吳薇+張敏+許青

摘 要 1例左腎切除術(shù)后的滑膜肉瘤患者，首次行異環(huán)磷酰胺聯(lián)合多柔比星化療。臨床藥師對(duì)該患者潛在的腎損害風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，協(xié)助臨床醫(yī)生進(jìn)行藥物劑量調(diào)整，并進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)，保證用藥安全。臨床上，對(duì)于存在腎損害高風(fēng)險(xiǎn)的患者應(yīng)加強(qiáng)用藥前評(píng)估及用藥監(jiān)測(cè)，以減少藥物性腎損的發(fā)生。

關(guān)鍵詞 左腎切除 化療 藥物劑量調(diào)整

中圖分類號(hào)：R737.11 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：C 文章編號(hào)：1006-1533（2017）03-0062-03

Formulation of a treatment program involved by clinical pharmacists in the treatment of a synovial sarcoma patient with left nephrectomy： a case analysis

WU Wei1*， ZHANG Min2， XU Qing1**

（1. Department of Pharmacy， Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China；

2. Department of Pharmacy， Huadong Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT A synovial sarcoma patient with left nephrectomy was treated with ifosfamide and doxorubicin as the first line palliative chemotherapy. Clinical pharmacists assessed the potential risk of kidney damage in the patient and assisted clinicians to adjust the drug dose and perform pharmaceutical care to ensure drug safety. Pre-medication evaluation and medication monitoring should be strengthened for patients with high risk of renal damage in clinic so as to reduce the incidence of drug-induced renal damage.

KEy WORDS left nephrectomy； chemotherapy； dose adjustment

原發(fā)性腎滑膜肉瘤（primary renal synovial sarcoma， PRSS）在臨床罕見，較其他泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤的死亡率高[1]。第一例病例報(bào)道是在1999年[2]，外科腎根治切除手術(shù)治療是首選方法，后續(xù)治療方式有爭(zhēng)議，尚未達(dá)成標(biāo)準(zhǔn)治療方案。對(duì)于單腎切除患者進(jìn)行化療需制定個(gè)體化的治療方案，以便確?；颊咧委煹挠行院桶踩訹3]。本案例臨床藥師通過參與1例左腎切除后姑息化療的原發(fā)性滑膜肉瘤患者化療方案的制定，探討單腎切除患者的腎損害風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，制定個(gè)體化的用藥方案，加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)，保證患者藥物治療的安全性和有效性。

1 病例簡(jiǎn)介

患者，男，22歲。2015年6月初患者無明顯誘因下出現(xiàn)左側(cè)腰背部疼痛，彎腰時(shí)自覺左腹部占位，小便顏色加深，無尿頻、尿急、尿痛等，無發(fā)熱、頭痛、惡心、嘔吐等，于2015年6月4日至醫(yī)院就診，腹部增強(qiáng)CT示左腎中下極占位，直徑11.7 cm。2015年6月8日MRI復(fù)查腹部示左腎中下部占位，12 cm×11 cm×14 cm，后腹膜及左腎門可見淋巴結(jié)。2015年6月18日患者左腰部疼痛加劇，伴發(fā)熱、惡心，體溫最高38.9 ℃，小便顏色明顯加深，于我院急診就診，腹部CT示左腎中下極占位伴破裂出血，予止血、抗感染等對(duì)癥處理，于2015年6月24日收入我院泌尿外科，排除禁忌后于2015年6月26日在全麻下行左腎根治術(shù)，術(shù)后病理示：（左腎） 梭形細(xì)胞腫瘤，結(jié)合FISH結(jié)果為滑膜肉瘤。術(shù)后每3月定期隨訪，2015年12月23日腹部CT示左腎切除術(shù)后肉瘤左下腹轉(zhuǎn)移，于2016年1月6日于我院泌尿外科全麻下行腹膜后腫瘤切除術(shù)，術(shù)后病理示：（后腹膜）滑膜肉瘤，單相纖維型，結(jié)合病史、免疫組化及FISH檢測(cè)結(jié)果，符合滑膜肉瘤復(fù)發(fā)。術(shù)后未再出現(xiàn)腰背部疼痛，現(xiàn)為求進(jìn)一步治療收住入院。病程中，患者精神好，睡眠佳，二便如常，體重下降5 kg。

臨床診斷：左腎滑膜肉瘤。

既往史：高血壓病史10年，最高140/86 mmHg，未予藥物治療。否認(rèn)心臟病、糖尿病等病史。否認(rèn)肝炎、結(jié)核等傳染病史。否認(rèn)食物藥物過敏史。

體格檢查：體溫37 ℃，心率70次/分，呼吸20 次/分，血壓148/90 mmHg，身高183 cm，體重128 kg，體表面積 2.67 m2，體力狀況ECOG（PS）評(píng)分0 分，疼痛數(shù)字評(píng)分（NRS）0分。

神志清晰，精神尚可，呼吸平穩(wěn)，營(yíng)養(yǎng)中等，表情自如，發(fā)育正常，自主體位，應(yīng)答流暢，查體合作。全身皮膚無黃染，無肝掌、蜘蛛痣。全身淺表淋巴結(jié)無腫大，頭顱無畸形，鞏膜無黃染、眼球無突出、瞳孔等大等圓、對(duì)光反射靈敏，頸軟，氣管居中，甲狀腺未及腫大，胸廓無畸形，雙肺呼吸音清，未及干濕啰音。心前區(qū)無隆起，心界不大，心率70次/分，律齊，各瓣膜區(qū)未及病理性雜音。腹部平軟，無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未及，肝腎區(qū)無叩擊痛，腸鳴音4次/分，移動(dòng)性濁音（-），雙下肢不腫，雙側(cè)足背動(dòng)脈搏動(dòng)可。肛門及生殖器未檢，四肢脊柱無畸形，活動(dòng)自如，神經(jīng)系統(tǒng)檢查（-）。

實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)正常；肝功能正常；腎功能：肌酐90 μmol/L，尿素 6.4 mmol/L，尿酸 51.3 μmol/L。

腎GFR顯像核醫(yī)學(xué)：左腎切除后，右腎灌注佳，功能代償性增高，排泄通暢，腎小球?yàn)V過率代償性增高，右腎GFR 98.8 ml/min。

治療經(jīng)過：患者入院后擬定治療方案，準(zhǔn)備予以IA方案姑息化療，標(biāo)準(zhǔn)方案為：異環(huán)磷酰胺[1.6 g/（m2·d），d 1～5]，多柔比星（75 mg/m2，d 1～2）。因該患者為單個(gè)腎臟，臨床醫(yī)生請(qǐng)臨床藥師評(píng)估用藥風(fēng)險(xiǎn)，協(xié)助制定治療方案。根據(jù)目前患者的腎功能及腎圖檢查結(jié)果，臨床藥師認(rèn)為患者目前腎功能正常，但處于代償階段，患者目前是孤立腎，考慮到化療藥物對(duì)腎損傷的風(fēng)險(xiǎn)，原劑量給藥方案尤其是異環(huán)磷酰胺會(huì)加重腎毒性。通過與醫(yī)師溝通，藥師建議將治療方案劑量調(diào)整為：異環(huán)磷酰胺[1.2 g/（m2·d），d 1～5]，多柔比星（60 mg/m2，d 1～2）。醫(yī)生采納藥師建議。藥師在患者化療時(shí)提供藥學(xué)監(jiān)護(hù)，保證患者順利完成治療。出院時(shí)患者狀況良好，血常規(guī)、肝腎功能未見異常。

2 臨床藥師分析及建議

2.1 單側(cè)腎切除患者腎功能情況評(píng)估

該患者行左腎全切術(shù)，現(xiàn)以右腎代償維持體內(nèi)代謝功能，這種代償功能會(huì)使得留存腎的功能儲(chǔ)備慢慢被消耗，當(dāng)每個(gè)腎單位都發(fā)揮最大作用時(shí)，腎小球長(zhǎng)期處于高凝狀態(tài)，會(huì)發(fā)生損害和硬化，最終導(dǎo)致腎功能不全[4]。Higashihara等[5]發(fā)現(xiàn)單側(cè)腎臟切除術(shù)后的病人盡管血清肌酐正常，但是腎小球和腎小管功能會(huì)受到損害。對(duì)該患者的腎功能進(jìn)行評(píng)估的項(xiàng)目包括血清肌酐檢查，同時(shí)還進(jìn)行腎動(dòng)態(tài)顯像檢查，患者右腎灌注佳，功能代償性增高，排泄通暢，腎小球?yàn)V過率代償性增高。提示術(shù)后留存腎的代償功能使得腎小球處于高濾過狀態(tài)[6]，化療方案制定時(shí)應(yīng)考慮該患者潛在的腎損害風(fēng)險(xiǎn)。

2.2 化療方案藥物劑量調(diào)整依據(jù)

原發(fā)腎滑膜肉瘤的首選治療方式是手術(shù)切除，這種起源于腎臟的肉瘤較罕見，缺乏足夠研究，對(duì)切除后是否進(jìn)行化療和化療獲益存在爭(zhēng)議。因此，在該患者首次切除后建議隨訪，6月后發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)進(jìn)行二次切除。腎滑膜肉瘤的首次報(bào)道是在1999年，治療經(jīng)驗(yàn)較少，且個(gè)體差異較大，考慮患者復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移可能性較大，決定予以姑息化療。根據(jù)研究報(bào)道，初期研究常用的化療方案是選用蒽環(huán)類抗腫瘤藥物，該瘤種對(duì)蒽環(huán)類藥物的應(yīng)答率是53%，后發(fā)現(xiàn)使用蒽環(huán)類聯(lián)合異環(huán)磷酰胺方案能夠提高患者的總生存期[3]。Park等[7]報(bào)道采用異環(huán)磷酰胺和多柔比星化療4周后腎原發(fā)性SS術(shù)后的肺轉(zhuǎn)移瘤完全緩解。綜合考慮患者年齡、身體狀況因素決定予以聯(lián)合化療全身給藥方案。異環(huán)磷酰胺會(huì)直接引起腎小管損傷和腎小球毒性，是常見的、具有劑量依賴性的并發(fā)癥。當(dāng)異環(huán)磷酰胺的累積劑量達(dá)到60 g/m2時(shí)，腎損傷風(fēng)險(xiǎn)增加。一項(xiàng)研究[8]納入了120例兒童患者，其中10例曾為抗癌治療而接受過腎切除術(shù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)進(jìn)行過腎切除術(shù)的患兒發(fā)生異環(huán)磷酰胺腎毒性的可能性要大得多。研究提示，在單腎切除患者使用異環(huán)磷酰胺治療要減少劑量。根據(jù)該證據(jù)藥師建議將異環(huán)磷酰胺劑量下調(diào)25%。同時(shí)根據(jù)患者體表面積換算，患者的每日異環(huán)磷酰胺的給藥劑量是3.0 g（BSA=2.67 m2）。異環(huán)磷酰胺的代謝產(chǎn)物氯乙醛對(duì)腎小管細(xì)胞產(chǎn)生直接毒性作用，美司鈉與異環(huán)磷酰胺同時(shí)使用可以預(yù)防膀胱毒性，可以減輕氯乙醛或其他異環(huán)磷酰胺腎毒性代謝產(chǎn)物引起的腎臟損傷[9]。藥師建議該患者使用美司鈉保護(hù)尿路，靜脈用美司鈉的整日劑量為異環(huán)磷酰胺整日劑量的60%，分3次快速靜脈給藥，分別于每次異環(huán)磷酰胺給藥前15 min、給藥后4 h和8 h給藥[10]。

滑膜肉瘤是軟組織肉瘤中對(duì)化療敏感的一種亞型，尤其是對(duì)蒽環(huán)類藥物敏感度較高[11]，因此選擇異環(huán)磷酰胺與多柔比星對(duì)該患者聯(lián)合治療。多柔比星是一種蒽環(huán)類藥物，由肝臟代謝，主要是通過膽汁和糞便排泄，在腎臟分泌較少，5 d內(nèi)只有5%～10%的用藥量是從尿中排除，由此可見，該藥對(duì)腎臟的損傷較少，多柔比星原劑量使用對(duì)患者腎功能無影響。但是該患者為肥胖患者，其體重指數(shù)高達(dá)38 kg/m2。肥胖患者對(duì)于多柔比星的全身清除率是下降的，而且有研究顯示先前存在心臟危險(xiǎn)因素（包括肥胖，高血壓等）的患者在接受蒽環(huán)類藥物時(shí)充血性心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)增加[12]，為減少本品引起的毒副作用，藥師建議多柔比星劑量下調(diào)20%。多柔比星需要關(guān)注的特殊不良反應(yīng)是心臟毒性[13]，在使用多柔比星前，應(yīng)給予心電圖及心超監(jiān)測(cè)，并同時(shí)使用右丙亞胺，保護(hù)心臟，減少不良反應(yīng)[14]。

藥師在患者治療期間，要密切觀察患者肝腎功能，注意患者是否出現(xiàn)糖尿、碳酸氫鹽尿、氨基酸尿、腎小管性蛋白尿（低分子量蛋白而非白蛋白），鉀丟失，以及β2-微球蛋白的尿排泄顯著增加[5]。在患者出院時(shí)，藥師囑患者定期檢查血常規(guī)、肝腎功能和心電圖。

3 總結(jié)

本例為原發(fā)性腎滑膜肉瘤患者經(jīng)單腎切除后，進(jìn)行第一次術(shù)后化療，入院的生化指標(biāo)顯示腎功能正常，但考慮到異環(huán)磷酰胺的腎損傷風(fēng)險(xiǎn)，臨床藥師建議下調(diào)異環(huán)磷酰胺的化療劑量；考慮患者為肥胖患者，對(duì)藥物的清除有影響，建議下調(diào)多柔比星的用藥劑量。密切監(jiān)測(cè)患者用藥后不良反應(yīng)，肝腎功能，心臟功能，使患者順利完成化療。臨床藥師參與本例患者治療方案的制定和劑量調(diào)整，充分體現(xiàn)了臨床個(gè)體化治療中藥師的價(jià)值與作用。

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