馬夢(mèng)黎++莊彥++侯躍華++文金隆++孫嬌++陳建芬++吳曦

【摘要】目的： 根據(jù)獲批的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和藥典規(guī)定，對(duì)咳喘停合劑進(jìn)行長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察。方法：采用薄層色譜法對(duì)咳喘停合劑中主藥的有效成分靛玉紅、黃芩苷進(jìn)行薄層定性鑒別，結(jié)合pH、相對(duì)密度、微生物限度等檢測(cè)，進(jìn)行長(zhǎng)期穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)。結(jié)果：咳喘停合劑在規(guī)定時(shí)間檢測(cè)，與對(duì)應(yīng)對(duì)照品相應(yīng)的位置上均顯相同顏色的斑點(diǎn)，pH、相對(duì)密度、微生物限度等均符合規(guī)定。結(jié)論：在現(xiàn)有生產(chǎn)工藝控制下，咳喘停合劑保存兩年質(zhì)量穩(wěn)定。

【關(guān)鍵詞】咳喘停合劑；長(zhǎng)期穩(wěn)定性；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

【中圖分類號(hào)】R283【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A【文章編號(hào)】1007-8517（2017）02-0017-03

Studies on the Long-Term Stability of the Kechuanting Oral Compound Solution

MA MengliZHUANG YanHOU YuehuaWEN JinlongSUN JiaoCHEN JianfenWU Xi

Yuxi Municipal Hospital of TCM，Yuxi 653100， China

Abstract：Objective The stability of the Kechuanting oral compound solution in specified temperature was investigated according to the approved quality standard and Chinese pharmacopoeia. Methods The indirubin and baicalin in the main active ingredients of the Kechuanting oral compound solution were detected by layer chromatography （TLC） and the pH value，relative density，microbial limit were measured according to the guidance of China Pharmacopoeia for long-term stability test. Results Within the prescribed time，the spots of the Kechuanting oral compound solution in the chromatogram of the test solution corresponding to the position to the each reference substance had the same color. The pH value，relative density and microbial limit were qualified. Conclusion The quality of the Kechuanting oral compound solution under the existing production process control is stable in two years.

Keywords： Kechuanting Oral Compound Solution；Long-Term Stability；Quality Standard

咳喘停合劑是玉溪市中醫(yī)醫(yī)院自主研發(fā)的院內(nèi)制劑（批準(zhǔn)文號(hào)：滇藥制字（Z）20082203F），由大青葉、生黃芩、葶藶子等8味中藥組成，具有清熱化痰，肅肺止咳的功效，臨床用于痰熱型急慢性支氣管炎。癥見：咳嗽頻作、痰稠口干、大便偏干、小便色黃、舌紅苔黃，脈滑數(shù)。隨著臨床用量的擴(kuò)大，生產(chǎn)量也在成倍增加，而效期短成為嚴(yán)重影響日常生產(chǎn)與使用的瓶頸。

穩(wěn)定性研究是藥品質(zhì)量控制研究的重要組成部分，它將直接影響制劑的質(zhì)量及用藥的有效性和安全性，因此在藥品的研究、開發(fā)和注冊(cè)管理中占有重要的地位[1]。在藥品的研制與存儲(chǔ)過程中，藥品如果沒有良好的穩(wěn)定性，就會(huì)出現(xiàn)制劑外觀變化、有效性降低或是毒性變化，藥品的有效性以及安全性將會(huì)受到嚴(yán)重的影響[2]。藥品穩(wěn)定性研究是藥品質(zhì)量控制研究的重要組成部分，也是制定制劑效期的依據(jù)。2015版《中國(guó)藥典（四部）》對(duì)制劑的穩(wěn)定性研究方法作出具體的規(guī)定。在對(duì)咳喘停合劑長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究時(shí)，依據(jù)已獲批的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（滇ZJGF/2005-602），按2005版《中國(guó)藥典（二部）》有關(guān)制劑長(zhǎng)期穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)的方法，對(duì)其質(zhì)量進(jìn)行2年的跟蹤考察[3-5]。2005版《中國(guó)藥典（二部）》有關(guān)制劑長(zhǎng)期穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)的方法，與現(xiàn)行2015版《中國(guó)藥典（四部）》要求基本一致。藥品包裝材料和容器伴隨著藥品從生產(chǎn)、流通到使用環(huán)節(jié)的全過程，對(duì)保證內(nèi)在藥物質(zhì)量的穩(wěn)定性、有效性和安全性起著至關(guān)重要的作用[6]?，F(xiàn)將有關(guān)結(jié)果報(bào)道如下。

1儀器與材料

11儀器SB5200DT超聲波清洗器（SHANGHAI BRANSON）；BSA224S電子天平（塞多利斯科學(xué)儀器有限公司）；HHS21-4B恒溫水浴鍋（上海醫(yī)療器械五廠）；ZF-2型三用紫外儀（上海安亭電子儀器廠）；303-□型隔水式培養(yǎng)箱（上海金滬電熱儀器聯(lián)營(yíng)廠）；隔水式電熱恒溫培養(yǎng)箱（上海市躍進(jìn)醫(yī)療器械一廠）；YJ-1300A醫(yī)用凈化工作臺(tái)（蘇州凈化設(shè)備公司）；PHS-3C型pH計(jì)（上海精密科學(xué)儀器有限公司）；附溫比重瓶（江蘇海門市測(cè)溫儀器廠）。

12材料靛玉紅（批號(hào)：110717-200204）、黃芩苷對(duì)照品（批號(hào)：850110 ）購(gòu)自中國(guó)食品藥品檢定研究院；試藥咳喘停合劑（批號(hào)：20081206、20090201、20091218）為自制，試劑均為分析純，水為蒸餾水。

2方法

實(shí)驗(yàn)按照“咳喘停合劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)”，參考《中國(guó)藥典》2005版二部附錄XIX C的第二部份 藥物制劑項(xiàng)下（二）長(zhǎng)期試驗(yàn)的相關(guān)規(guī)定。將三批待考查的供試品，市售包裝在溫度（25±2）℃，相對(duì)濕度（60±10）%的條件下放置24個(gè)月。每3個(gè)月取樣1次，分別于0個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月、18個(gè)月、24個(gè)月取樣，按照咳喘停合劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)項(xiàng)下的方法進(jìn)行檢測(cè)。

21性狀本品為棕褐色的液體，味苦、微甘。久置可產(chǎn)生一定量經(jīng)振搖可分散的沉淀。

22鑒別

221靛玉紅鑒別取咳喘停合劑50mL，置水浴上濃縮至約30mL，加入氯仿20mL分兩次振搖提取，分取合并氯仿液（水液層備用），調(diào)整體積至1mL，作為供試品溶液。另取靛玉紅對(duì)照品，加氯仿制成每1mL含01mg的溶液作為對(duì)照品溶液。照薄層色譜法（附錄 VI B）試驗(yàn)，吸取供試品溶液15～20μL、對(duì)照品溶液2～3μL，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以苯-氯仿-丙酮（5∶[KG-*3/5]4∶[KG-*3/5]1）為展開劑，展開，取出，晾干。供試品色譜中，在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同淺紫紅色的斑點(diǎn)。

222黃芩苷鑒別取“221”項(xiàng)下的水液層蒸至近干，殘留物加約20mL乙醇，分次捏溶（可借助少許脫脂棉）一并轉(zhuǎn)入小三角燒瓶中，上置一小漏斗，置約65℃水浴中溫浸1h以上，濾過，濾液濃縮至1mL，作為供試品溶液。另取黃芩苷對(duì)照品，加乙醇制成每1mL含1mg的溶液作為對(duì)照品溶液。照薄層色譜法（附錄 VI B）試驗(yàn)，吸取供試品溶液10～15μL、對(duì)照品溶液10μL，分別點(diǎn)于同一以含4%醋酸鈉的羧甲基纖維素鈉為黏合劑的硅膠G薄層板上，以醋酸乙酯-丁酮-甲酸-水（5∶[KG-*3/5]3∶[KG-*3/5]1∶[KG-*3/5]1）為展開劑，預(yù)平衡30min，展開，取出，晾干，噴以1%三氯化鐵乙醇溶液。供試品色譜中，在與對(duì)照品色譜相應(yīng)位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)。

23通則檢查項(xiàng)

231pH值參照《中國(guó)藥典》2005年版一部pH值測(cè)定法，結(jié)果應(yīng)為40～55。

232相對(duì)密度參照《中國(guó)藥典》2005年版一部相對(duì)密度測(cè)定法，結(jié)果應(yīng)不低于101。

233微生物限度參照《中國(guó)藥典》2005年版一部微生物限度檢查法，結(jié)果需氧菌總數(shù)應(yīng)小于100cfu/mL；霉菌和酵母菌數(shù)應(yīng)小于100cfu/mL；大腸埃希菌不得檢出。

3結(jié)果

31性狀3、6、9、12、18、24個(gè)月與0月比較，隨著時(shí)間的變化，合劑顏色略變淺，沉淀物略有增加，經(jīng)振搖均可分散，24個(gè)月觀察玻璃瓶上略有色素附著。

32鑒別靛玉紅、黃芩苷的薄層鑒別，3、6、9、12、18、24個(gè)月與0月比較，均檢出與對(duì)照品相對(duì)應(yīng)的斑點(diǎn)。

33pH值3、6、9、12、18、24個(gè)月與0月比較，3批咳喘停合劑的pH值在±02范圍內(nèi)波動(dòng)，結(jié)果符合規(guī)定。試驗(yàn)結(jié)果見表1。

34相對(duì)密度3、6、9、12、18、24個(gè)月與0月比較，3批咳喘停合劑的pH值無(wú)明顯變化，結(jié)果符合規(guī)定。試驗(yàn)結(jié)果見表2。

35微生物限度3、6、9、12、18、24個(gè)月與0月比較，3批咳喘停合劑均需氧菌總數(shù)﹤100cfu/mL，霉菌和酵母菌總數(shù)﹤100cfu/mL，大腸埃希菌未檢出。符合規(guī)定。

4討論

性狀隨貯存時(shí)間的延長(zhǎng)略有改變，顏色略變淺，沉淀物略有增多，但經(jīng)振搖均可分散均勻，所以注意事項(xiàng)應(yīng)注明服時(shí)搖勻?？紤]可能因組方復(fù)雜，其中存在的某些高分子物質(zhì)可能引起沉淀。兩個(gè)鑒別項(xiàng)在規(guī)定時(shí)間均能檢出，實(shí)驗(yàn)結(jié)果無(wú)明顯區(qū)別。提示兩個(gè)鑒別項(xiàng)在該狀態(tài)下基本穩(wěn)定。

在中藥制劑中，相對(duì)密度一定程度上可指控溶液的濃稠程度。相對(duì)密度基本不變提示制劑的整體濃度未發(fā)生明顯變化。pH值在一個(gè)較小范圍波動(dòng)，統(tǒng)計(jì)無(wú)意義，考慮可能是實(shí)驗(yàn)儀器誤差。微生物檢測(cè)均無(wú)菌生長(zhǎng)。pH值與制劑微生物污染密切相關(guān)，中藥的酸敗變質(zhì)時(shí)，pH值和微生物檢測(cè)均會(huì)出現(xiàn)明顯變化。該制劑開蓋敞口在空氣中放置，有的3d后逐漸出現(xiàn)酸敗現(xiàn)象。pH值檢測(cè)明顯異常，微生物檢測(cè)也不合格。所以在注意事項(xiàng)中特別提出本品開封后應(yīng)在2d內(nèi)服完。

咳喘停合劑采用傳統(tǒng)湯藥的煎煮方法，結(jié)合現(xiàn)代濕熱蒸汽滅菌技術(shù)制作而成。成品是一個(gè)密封的液體制劑，制劑不開封基本處于一個(gè)無(wú)菌狀態(tài)。在傳統(tǒng)湯藥的應(yīng)用中，微生物污染常常導(dǎo)致湯藥不能長(zhǎng)期貯存。該制劑采用的工藝和包材很好地解決了這個(gè)問題，保留中藥傳統(tǒng)湯藥的煎煮方法，工藝中采用現(xiàn)代濕熱蒸汽滅菌技術(shù)使最終產(chǎn)品為無(wú)菌制劑，解決了微生物污染問題。整個(gè)工藝不添加任何防腐劑，符合現(xiàn)代追求的健康觀念。制成方便攜帶服用的制劑成品適用現(xiàn)代快節(jié)奏的生活。通過規(guī)范生產(chǎn)、檢測(cè)、使用，確保質(zhì)量穩(wěn)定，服用劑量準(zhǔn)確。我院將該工藝用于多個(gè)臨床經(jīng)驗(yàn)方的初期產(chǎn)品開發(fā)使用中，均獲得不錯(cuò)的效果。該項(xiàng)研究成果已經(jīng)申報(bào)并獲得藥監(jiān)部門的審批，目前已應(yīng)用于臨床，未收到不良反應(yīng)報(bào)告。對(duì)于制劑中的具體主要成份的含量變化，課題組將另立課題進(jìn)行研究，通過進(jìn)一步提升質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，再針對(duì)性地進(jìn)行相應(yīng)的穩(wěn)定性研究。

綜上，咳喘停合劑長(zhǎng)期穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)按實(shí)際批量生產(chǎn)的產(chǎn)品在規(guī)定時(shí)間、條件下進(jìn)行，24個(gè)月長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)果表明：在現(xiàn)有生產(chǎn)工藝、規(guī)格、包裝材料和包裝工藝條件下制成的咳喘停合劑常溫下保存兩年質(zhì)量穩(wěn)定。長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的為制訂藥品的有效期提供了依據(jù)，可定有效期為兩年。

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（編輯：陶希睿）