk of Recurrent Venous thromboembolism and Mortality in Patients With Cancer Incidentally Diagnosed With Pulmonary Embolism: A Comparison With Symptomatic Patients[J].J Clin Oncol,2011,29(17):2405-2409.

[19] F Dentali, J Vitale,C Nitti, et al.Prognostic relevance of asymptomatic Venous thromboembolism in cancer patients[J]. J Thromb Haemost,2011,9(5):1081-1083.

[20] O’Connell C, Razavi P, Ghalichi M, et al.Unsuspected pulmonary emboli adversely impact survival in patients with cancer undergoing routine staging MDCT scanning[J]. J Thromb Haemost,2011,9(2):305-311.

[21] Lee AY,Kamphuisen PW,Meyer G,et al. TinzaparinvsWarfarin for Treatment of Acute Venous Thromboembolism in Patients With Active Cancer A Randomized Clinical Trial[J].JAMA,2015,314(7):677-686.

[22] Lee AY, Levine MN, Baker RI, et al. Low-molecular-weight heparin versus a coumarin for the prevention of recurrent venous thromboembolism in patients with cancer[J]. N Engl J Med,2003,349(2):146-153.

[23] Larocca A,Cavallo F,Bringhen S, et al.Aspirin or enoxaparin thromboprophylaxis for patients with newly diagnosed multiple myeloma treated with lenalidomid[J].Blood,2012,119(4):933-939.

[24] Marchena PJ,Nieto JA,Guil M, et al.Long-term therapy with low-molecular-weight heparin in cancer patients with venous thromboembolism[J].Thromb Haemost,2012,107(1):37-43.

[25] Vedovati MC,Becattini C,Rondelli F, et al.A randomized study on 1-week versus 4-week prophylaxis for venous thromboembolism after laparoscopic surgery for colorectal cancer[J].Ann Surg,2014,259(4):665-669.

[26] Bergqvist D,Agnelli G,Cohen AT, et al. Duration of prophylaxis against venous thromboembolism with enoxaparin at er surgery for cancer[J]. N Engl J Med,2002,346(13):975-980.

[27] Kearon C, Spencer FA,O’Keeffe D, et al. D-Dimer Testing to Select Patients With a First Unprovoked Venous Thromboembolism Who Can Stop Anticoagulant Therapy:?A Cohort Study[J].Ann Intern Med,2015,162(1):27-34.

[28] Kearon C, Akl EA, Comerota AJ, et al. Antithrombotic therapy for VTE disease: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines[J]. Chest,2012,141(suppl 2):e419S-e494S.

[29] Lyman GH, Khorana AA, Kuderer NM, et al. Venous thromboembolism prophylaxis and treatment in patients with cancer: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline update 2014[J].J Clin Oncol, 2015，33(6)：654-656.

[30] Streiff MB, Bockenstedt PL, Cataland SR, et al. Venous thromboembolic disease[J]. J Natl Compr Canc Netw, 2013,11(11):1402-1429.

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.03.050

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2016-07-19]