王莉，潘艷東

（1廣州軍區(qū)廣州療養(yǎng)院，廣東 廣州 510515；2廣州市白云區(qū)人民醫(yī)院，廣東 廣州 510050）

·綜述·

VEGF與腫瘤放射抗拒的研究進(jìn)展

王莉1，潘艷東2*

（1廣州軍區(qū)廣州療養(yǎng)院，廣東 廣州 510515；2廣州市白云區(qū)人民醫(yī)院，廣東 廣州 510050）

腫瘤的放射抗拒是放射治療失敗的主要原因，尋找增加對惡性腫瘤放射敏感性的預(yù)測因子是當(dāng)前放射生物學(xué)研究的熱點(diǎn)問題。VEGF是腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的能直接促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞分化、增殖的血管內(nèi)皮生長因子，具有放射抗拒的作用。

VEGF；腫瘤；放射抗拒

放射治療仍是目前治療惡性腫瘤的主要手段之一。但不同個(gè)體腫瘤對放射線的敏感性不同，從而影響惡性腫瘤的治療效果。如何降低腫瘤細(xì)胞對放射線的抗拒性，從而提高放療的療效一直是當(dāng)前放射醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)問題。VEGF（vascular endothelial growth factor，血管內(nèi)皮生長因子）是目前放射生物學(xué)研究相對較多的與放射抗拒相關(guān)的癌基因。本文就VEGF與腫瘤放射敏感性進(jìn)行綜述如下。

1 VEFG與腫瘤放射敏感性的相關(guān)性

1．1 VEGF在腫瘤組織中的表達(dá)及意義

VEGF是血管內(nèi)皮細(xì)胞特異性的肝素結(jié)合生長因子，在人體內(nèi)可誘導(dǎo)血管新生，其基因定位于染色體6p21．3，全長14 kb，由8個(gè)外顯子、7個(gè)內(nèi)顯子組成。VEGF是由某些腫瘤細(xì)胞分泌的能直接促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂、增殖，并可誘導(dǎo)腫瘤血管形成的，目前已知專屬性最高、活性最強(qiáng)的促血管生成因子［1］。它參與腫瘤細(xì)胞的生長、分化、轉(zhuǎn)移、增殖等過程，并與多種腫瘤包括食管癌、肺癌、宮頸癌等［2－4］的發(fā)生、 發(fā)展有密切的相關(guān)性。2004年，由美國FDA批準(zhǔn)通過抑制VEGF作用機(jī)制的抗腫瘤藥物阿瓦斯汀上市。

1．2 VEGF與腫瘤放射抗拒的關(guān)系

VEGF作為一種特異的血管內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂素，能夠刺激體外培養(yǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移和體內(nèi)血管的形成，是對血管生長有極強(qiáng)誘導(dǎo)作用的生長因子。很多研究證實(shí)VEGF的陽性表達(dá)與腫瘤內(nèi)微血管密度 （microvessel density，MVD）呈明顯正相關(guān)，增加對放射線的抵抗。Seto等［5］對口腔鱗癌的研究表明，VEGF陽性表達(dá)能增加對放療的抵抗。Guang－Wu等［6］的研究認(rèn)為，放射治療可誘導(dǎo) VEGF的陽性表達(dá)，阻止VEGF的陽性表達(dá)可增加放射性的殺傷力，增加放療的敏感性。劉宜敏等［7］對39例經(jīng)病理確診的鼻咽癌患者進(jìn)行單純放療，放療前對患者的鼻咽活檢組織進(jìn)行VEGF免疫組化染色，用動(dòng)態(tài)MRI計(jì)算鼻咽癌放療后癌組織的體積變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)VEGF表達(dá)與癌組織體積縮小呈負(fù)相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （38～40 Gy時(shí)，r＝－0．45，P＜0．05；68～76 Gy時(shí)，r＝－0．42，P＜0．05），從而得出鼻咽癌癌組織內(nèi)VEGF的陽性表達(dá)與放射敏感性呈負(fù)相關(guān)的結(jié)論。葉偉軍等［8］通過研究證實(shí)了鼻咽癌放療敏感組VEGF的陽性表達(dá)明顯低于放療抗拒組，認(rèn)為VEGF可能作為放療前評估鼻咽癌內(nèi)在放射敏感性的指標(biāo)。朱兆峰等［9］觀察了食道癌 （60例）癌組織放療前VEGF和COX－2的陽性表達(dá)情況，并分析VEGF和COX－2及二者聯(lián)合表達(dá)與放射敏感性的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)所有食管癌組織中VEGF和COX－2的陽性表達(dá)率分別為68．3% （41／60）和76．7% （46／60），二者表達(dá)呈正相關(guān) （r＝0．526，P＜0．01）。VEGF或COX－2陽性表達(dá)的患者放療療效低，且二者均為陰性表達(dá)者較均陽性表達(dá)者的放療療效高，認(rèn)為二者可作為食管癌放射敏感性和預(yù)測食管癌近期療效的重要指標(biāo)。龐得全等［10］采用脂質(zhì)體包裹的小RNA干擾技術(shù)，將VEGF陽性質(zhì)粒植入惡性黑色素瘤A375細(xì)胞的裸鼠移植瘤模型中，通過2次／每周測量腫瘤的體積，計(jì)算腫瘤體積的抑瘤率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)VEGF陽性質(zhì)粒組中VEGF的表達(dá)減弱 （P＜0．05），VEGF陽性質(zhì)粒組有較多的組織壞死，癌組織的生長明顯抑制 （P＜0．05），從而得出黑色素瘤內(nèi)注射脂質(zhì)體包裹的siRNA－VEGF對其有放射增敏作用，為臨床開展針對VEGF基因的靶向治療聯(lián)合放射治療提供了依據(jù)。張映輝等［11］對64例病理確診的食管癌患者進(jìn)行放療，總劑量為54～68 Gy，治療前、后進(jìn)行血清VEGF酶聯(lián)免疫吸附測定，分析VEGF陽性表達(dá)水平在放射治療中的意義，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在治療前血清VEGF平均值為 （0．589±0．443）pg／L，VEGF水平在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期的放射治療有效率分別為90．9%、72．2%和 42．9% （χ2＝9．73，P＜0．05），認(rèn)為血清VEGF水平可影響食管癌的放射敏感性及放射治療的療效。邢麗娜和祁麗［12］通過脂質(zhì)體介導(dǎo)將VEGF基因反義寡核苷酸瞬時(shí)轉(zhuǎn)染入到Hela細(xì)胞，分別給予劑量為0 Gy、2 Gy、4 Gy和6 Gy的體外照射，用RT－PCR檢測照射前后Hela細(xì)胞中的VEGF mRNA表達(dá)，用流式細(xì)胞術(shù)檢測細(xì)胞凋亡，結(jié)果發(fā)現(xiàn)VEGF反義寡核苷酸不僅可抑制Hela細(xì)胞中輻射誘導(dǎo)的VEGF表達(dá)的增加 （P＜0．01），亦可顯著降低細(xì)胞中內(nèi)源性VEGF mRNA的陽性表達(dá) （P＜0．01），VEGF表達(dá)下調(diào)可使射線誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡率明顯升高 （P＜0．01），VEGF基因反義寡核苷酸干涉可抑制射線誘導(dǎo)的VEGF的高表達(dá)，增強(qiáng)射線對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用，提高細(xì)胞的放射敏感性。封巍等［13］將反義VEGF寡核苷酸經(jīng)LipofectamineTM2000介導(dǎo)轉(zhuǎn)染至食道癌TE－1細(xì)胞中，并經(jīng) γ線照射，用Western Blotting、RT－PCR檢測TE－1細(xì)胞照射前后VEGF基因的表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)染反義VEGF寡核苷酸聯(lián)合放射治療對TE－1細(xì)胞增殖雖無明顯作用，但對其放射敏感性有增強(qiáng)作用。

2 VEGF對腫瘤放療抗拒的可能作用機(jī)制

隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，腫瘤放療抗拒的機(jī)制涉及了血管內(nèi)皮生長因子，細(xì)胞微環(huán)境的改變，放射所介導(dǎo)的細(xì)胞信號通路及其增殖能力，DNA修復(fù)能力和細(xì)胞分化、凋亡等多個(gè)非常復(fù)雜的領(lǐng)域，涉及多個(gè)癌基因及抑癌基因的失活，以及凋亡調(diào)節(jié)和DNA修復(fù)基因的改變等［14］。VEGF放療抗拒最重要的誘導(dǎo)因素是缺氧［15］，由于放射治療在殺傷癌細(xì)胞的同時(shí)可加重癌細(xì)胞微環(huán)境的乏氧狀態(tài)，誘導(dǎo)VEGF陽性表達(dá)上調(diào)，而乏氧細(xì)胞對射線抗拒。因此，VEGF能間接反映惡性腫瘤組織內(nèi)的乏氧狀態(tài)及放射線的不敏感。

存在的主要問題有：①有關(guān)VEGF對腫瘤放射抗拒的臨床和基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究病例數(shù)較少，其引起不同個(gè)體對放射抗拒的機(jī)制尚不能明確；②以EGFR為靶點(diǎn)干預(yù)的靶向治療藥物尚未大規(guī)模地開發(fā)研究。

3 結(jié)語

VEGF是促進(jìn)惡性腫瘤生長、發(fā)展及轉(zhuǎn)移較為重要的調(diào)節(jié)因子。VEGF可間接反映腫瘤組織對放射的不敏感性。基于VEGF與腫瘤的發(fā)生發(fā)展及放射抗拒性的關(guān)系，隨著大規(guī)模、多中心臨床實(shí)驗(yàn)的開展，以VEGF為靶點(diǎn)的靶向治療與腫瘤放療相結(jié)合將是一項(xiàng)具有廣闊前景的腫瘤治療方案。

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（責(zé)任編輯：肖婷婷）

Advance in the Research of VEGF and Tumor Radiation Resistance

WANG Li1,PAN Yandong2*
(1Guangzhou Sanatorium of Guangzhou Military Region,Guangzhou 510515,China;2Guangzhou Baiyun District People's Hospital,Guangzhou 510050,China;
*

PAN Yandong,E-mail:Panyandong3@163.com)

Tumor radiation resistance is the main cause of radiation therapy failure.Searching for predictive factors for radiosensitivity of malignant tumors is a hot issue in current radiation biology research.VEGF is a vascular endothelial growth factor produced by tumor cells that can directly promote the differentiation and proliferation of vascular endothelial cells,and has the function of radiation resistance.

VEGF;Tumor;Radiation resistance

R730.55

：B

10.3969/j.issn.1674-4659.2017.08.1183

2017－03-21

2017－07-13

王莉 （1965-），女，本科學(xué)歷，主任醫(yī)師，從事內(nèi)科門診。*通訊作者：潘艷東，男，副主任醫(yī)師，E－mail：Panyandong3＠163．com。