陳立亞， 劉 暢， 汪芳裕

南京大學醫(yī)學院附屬金陵醫(yī)院消化內科，江蘇 南京 210002

腸易激綜合征與腸道微生態(tài)及腦-腸軸關系的研究進展

陳立亞， 劉 暢， 汪芳裕

南京大學醫(yī)學院附屬金陵醫(yī)院消化內科，江蘇 南京 210002

腸易激綜合征(irritable bowel syndrome，IBS)是臨床上最常見的慢性功能性胃腸疾病之一，其以反復發(fā)作腹痛和腹部不適為主要特征，同時伴有排便習慣的改變，但又缺乏診斷器質性疾病的病理生理學依據。盡管其病因復雜且發(fā)病機制尚未完全明確，但最新研究表明，其發(fā)病機制與腸道微生態(tài)紊亂、腦腸軸調控失常密切相關。本文就腸道微生態(tài)及腦-腸軸與IBS發(fā)病的關系作一概述。

腸易激綜合征；腸道微生態(tài)；腦-腸軸；腦腸肽

腸易激綜合征(irritable bowel syndrome，IBS)是臨床上最常見的功能性疾病之一，以腹痛、腹部不適伴排便習慣改變?yōu)橹饕卣?，缺乏客觀的形態(tài)學改變和相關生化指標的異常[1]。在臨床實踐中，主要依據病史及體征做出初步診斷，并輔以內鏡和影像學檢查排除器質性疾病，目前IBS最新的診斷標準為2016美國消化疾病周召開的“羅馬基金會和美國消化病學會(AGA)專題報告”會議上發(fā)布的羅馬Ⅳ標準[2]，根據糞便性狀將IBS分為4個亞型：便秘型IBS(IBS with predominant constipation，IBS-C)、腹瀉型IBS(IBS with predominant diarrhea，IBS-D)、混合型IBS(IBS with mixed bowel habits，IBS-M)、未定型IBS(IBS unclassified，IBS-U)[3]。流行病學調查統(tǒng)計顯示，全球范圍內IBS發(fā)病率為10%～20%[4]，我國總體發(fā)病率0.82%～5.67%[5]，并有逐年增加的趨勢，該病嚴重影響患者生活質量，使得患者反復就醫(yī)，對社會衛(wèi)生醫(yī)療資源造成了極大浪費，因此IBS受到越來越多研究者的廣泛關注。雖然IBS病因及發(fā)病機制尚未完全明確，其臨床表現(xiàn)、病因及發(fā)病機制在不同患病人群中表現(xiàn)出異質性[6]，但越來越多的研究表明，IBS可能與腸道微生態(tài)失衡、腸道動力異常、腦-腸軸紊亂、內臟高敏感性及免疫系統(tǒng)功能異常有關[7]。Guarner等[8]認為可將上述因素看作一個整體，彼此之間相互作用，相互聯(lián)系，從而提出菌群-腦腸軸失調與IBS相關的理論。本文將著重探討腸道微生態(tài)、腦-腸軸與IBS之間的關系，這將為我們了解IBS的發(fā)病及探索對IBS新的治療模式提供了新的思路。

1 腸道菌群

1.1 腸道菌群的作用 人類腸道菌群是一個復雜的生態(tài)系統(tǒng)，所包含的細菌種類和數(shù)量龐大，并對人類的健康和疾病產生重要作用，腸道菌群對腸黏膜免疫系統(tǒng)的形成具有主要作用，它可參與腸道淋巴組織的產生與成熟、促進分泌型IgA的合成、調控Th17及Treg細胞的增殖與分化等，腸道菌群的紊亂可引起某些免疫性疾病的發(fā)生，如炎癥性腸病、小兒過敏性疾病等[9]。腸道菌群根據其分布定植部位不同可分為黏膜菌群和糞便菌群，兩者之間相互作用、相互影響。其中黏膜菌群主要是腸道共生菌，由乳酸桿菌和雙歧桿菌組成，糞便菌群中有各類厭氧和兼性需氧菌[10]。位于黏膜層的固有菌群能夠產生黏蛋白(mucus，Muc)，從而形成小腸上皮的黏液層，在無菌小鼠的腸道中Muc的分泌水平下降，但是通過給予細菌產物刺激時，便可使Muc分泌水平上調[11]。因此，腸道菌群并不是直接作用于宿主，可能通過其代謝產物(如短鏈脂肪酸、分泌的抗菌物質及免疫調質等)間接地影響宿主各項生理功能[7]。

1.2 腸道菌群失調與IBS癥狀 IBS患者腸道菌群的組成及多樣性發(fā)生改變，這些變化可能增加腸道通透性，影響腸道免疫、中樞神經系統(tǒng)和腸道平滑肌功能，進而導致胃腸道各種功能紊亂的發(fā)生，產生IBS癥狀[12]。Jalanka-Tuovinen等[13]對疼痛癥狀持續(xù)7周的成年人進行調查問卷的研究表明，該受試群體的雙歧桿菌數(shù)比健康成年人少5倍，說明由于菌群失調導致有益菌減少可能參與IBS的發(fā)生。但是，IBS某個具體癥狀的產生與腸道菌群改變之間的關系還在進一步研究中。研究發(fā)現(xiàn)，排便頻次可能與黏膜相關的乳酸桿菌及雙歧桿菌有關[14]；厚壁菌門可能與IBS癥狀評分相關[15]。Malinen等[16]通過q-PCR方法測定各類型的IBS患者的糞便樣本發(fā)現(xiàn)，IBS-D型患者糞便中乳桿菌屬數(shù)量減少，而IBS-C型患者糞便中韋永氏球菌屬數(shù)量增加，總的IBS患者糞便中擬球梭菌屬及鏈狀雙歧桿菌屬數(shù)量減少。

此外，感染后IBS(postinfectious IBS，PI-IBS)也引起人們關注。既往有胃腸炎病史也可能導致IBS的胃腸道癥狀，據統(tǒng)計3.7%～36%的IBS患者既往細菌性或病毒性胃腸炎病史[17]。Kanazawa等[18]在對滿足羅馬Ⅲ標準的218例IBS患者的研究中表明，當同等壓力氣囊對結腸擴張時，PI-IBS比NI-IBS患者表現(xiàn)出更強的高收縮力。

除感染和抗生素濫用外，腸道準備也可能導致腸道微生態(tài)的紊亂與失調，因為這個過程會引起黏膜菌群的丟失。Jalanka等[19]發(fā)現(xiàn)，腸道準備后擬桿菌屬數(shù)量增多且糞便絲氨酸蛋白酶(faecal serine protease，F(xiàn)SPs)升高，先前的研究[20]表明FSPs的升高與細菌胰蛋白酶降解減少有關，且腸道菌群的負載量與FSPs量呈負相關，F(xiàn)SPs能夠增加腸道通透性，使內臟敏感性升高，被認為是IBS-D的一個重要因素。

1.3 針對菌群方面的治療 在針對腸道菌群的相關治療方面也間接反映了IBS患者存在腸道菌群紊亂。邵琿等[21]對IBS模型小鼠研究表明，菌群失調組與對照組比較具有較高內臟敏感性，益生菌制劑干預后，發(fā)現(xiàn)內臟敏感性緩解情況明顯優(yōu)于菌群失調組。使用廣譜抗生素可能增加IBS的發(fā)病風險，導致出現(xiàn)功能性胃腸道癥狀，其中的機制可能與腸道菌群失調有關[22]，但是利褔昔明卻表現(xiàn)出有益的一面。王宵騰等[23]對利褔昔明用于治療IBS的療效及安全性進行Meta分析表明，利福昔明能有效改善IBS總體癥狀、IBS相關腹脹、IBS相關腹痛及大便性狀改變等一系列癥狀，且有較好的安全性。小腸細菌過度生長(small intestinal bacteria overgrowth，SIBO)被認為是引起IBS的一個重要因素，同時也和IBS癥狀產生相關。SIBO可影響腸道運動及感覺，使交感神經興奮性增加，但是，利褔昔明根除SIBO后，與安慰劑治療組相比，75%的IBS癥狀得到改善[24]。

2 腦-腸軸

2.1 腦-腸軸的組成 腦-腸軸包括腸道神經系統(tǒng)(enteric nervous system，ENS)、中樞神經系統(tǒng)(central nervous system，CNS)、下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalami-pituitary-adrenal，HPA)及腦腸肽，其中腦腸肽包括P物質、降鈣素基因相關肽(calcitonin generelated peptide，cGRP)、神經肽、血管活性腸肽(vasoactive intestinal polypeptide，VIP)、生長抑素等[25]。

2.2 腦-腸軸及相關腦腸肽在IBS中的作用 人們逐漸認識到腦-腸軸是一條維持穩(wěn)態(tài)并處于雙向交互作用的通路，其中一部分發(fā)生調節(jié)紊亂時就會產生重要的病理生理學影響，腦-腸相互作用的改變與腸道炎癥及腹痛癥狀產生有一定的影響[26]，因此，人們認為IBS患者存在腦-腸軸功能失調。正常狀態(tài)下，HPA軸激活釋放糖皮質激素(glucocorticoid，GC)，GC可作用于機體免疫系統(tǒng)，隨后免疫系統(tǒng)產生各種促炎因子反過來激活HPA軸[27]。研究認為IBS患者GC基礎及晨起濃度高于健康對照組，并且不同IBS亞型也存在HPA基礎活動度的差異，C-IBS的GC水平高于D-IBS，GC水平升高增加IBS患者的抑郁及焦慮癥狀，并在神經影像學上表現(xiàn)為海馬體積縮小和情景記憶表現(xiàn)缺失[28]。另一方面，由于自主神經系統(tǒng)是人應激反應過程中主要介導者，因此，它也可能在經過應激后產生IBS癥狀，有研究發(fā)現(xiàn)IBS患者交感神經興奮性增加而副交感神經興奮性減弱，且IBS患者餐后血漿去甲腎上腺素濃度顯著高于正常對照組[29]。朱雪萍等[30]研究發(fā)現(xiàn)，在IBS小鼠模型中，其結腸、脊髓、丘腦組織中NPY表達較正常對照組降低，cGRP表達較正常對照組增加，表明腦腸肽與IBS發(fā)病存在必然的聯(lián)系。

3 菌群-腦-腸軸

3.1 菌群-腦-腸軸 研究表明，IBS是一種中樞及外周等多因素共同作用的疾病，普遍認為是腦-腸軸在生物心理社會學方面的調控紊亂，隨著研究的逐步深入，腸道菌群也被認為在腦-腸軸雙向調節(jié)中充當重要作用，因此提出菌群-腦-腸軸這一概念，認為三者之間并不是孤立存在的[31]。腸道菌群-腦-腸軸參與維持機體的穩(wěn)態(tài)，調控胃腸道運動、感覺及分泌功能，進而影響能量代謝等一系列生理過程[32]。腸道菌群通過一系列神經內分泌、免疫及神經信號傳導等各種途徑影響腦-腸軸的活動，從而可能引起認知及行為方面的異常[33]。

3.2 菌群分泌神經肽類機制 腸道菌群可能是通過影響血液循環(huán)中能夠發(fā)揮神經調控作用的代謝產物、細菌毒素、肽類激素及其他相關調控分子影響胃腸道功能狀態(tài)。同時，它也可能影響CNS的活動，例如情緒和精神活動等特定區(qū)域大腦皮層的功能；反過來，CNS也可通過分泌神經肽類物質作用于腦-腸軸上的各個組成部分的生理功能[34]。

使用廣譜抗生素后導致菌群一過性紊亂改變腦源性神經因子的表達水平間接地反映腸道菌群的作用并不僅局限于對腸道及免疫系統(tǒng)產生影響[35]。已有大量的實驗方法驗證了腸道菌群對于大腦功能的影響，如使用抗生素、益生菌治療、糞菌移植、胃腸道感染研究及無菌動物研究等[36]。Sudo等[37]研究發(fā)現(xiàn)無菌小鼠的胃腸道在應激反應時表現(xiàn)出HPA過于活躍的現(xiàn)象，且這種HPA的高度應答現(xiàn)象可通過移植嬰幼兒雙歧桿菌所逆轉。因此可認為腸道菌群能影響HPA及免疫系統(tǒng)功能，并且菌群與抑郁可能存在一定關系。腸道菌群之所以能對遠端器官產生影響，可能是通過形成病原相關分子模式(pathogen-associated-molecular patterns，PAMPs)或細菌相關分子模式(microbe-associated-molecular patterns，MAMPs)來實現(xiàn)[38]，如脂多糖及肽聚糖，脂多糖可激活TLR4，而肽聚糖可活化Nod1/Nod2。據報道，IBS患者腸上皮細胞TLRs表達發(fā)生改變，Tattoli等[39]進一步表明TLR配體直接影響胃腸道動力說明腸道菌群的紊亂可導致胃腸動力的改變。腸道菌群除了影響TLRs表達，還可以影響其他非TLRs，如阿片肽類及大麻素受體，從而通過ENS的傳遞進而影響大腦的活動[40]。例如在對嬰兒雙歧桿菌-35624的研究中發(fā)現(xiàn)，它可分別影響額皮質及杏仁核中的5-羥基吲哚乙酸和二羥基苯乙酸，且在抑郁及內臟高敏感性動物模型中表現(xiàn)出能使其免疫應答正?；?、改善其行為方面的缺陷、恢復腦干中去甲腎上腺素基礎濃度的功能[41]。此外，腸道菌群還可通過自身釋放的細菌源性因子間接地作用于腦-腸軸，如CH4、H2S和短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids，SCFs)等，CH4被認為與腸道動力有關，在活體情況下灌注CH4時，發(fā)現(xiàn)腸道運輸顯著減慢，研究發(fā)現(xiàn)，H2S同樣對腸道神經肌肉功能具有抑制效應[42]。

腦腸肽也可作用于腸道菌群及腦-腸軸各個下級通路，如神經肽Y(nerve peptide Y，NPY)被認為是可能對大腦功能產生多重影響并在菌群-腦-腸軸中充當重要作用的腦腸肽。已證實NPY可影響腸道菌群的組成與功能，并且對多種細菌有直接的抗菌效應，如埃希菌屬、腸球菌屬及嗜酸乳桿菌屬等[43]。但是，細菌本身是否表達神經肽類受體或釋放的代謝產物是神經受體的配體還尚未明確。

3.3 神經-免疫機制 在一小部分IBS患者中其固有免疫活動有所增強。大量研究表明IBS患者腸道組織中肥大細胞(mast cell，MC)數(shù)量顯著增加。由于IBS患者腸黏膜存在低度炎癥，上皮通透性增加，導致腸黏膜對腸內容物暴露增加，引起肥大細胞活化脫顆粒釋放大量炎性介質，刺激內臟感覺神經元產生痛覺[44]。Akbar等[45]認為，MC數(shù)量增多可能與腹痛的嚴重程度及腹痛發(fā)生次數(shù)等IBS胃腸道癥狀相關，導致這一結果可能存在的機制是神經-免疫相互作用參與IBS癥狀的形成。在肥大細胞產生缺陷的小鼠模型研究中發(fā)現(xiàn)，炎癥介質誘導的內臟高敏感性不太顯著，間接證明MC在IBS癥狀產生中起著重要作用。Buhner等[46]發(fā)現(xiàn)IBS患者結腸活檢組織懸液也可激活人的黏膜下神經，并且這種結果與IBS類型無關，進一步表明神經免疫相互作用可能是IBS發(fā)病的一般機制。然而，神經免疫機制在IBS發(fā)病過程中的研究樣本量較小，這種相關性還需要在進一步擴大樣本量深入研究并證實。

IBS的發(fā)病機制尚未完全明確，腸道菌群紊亂與腦-腸軸調控失調可能是參與其發(fā)病的重要因素，從整體上研究三者之間相互作用關系更能系統(tǒng)地了解IBS的相關病理生理機制，為今后IBS的診斷治療提供新思路。將來針對腸道菌群與宿主免疫、內臟神經系統(tǒng)之間的系統(tǒng)研究，有利于揭示腦-腸-腸道菌群軸在IBS發(fā)病中的作用，并為IBS治療提供新的思路和策略。

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(責任編輯：陳香宇)

Research progress of the relationship of gut microbiota, gut-brain axis with irritable bowel syndrome

CHEN Liya, LIU Chang, WANG Fangyu

Department of Gastroenterology and Hepatology, Jinling Hospital, Medical School of Nanjing University, Nanjing 210002, China

Irritable bowel syndrome (IBS) is one of the most common chronic functional gastrointestinal disorders in clinical practice. The clinical characteristics of IBS comprise chronic abdominal pain and/or discomfort with abnormal bowel habits, which are lack of evidence of the organic diseases. Even though its pathogenesis is complex and not been fully illustrated, the latest investigations indicate that the development of IBS exists an association with the dysfunction of gut microbiota and brain-gut axis closely. In this article, the relationship of the gut, microbiota, gut-brain axis with IBS, and the role of microbiota in the pathogenesis of this condition were reviewed.

Irritable bowel syndrome; Gut microbiota; Gut-brain axis; Neuropeptides

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.05.004

全軍基金委員會(12MA085)；全軍基金委員會(13QNP040)

陳立亞，在讀碩士研究生，研究方向：消化系統(tǒng)疾病的基礎和臨床。E-mail：lychen1617@sina.com

汪芳裕，主任醫(yī)師，教授，博士生導師,研究方向：消化系統(tǒng)疾病的基礎和臨床。E-mail：wangfy65@nju.edu.cn

R574.4

A

1006-5709(2017)05-0491-05

2016-12-01