周 易 沈 駿 冉志華上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化內(nèi)科 上海市消化疾病研究所(200001)

新型口服生物制劑治療炎癥性腸病的研究進(jìn)展*

周 易 沈 駿 冉志華#
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化內(nèi)科 上海市消化疾病研究所(200001)

生物制劑作為近二十年來(lái)新興的治療藥物，對(duì)炎癥性腸病(IBD)的療效已得到肯定。然而，目前用于IBD治療的生物制劑均需靜脈滴注或皮下注射，部分制劑需要在嚴(yán)密觀察下輸注。因而，尋找一種安全、有效的口服生物制劑具有積極的臨床意義。本文就近年新型口服生物制劑在IBD治療中的研究進(jìn)展作一綜述。

炎癥性腸??； Crohn病； 結(jié)腸炎, 潰瘍性； 生物制劑； 投藥， 口服

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease, IBD)包括潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis, UC)和克羅恩病(Crohn’s disease, CD)，是一種進(jìn)展性累及消化道的慢性非特異性炎癥性疾病。現(xiàn)今治療IBD的藥物主要有5-氨基水楊酸、腎上腺皮質(zhì)激素、免疫抑制劑和生物制劑等。目前上市的生物制劑均需靜脈滴注或皮下注射，可使機(jī)體產(chǎn)生針對(duì)藥物的免疫力，引發(fā)輸液反應(yīng)和急性過(guò)敏癥狀，從而導(dǎo)致藥物失效[1-2]。此外，針對(duì)生物制劑停用后的維持緩解效應(yīng)尚不甚明確，大部分生物制劑需長(zhǎng)期使用，反復(fù)靜脈滴注和皮下注射可造成患者依從性下降。口服制劑往往為小分子藥物，具有易吸收、分子結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、無(wú)免疫原性、半衰期短的優(yōu)勢(shì)，能在一定程度上減少生產(chǎn)成本?；颊呓邮芸诜镏苿┲委煏r(shí)無(wú)需入院，降低了醫(yī)療成本，并提高了患者的依從性。因此，尋找一種有效的新型口服生物制劑來(lái)替代傳統(tǒng)的注射型生物制劑，逐漸成為臨床研究的重點(diǎn)。本文就近年新型口服生物制劑在IBD治療中的研究進(jìn)展作一綜述。

一、用于IBD治療的生物制劑

隨著對(duì)IBD發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)的不斷深入，以炎癥反應(yīng)過(guò)程中的不同環(huán)節(jié)為作用靶點(diǎn)的生物制劑陸續(xù)問(wèn)世。目前，臨床上已被批準(zhǔn)用于IBD治療的生物制劑主要包括抗腫瘤壞死因子(TNF)制劑、抗黏附分子抗體和抗炎性細(xì)胞因子制劑。

應(yīng)用最普遍的第一類(lèi)生物制劑是抗TNF制劑。英夫利西單抗(infliximab)已被用于治療伴或不伴瘺管的中重度CD[3-6]，阿達(dá)木單抗(adalimumab)、賽妥珠單抗(certolizumab pegol)和戈利木單抗(golimumab)也已在不同國(guó)家和地區(qū)被用于治療UC和CD。

第二類(lèi)生物制劑是抗黏附分子抗體，即抗整合素抗體。其中人源化抗α4β7整合素抗體維多珠單抗(vedolizumab)已在2014年被FDA和EMA批準(zhǔn)用于治療中重度UC和CD，因特殊的腸道選擇性，使其不會(huì)像同類(lèi)藥物抗α4整合素抗體那他珠單抗(natalizumab)一樣，因阻斷多臟器內(nèi)的淋巴細(xì)胞運(yùn)輸而誘發(fā)進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病(PML)等嚴(yán)重不良反應(yīng)[7]。

第三類(lèi)生物制劑是抗炎性細(xì)胞因子制劑，主要為優(yōu)特克單抗(ustekinumab)，其通過(guò)作用于白細(xì)胞介素(IL)-12和IL-23的亞基p40，阻斷IL-12/IL-23介導(dǎo)的信號(hào)通路，影響CD4+T細(xì)胞向Th1細(xì)胞分化，調(diào)控細(xì)胞免疫。Ⅱ期試驗(yàn)已證實(shí)優(yōu)特克單抗對(duì)CD有療效，目前三項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)正先后進(jìn)行中(UNITI1、UNITI2和IM-UNITI)，有望為優(yōu)特克單抗的療效提供切實(shí)證據(jù)[8]。

二、用于IBD治療的新型口服生物制劑

1. 托法替尼(tofacitinib)：JAK家族包括四類(lèi)蛋白：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2，JAK蛋白被激活后可啟動(dòng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子(STATs)的磷酸化，后者入核調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄，參與細(xì)胞成熟、分化和免疫應(yīng)答等過(guò)程。JAK1和JAK2或TYK2結(jié)合介導(dǎo)的IL-13相關(guān)信號(hào)通路在IBD黏膜屏障受損中起有重要作用。托法替尼可選擇性抑制JAK1和JAK3介導(dǎo)的信號(hào)通路，從而抑制T細(xì)胞分化，減少促炎細(xì)胞因子的合成[9-10]。一項(xiàng)納入194例中重度UC患者的臨床Ⅱ期試驗(yàn)[11]中，治療組患者隨機(jī)接受為期8周的托法替尼治療并計(jì)算Mayo評(píng)分，發(fā)現(xiàn)其療效呈劑量依賴(lài)性，與安慰劑組(有效率42%，臨床緩解率10%，內(nèi)鏡下緩解率2%)相比，0.5 mg bid、3 mg bid、10 mg bid和15 mg bid四個(gè)治療組有效率(Mayo評(píng)分下降≥3分或30%，直腸出血評(píng)分下降至少1分或總分為0或1分)分別為31%(P=0.39)、48%(P=0.55)、61%(P=0.10)和78%(P<0.001)，臨床緩解率(Mayo評(píng)分≤2分，無(wú)小分>1分)分別為13%(P=0.76)、33%(P=0.01)、48%(P<0.001)和41 %(P<0.001)，內(nèi)鏡下緩解率分別為10%(P=0.14)、18%(P=0.01)、30%(P<0.001)和27%(P<0.001)。而在另一項(xiàng)納入139例中重度CD患者的臨床Ⅱ期研究[12]中，患者接受為期4周的1 mg bid、5 mg bid和15 mg bid托法替尼治療，與安慰劑組相比，托法替尼并未顯示出對(duì)CD的療效，但15 mg bid治療組中C反應(yīng)蛋白和鈣衛(wèi)蛋白水平顯著下降。目前，一項(xiàng)關(guān)于托法替尼對(duì)UC誘導(dǎo)緩解和維持緩解效應(yīng)的Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中(OCTAVE)，托法替尼對(duì)UC的療效值得期待[13]。此外，人們也在探索其他JAK抑制劑用于治療IBD的可能性，如filgotinib(GLPG0634)治療CD以及peficitinib(ASP015K)治療UC的Ⅱ期試驗(yàn)已開(kāi)展[14]。

2. AJM300：黏膜地址素細(xì)胞黏附分子-1(MAdCAM-1)和血管細(xì)胞黏附分子-1(VCAM-1)等黏附分子在IBD患者內(nèi)皮細(xì)胞表面呈高表達(dá)，其可結(jié)合淋巴細(xì)胞并導(dǎo)致后者在局部組織浸潤(rùn)造成炎癥損傷。淋巴細(xì)胞與MAdCAM-1等黏附分子的結(jié)合需要淋巴細(xì)胞表面的整合素α4β1或α4β7介導(dǎo)。AJM300是整合素亞基α4的小分子拮抗劑，可抑制淋巴細(xì)胞與MAdCAM-1和VCAM-1結(jié)合，從而阻斷下游的炎癥反應(yīng)。一項(xiàng)包含102例活動(dòng)性UC患者、為期8周的臨床Ⅱa期試驗(yàn)[15]中，960 mg tid AJM300治療組和安慰劑組的臨床應(yīng)答率分別為62.7%和25.5%，緩解率分別為23.5%和3.9%；AJM300總體耐受性好，對(duì)不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)明顯影響，且無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。然而，由于AJM300作用機(jī)制與那他珠單抗類(lèi)似，而后者因增加PML的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)而一度被FDA召回，目前AJM300在美國(guó)需符合特定指征并在嚴(yán)密隨訪下才可使用[16]，因此AJM300長(zhǎng)期應(yīng)用的安全性和有效性有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

3. 拉喹莫德(laquinimod)：拉喹莫德是一種口服免疫調(diào)節(jié)劑，具體作用機(jī)制尚不清楚，有研究顯示其可通過(guò)影響免疫細(xì)胞分泌細(xì)胞因子而發(fā)揮抗炎作用[17]。一項(xiàng)包含180例活動(dòng)性CD患者的臨床Ⅱa期試驗(yàn)[18]中，治療組(n=117)患者隨機(jī)接受為期8周的拉喹莫德治療，0.5 mg qd、1 mg qd、1.5 mg qd和2 mg qd治療組緩解率分別為48.3%、26.7%、13.8%和17.2%，而安慰劑組(n=63)緩解率為15.9%；最低劑量組(0.5 mg qd)療效最為顯著(P<0.01)，其次為1 mg qd組(P<0.05)，而兩個(gè)高劑量組均無(wú)明顯療效。這可能與該研究評(píng)估指標(biāo)的選擇和患者納入標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)。因此，拉喹莫德對(duì)CD患者的療效有待進(jìn)一步研究來(lái)驗(yàn)證。

4. Mongersen(GED-0301)：Mongersen是一種口服SMAD7反義寡核苷酸，通過(guò)誘導(dǎo)核糖核酸內(nèi)切酶降解SMAD7 mRNA，抑制SMAD7表達(dá)，進(jìn)而解除SMAD7對(duì)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)-β介導(dǎo)的SMAD通路的抑制作用。在最近一項(xiàng)多中心、雙盲、隨機(jī)對(duì)照的Ⅱ期臨床試驗(yàn)[19]中，166例中重度CD患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，10 mg qd、40 mg qd、160 mg qd治療組和對(duì)照組的臨床緩解(第15天CDAI評(píng)分下降超過(guò)150分，且緩解維持2周以上)率分別為12%、55%、65%和10%，臨床應(yīng)答(第28天CDAI評(píng)分下降超過(guò)100分)率分別為37%、58%、72%和17%；40 mg qd和160 mg qd組臨床緩解率顯著高于對(duì)照組(P<0.001)，10 mg qd組緩解率與對(duì)照組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，三種方案的治療組臨床應(yīng)答率均顯著優(yōu)于對(duì)照組。上述試驗(yàn)的后期post hoc分析[20]顯示，CDAI評(píng)分越高的CD患者需越大劑量的mongersen才能達(dá)到臨床緩解，而患者病程和血清C反應(yīng)蛋白水平對(duì)其療效無(wú)明顯影響。在安全性方面，治療組和對(duì)照組中均有部分患者出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)，多數(shù)癥狀較輕微(對(duì)照組中占64%，治療組中占65%)，包括發(fā)熱、腹痛等，最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是CD本身相關(guān)的癥狀或并發(fā)癥[19]。目前來(lái)看，mongersen用于治療IBD的有效性和安全性較好，但仍需大樣本研究和長(zhǎng)期隨訪來(lái)進(jìn)一步證實(shí)。目前一項(xiàng)關(guān)于mongersen治療CD的多中心、隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期試驗(yàn)正在進(jìn)行中，而另一項(xiàng)關(guān)于mongersen治療UC的多中心Ⅱ期研究也已開(kāi)始。

5. 阿匹莫德(apilimod)：IL-12和IL-23是CD4+T細(xì)胞向Th1或Th17細(xì)胞分化過(guò)程中必不可少的炎癥因子。IL-12的兩個(gè)亞基p40和p35能形成異質(zhì)二聚體，促使初始CD4+T細(xì)胞分化為成熟的Th1細(xì)胞，后者分泌γ-干擾素(IFN-γ)和TNF，上調(diào)細(xì)胞免疫水平。IL-23與IL-12結(jié)構(gòu)相似，具有p40和p19兩個(gè)亞基，通過(guò)與IL-6和TGF-β結(jié)合，促使初始CD4+T細(xì)胞分化為T(mén)h17細(xì)胞，并產(chǎn)生IL-17、IL-17F、IL-6和TNF等細(xì)胞因子，調(diào)控細(xì)胞免疫[21-23]。阿匹莫德可通過(guò)選擇性抑制IL-12和IL-23亞基啟動(dòng)子的活性，下調(diào)IL-12和IL-23轉(zhuǎn)錄水平[23]。Burakoff等[21]針對(duì)阿匹莫德的安全性和療效進(jìn)行了一項(xiàng)1/2A 期非盲、劑量遞增試驗(yàn)，73例中重度CD患者分為不同劑量的阿匹莫德治療組(最大劑量為70 mg qd)，接受為期4周的治療，28 mg qd治療組可見(jiàn)初步臨床效應(yīng)，且總體耐受性佳。另一項(xiàng)納入了220例中重度CD患者的多中心、雙盲、隨機(jī)對(duì)照Ⅱ期試驗(yàn)[23]中，患者隨機(jī)分為50 mg qd、100 mg qd阿匹莫德治療組和安慰劑組，經(jīng)169 d(誘導(dǎo)緩解期43 d，維持緩解期126 d)的藥物治療期和總計(jì)211 d的觀察期，以CDAI評(píng)分、炎癥性腸病生活質(zhì)量問(wèn)卷(IBDQ)、CD內(nèi)鏡評(píng)分(CDEIS)等評(píng)估療效，結(jié)果顯示無(wú)論在誘導(dǎo)緩解期還是維持緩解期，兩種劑量的阿匹莫德均未表現(xiàn)出顯著療效。上述兩項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果的差異可能是由不同的試驗(yàn)設(shè)計(jì)所造成，前者旨在探索藥物安全性，因而采用非盲、非隨機(jī)對(duì)照的試驗(yàn)，且分組后每組的樣本量遠(yuǎn)不及后者，這些因素均會(huì)對(duì)結(jié)果造成干擾，使疾病應(yīng)答率和緩解率高于實(shí)際值[23]。

6. 維塞諾(vercirnon)：維塞諾是趨化因子受體CCR9的小分子拮抗劑，可通過(guò)抑制CCR9及其配體CCL25介導(dǎo)的趨化作用，減輕腸道炎癥反應(yīng)。早期的臨床Ⅰ期和Ⅱ期試驗(yàn)證實(shí)了維塞諾的安全性和有效性。一項(xiàng)納入436例CD患者的Ⅱ期雙盲、隨機(jī)對(duì)照研究(PROTECT-1試驗(yàn))[24]中，患者隨機(jī)分為治療組(250 mg qd、250 mg bid和500 mg qd)和安慰劑組，經(jīng)12周誘導(dǎo)緩解治療后，采用250 mg bid方案對(duì)各組進(jìn)行為期4周的統(tǒng)一治療，篩選出癥狀改善的患者(CDAI評(píng)分下降≥70分)并重新隨機(jī)分為250 mg bid治療組和安慰劑組完成36周的維持緩解治療。結(jié)果顯示經(jīng)12周誘導(dǎo)緩解治療后，500 mg qd治療組緩解率顯著高于安慰劑組(61%對(duì)47%，OR=1.74，P=0.04)，而其他劑量治療組與安慰劑組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；經(jīng)36周維持緩解治療后，治療組緩解率顯著高于安慰劑組(47%對(duì)31%，OR=2.01，P=0.012)?；谶@些結(jié)果，一項(xiàng)多中心、雙盲、隨機(jī)對(duì)照的大型臨床Ⅲ期研究(SHIELD研究)[25]隨后展開(kāi)，旨在評(píng)估500 mg qd和500 mg bid維塞諾治療方案對(duì)中重度CD的安全性和有效性，結(jié)果顯示維塞諾用于誘導(dǎo)緩解治療中重度CD沒(méi)有任何療效，故該項(xiàng)目被很快中斷。

7. AVX-470：AVX-470是一種新型的口服牛抗TNF多克隆抗體，是分子質(zhì)量為160～900 kDa(1 Da=0.992 1 u)的大分子藥物，在腸道環(huán)境中相對(duì)穩(wěn)定，服用后很少進(jìn)入系統(tǒng)循環(huán)引起全身免疫反應(yīng)，因而誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生抗體并導(dǎo)致自身失效的可能性較小，特別適合制作成口服制劑。前期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[26]證實(shí)，口服AVX-470能有效降低小鼠結(jié)腸炎的嚴(yán)重程度，且其療效存在劑量依賴(lài)效應(yīng)。在一項(xiàng)包含36例活動(dòng)性中重度UC患者的雙盲、隨機(jī)臨床試驗(yàn)[27]中，患者隨機(jī)分為AVX-470治療組(0.2 g qd、1.6 g qd和3.5 g qd)和安慰劑組，經(jīng)4周治療后發(fā)現(xiàn)，AVX-470的耐受性好，治療組不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑組相比無(wú)明顯差異；AVX-470未誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生血清人抗牛免疫球蛋白抗體(HABA)，而治療組患者糞便中牛免疫球蛋白水平呈劑量依賴(lài)性升高；治療組臨床應(yīng)答率顯著高于安慰劑組(25.9%對(duì)11.1%)，3.5 g qd治療組臨床緩解率(14.3%)和內(nèi)鏡下緩解率(14.3%)均顯著高于安慰劑組(0%)。但該研究總療程短、樣本量有限，因此AVX-470在UC中的安全性和實(shí)際療效還有待進(jìn)一步研究加以證實(shí)。

三、總結(jié)

目前，新型口服生物制劑的研發(fā)已廣泛開(kāi)展，這些制劑一部分是已知用于治療IBD藥物的同類(lèi)藥物，如AJM300、阿匹莫德等；另一部分為介導(dǎo)炎癥相關(guān)通路的藥物，如托法替尼、mongersen等。前期臨床試驗(yàn)已初步證實(shí)口服生物制劑的安全性和有效性，其有望成為治療IBD的主流藥物?？傊?，隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，口服生物制劑的應(yīng)用將為IBD治療開(kāi)辟更為廣闊的前景。

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27 Harris MS, Hartman D, Lemos BR, et al. AVX-470, an orally delivered anti-tumour necrosis factor antibody for treatment of active ulcerative colitis: results of a first-in-human trial[J]. J Crohns Colitis, 2016, 10 (6): 631-640.

(2017-02-05收稿；2017-02-22修回)

Advances in Study on Novel Oral Biological Agents in Treatment of Inflammatory Bowel Disease

ZHOUYi,SHENJun,RANZhihua.
DivisionofGastroenterologyandHepatology,RenJiHospital,ShanghaiJiaoTongUniversitySchoolofMedicine;ShanghaiInstituteofDigestiveDisease,Shanghai(200001)

RAN Zhihua, Email: zhihuaran@vip.163.com

As a new therapy in past twenty years, biological agents have been approved for the treatment of inflammatory bowel disease (IBD). However, biological agents currently used for IBD treatment require intravenous or subcutaneous injections, and some require infusion under close observation. Therefore, it is of positive clinical significance to find a safe and effective oral biological agent. This article reviewed recent advances in study on novel oral biological agents in the treatment of IBD.

Inflammatory Bowel Disease; Crohn Disease; Colitis, Ulcerative; Biological Agents; Administration, Oral

10.3969/j.issn.1008-7125.2017.08.013

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(81470820，81670497)

#本文通信作者，Email: zhihuaran@vip.163.com