彭春艷 鄒曉平

南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院消化科(210008)

Oddi括約肌功能障礙：新研究和新認(rèn)識(shí)

彭春艷 鄒曉平*

南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院消化科(210008)

Oddi括約肌功能障礙(SOD)是指膽管和(或)胰管括約肌結(jié)構(gòu)或功能異常引起的一系列臨床綜合征，對(duì)于Ⅲ型SOD患者是否需行內(nèi)鏡下Oddi括約肌測(cè)壓或括約肌切開(kāi)治療一直持有爭(zhēng)議。此類(lèi)患者行內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)(ERCP)治療并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)高，尤其是ERCP術(shù)后胰腺炎。EPISOD研究更新了人們對(duì)Ⅲ型SOD的認(rèn)識(shí)。最新頒布的羅馬Ⅳ共識(shí)已摒棄Ⅲ型膽型SOD的診斷，并重新制訂了膽型SOD的分類(lèi)，目前不推薦此類(lèi)患者行Oddi括約肌測(cè)壓和括約肌切開(kāi)術(shù)。本文著重對(duì)SOD尤其是Ⅲ型SOD的幾個(gè)重要問(wèn)題作一闡述。

奧狄括約肌功能障礙； 測(cè)壓法； 括約肌切開(kāi)術(shù)，內(nèi)鏡； 羅馬Ⅳ共識(shí)

Oddi括約肌(sphincter of Oddi)是位于膽管、胰管和十二指腸結(jié)合部位的神經(jīng)肌肉復(fù)合體，是膽汁和胰液的最終流出道。Oddi括約肌的正常生理功能精細(xì)而復(fù)雜，對(duì)膽汁和胰液不僅有“閘門(mén)”樣調(diào)節(jié)作用，而且有“泵”樣抽吸作用和防逆流作用。一旦發(fā)生Oddi括約肌結(jié)構(gòu)或功能異常，即Oddi括約肌功能障礙(sphincter of Oddi dysfunction,SOD)，則可出現(xiàn)膽汁和胰液排泄受阻，導(dǎo)致膽管、胰管內(nèi)壓力增高，表現(xiàn)為膽源性或胰源性疼痛、肝酶和(或)胰酶升高、膽總管擴(kuò)張以及反復(fù)發(fā)作的胰腺炎等一系列臨床綜合征[1]。目前SOD的病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，臨床表現(xiàn)繁多，故多年來(lái)其診斷和治療成為學(xué)術(shù)界爭(zhēng)論的焦點(diǎn)。

臨床上SOD的診斷主要依靠詳細(xì)的臨床病史采集、實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢查結(jié)果，同時(shí)需排除其他引起患者腹痛不適等癥狀的疾病，特別是隱性腫瘤性疾病。一般而言，膽囊切除術(shù)后患者若出現(xiàn)間歇性或陣發(fā)性上腹部和(或)右側(cè)季肋腹痛等典型癥狀，在充分排除其他疾病后，可擬診SOD。目前這部分患者的比例尚無(wú)確切數(shù)據(jù)，但可能包括10%的膽囊切除術(shù)后就診的門(mén)診患者，以中年女性多見(jiàn)。

臨床實(shí)踐中單憑臨床特征往往很難診斷SOD，需要其他手段協(xié)助診斷，可首先采用無(wú)創(chuàng)或創(chuàng)傷較小的檢查手段，包括腹部超聲(B超)、CT或磁共振胰膽管成像(MRCP)、內(nèi)鏡超聲(EUS)等排除隱性腫瘤性疾病。Oddi括約肌測(cè)壓術(shù)(sphincter of Oddi manometry,SOM)曾被認(rèn)為是診斷SOD的“金標(biāo)準(zhǔn)”[2-3]。SOM記錄項(xiàng)目包括Oddi括約肌基礎(chǔ)壓力、時(shí)相性收縮幅度、時(shí)相性收縮頻率、時(shí)相性收縮間期和時(shí)相性收縮傳播方式。其中，僅Oddi括約肌基礎(chǔ)壓力異常具有顯著臨床意義，一般認(rèn)為膽管或胰管括約肌基礎(chǔ)壓力35～40 mm Hg (1 mm Hg=0.133 kPa)為異常。然而，SOM本身存在一些缺陷，從而限制其在臨床上普遍使用，主要表現(xiàn)在：①SOM屬于創(chuàng)傷性檢查，操作復(fù)雜，只能在少數(shù)幾個(gè)專(zhuān)業(yè)中心進(jìn)行；②與單純內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)(ERCP)相比，SOM后胰腺炎發(fā)病率增加，尤其是ERCP后立即行SOM；③測(cè)壓結(jié)果重復(fù)性差，受導(dǎo)管類(lèi)型、括約肌管腔大小、探頭位置、鎮(zhèn)靜劑和麻醉藥的使用等多種因素影響[4-6]。因此，尋求創(chuàng)傷小、易于推廣且能準(zhǔn)確診斷SOD的檢查手段是內(nèi)鏡專(zhuān)家共同的研究目標(biāo)。動(dòng)態(tài)肝膽閃爍顯像(hepatobiliary scintigraphy,HBS)是一種無(wú)創(chuàng)檢查，不僅可動(dòng)態(tài)觀察肝膽系統(tǒng)的形態(tài)和功能，還可通過(guò)膽囊收縮素刺激后放射性核素造影觀察肝膽動(dòng)力變化，并通過(guò)測(cè)定肝臟、十二指腸放射性核素轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間明顯延遲而作出定量和定性診斷。因此，在排除膽總管器質(zhì)性病變的基礎(chǔ)上，可用于疑似膽型SOD的診斷，其診斷特異性高，但敏感性波動(dòng)大[7]。最新羅馬Ⅳ共識(shí)已將HBS檢查作為SOD診斷的支持標(biāo)準(zhǔn)[8]。

SOD的病因包括兩類(lèi)：一類(lèi)是纖維化或慢性炎癥所致的Oddi括約肌狹窄；另一類(lèi)是由于先天性括約肌肥大、神經(jīng)或激素所致的Oddi括約肌間斷痙攣運(yùn)動(dòng)障礙[9]。為了更好地評(píng)估SOD的嚴(yán)重程度，采取合理的診治措施，已有不同國(guó)家和組織對(duì)SOD的分類(lèi)進(jìn)行研究，目前應(yīng)用最為廣泛的是Milwaukee分型標(biāo)準(zhǔn)[10]。羅馬Ⅲ專(zhuān)家委員會(huì)對(duì)此分型進(jìn)一步修訂和完善，將SOD分為膽型和胰型兩類(lèi)，每類(lèi)又細(xì)分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型[10-12]。Ⅰ型SOD定義為患者具有膽源性或胰源性腹痛，同時(shí)具備膽管或胰管擴(kuò)張以及酶學(xué)異常；Ⅱ型指患者除具備典型腹痛癥狀外，僅有管道擴(kuò)張或酶學(xué)異常中的任意一項(xiàng)；Ⅲ型指患者僅有膽源性或胰源性腹痛，而無(wú)影像學(xué)和實(shí)驗(yàn)室異常的客觀證據(jù)。此分型對(duì)于合理選擇治療措施具有一定臨床意義，早期階段推薦可疑Ⅰ型SOD患者直接行內(nèi)鏡下括約肌切開(kāi)術(shù)(endoscopic sphincterotomy， EST)，無(wú)需行SOM；可疑Ⅱ型或Ⅲ型SOD患者建議根據(jù)SOM結(jié)果選擇合適的治療方案[12]。

然而，不同于可疑Ⅰ型或Ⅱ型SOD患者，可疑Ⅲ型患者因僅有腹痛癥狀，并無(wú)影像學(xué)和實(shí)驗(yàn)室檢查異常表現(xiàn)，此類(lèi)患者是否需行SOM和EST處理爭(zhēng)議最大。研究顯示，此類(lèi)患者SOM結(jié)果異常率波動(dòng)大(12%～59%)，且SOM結(jié)果并不能預(yù)測(cè)可疑Ⅲ型SOD患者EST治療的效果[4,6,13]；另一方面，極其有限的數(shù)據(jù)顯示，EST治療或許可部分改善可疑Ⅲ型SOD患者的癥狀[14]，但此類(lèi)患者行介入治療的并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高，尤其是ERCP術(shù)后胰腺炎(post-ERCP pancreatitis,PEP)，即使采取預(yù)防性措施，如胰管支架置入和吲哚美辛置肛，PEP發(fā)生率仍達(dá)到10%～15%[15-16]?；谝陨媳尘埃珻otton等[17-18]開(kāi)展了一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究—EPISOD研究(effect of endoscopic sphincterotomy for suspected sphincter of Oddi dysfunction on pain-related disability following cholecystectomy)，旨在評(píng)估EST治療可疑Ⅲ型SOD患者的有效性和安全性。EPISOD研究于 2008年8月—2012年3月期間在美國(guó)7個(gè)醫(yī)療中心招募膽囊切除術(shù)后臨床可疑Ⅲ型SOD患者，剔除既往有EST、胰腺炎以及近半年酶學(xué)異常(包括直接膽紅素、堿性磷酸酶、淀粉酶和脂肪酶超過(guò)正常值上限2倍，或轉(zhuǎn)氨酶超過(guò)正常值上限3倍)的患者，記錄臨床基本特征、疼痛程度(采用復(fù)發(fā)性腹痛程度和失能量表評(píng)估)、心理測(cè)試評(píng)估結(jié)果等，最終納入214例患者，對(duì)其進(jìn)行膽管括約肌和胰管括約肌測(cè)壓，測(cè)壓成功者按2∶1的比例隨機(jī)進(jìn)入EST組和假手術(shù)(sham)組，EST組中胰管括約肌高壓者進(jìn)一步按1∶1的比例隨機(jī)進(jìn)入單純膽管EST組和膽胰管聯(lián)合EST組(雙管EST組)，所有患者術(shù)后常規(guī)預(yù)防性置入胰管支架，每月隨訪，評(píng)估腹痛情況，隨訪期限為一年。試驗(yàn)期間有72例符合納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的可疑Ⅲ型SOD患者拒絕隨機(jī)化，這部分患者進(jìn)入觀察性研究即EPISOD2，根據(jù)測(cè)壓結(jié)果決定是否行EST治療，其觀察評(píng)估和隨訪方案與EPISOD研究類(lèi)似。

令人興奮的是，2014年《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》(JAMA)發(fā)表了這一具有里程碑意義的研究結(jié)果，不僅顛覆了人們對(duì)SOD的傳統(tǒng)認(rèn)識(shí)，也為SOD的合理診治提供了高質(zhì)量的證據(jù)。本文將從以下幾個(gè)方面進(jìn)行闡述：①可疑Ⅲ型SOD患者的SOM結(jié)果與其臨床特征無(wú)相關(guān)性：基于EPISOD研究人群，Romagnuolo等[19]的分析顯示，患者的臨床特征、肝酶或胰酶水平、腹痛特點(diǎn)、是否合并膽囊疾病、使用麻醉藥、是否合并功能紊亂性疾病以及心理疾病與SOM結(jié)果并無(wú)相關(guān)性，因此認(rèn)為此類(lèi)患者的主觀表現(xiàn)并不能可靠預(yù)測(cè)其SOM結(jié)果。②EST治療可疑Ⅲ型SOD患者無(wú)效：EPISOD研究[18]顯示，術(shù)后第12個(gè)月時(shí)，EST組的臨床緩解率(23%)顯著低于假手術(shù)組(37%)；對(duì)于胰管括約肌高壓患者，臨床緩解率在雙管EST組、單純膽管EST組和假手術(shù)組中分別為31%、27%和17%，三組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，研究還發(fā)現(xiàn)SOM結(jié)果并不能預(yù)測(cè)EST治療效果。同樣，EPISOD2研究結(jié)果與EPISOD類(lèi)似。因此認(rèn)為EST并不能使可疑Ⅲ型SOD患者獲益。③可疑Ⅲ型SOD患者仍是并發(fā)PEP的高危人群：Yaghoobi等[20]分析了EPISOD研究人群中PEP的發(fā)生情況以及可能的預(yù)測(cè)因素，結(jié)果顯示PEP發(fā)生率在EST組和假手術(shù)組中無(wú)明顯差異(10.6%對(duì)15.1%)；亞組分析顯示，PEP發(fā)生率在單純膽管EST組和雙管EST組中無(wú)明顯差異(13%對(duì)6%)。進(jìn)一步的多因素分析顯示，ERCP操作時(shí)間過(guò)長(zhǎng)和麻醉方式是PEP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。值得注意的是，該研究顯示ERCP操作時(shí)間和麻醉方式間存在交互作用，而其他因素如括約肌壓力情況、胰管插管難度、預(yù)防性置入的胰管支架長(zhǎng)度、型號(hào)等與PEP發(fā)生均無(wú)關(guān)。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)膽管EST或雙管EST并不增加PEP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。④可疑Ⅲ型SOD患者合并心理障礙，但發(fā)生率遠(yuǎn)低于相應(yīng)總體人群：Brawman-Mintzer等[21]分析了EPISOD研究人群的腹痛程度和心理社會(huì)因素，如焦慮、抑郁、創(chuàng)傷、處理問(wèn)題能力以及健康相關(guān)生活質(zhì)量等，結(jié)果顯示214例患者中，女性占絕大多數(shù)，8%的患者伴有抑郁狀態(tài)，9%伴有焦慮，在校正患者年齡和性別后，上述比例仍低于美國(guó)一般人群的抑郁(13%)、焦慮(22%)發(fā)生率；隨著腹痛評(píng)級(jí)的增加，患者抑郁情況更為嚴(yán)重，生活質(zhì)量評(píng)分更低。綜合上述結(jié)果，EPISOD研究結(jié)果表明不應(yīng)對(duì)可疑Ⅲ型SOD患者進(jìn)行SOM檢查和EST治療。從本質(zhì)出發(fā)，這類(lèi)患者雖有腹痛癥狀，但并不存在SOD，應(yīng)歸入功能性腹痛范疇。

基于EPISOD試驗(yàn)研究證據(jù)，新近頒布的功能性胃腸病羅馬Ⅳ共識(shí)更新了對(duì)SOD的認(rèn)識(shí)，認(rèn)為Milwaukee分型標(biāo)準(zhǔn)已過(guò)時(shí)，應(yīng)摒棄Ⅲ型膽型SOD 的診斷，并對(duì)膽型SOD進(jìn)一步修訂，將其分為既往的Ⅰ型SOD和可疑膽管括約肌功能障礙(suspected functional biliary sphincter disorder)，后者包含既往Ⅱ型SOD和部分膽囊切除術(shù)后腹痛患者[8]。目前共識(shí)仍推薦有明確Oddi括約肌梗阻證據(jù)的患者(原Ⅰ型膽型SOD)行EST而無(wú)需測(cè)壓；對(duì)于原Ⅱ型膽型SOD患者，行EST的證據(jù)級(jí)別不高，多數(shù)研究為回顧性和非盲法設(shè)計(jì)，亦未采用客觀評(píng)價(jià)指標(biāo)[6,13]。關(guān)于SOM和EST的價(jià)值，最可靠的數(shù)據(jù)來(lái)源于3項(xiàng)小規(guī)模隨機(jī)研究(其中一項(xiàng)僅發(fā)表摘要)，這些研究表明膽管括約肌基礎(chǔ)壓力升高的可疑Ⅱ型SOD患者可從EST中獲益[22-24]。但在目前的臨床工作中，此類(lèi)患者大多未經(jīng)測(cè)壓而直接行EST[25]，因此仍需開(kāi)展類(lèi)似EPISOD的研究以客觀評(píng)估SOM和EST在原Ⅱ型膽型SOD患者中的價(jià)值?？傊?，SOD的診治仍是臨床雷區(qū)，臨床醫(yī)師和患者需權(quán)衡手術(shù)給個(gè)體患者帶來(lái)的危險(xiǎn)和益處后方可謹(jǐn)慎實(shí)施。

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(2017-01-09收稿)

New Research and Insight on Sphincter of Oddi Dysfunction

PENGChunyan,ZOUXiaoping.

DepartmentofGastroenterology,theAffiliatedDrumTowerHospitalofNanjingUniversityMedicalSchool,Nanjing(210008)

ZOU Xiaoping,Email:13770771661@163.com

Sphincter of Oddi dysfunction (SOD) refers to a series of clinical syndromes that occurs because of structural or functional disorders involving the biliary and/or pancreatic sphincters.It remains controversial whether endoscopic sphincter manometry (SOM) or sphincterotomy is needed in patients with type Ⅲ SOD.An important problem is that ERCP (with or without SOM) carries significant risks,especially the post-ERCP pancreatitis.The EPISOD trial has updated our knowledge on type Ⅲ SOD.The latest Rome Ⅳ consensus suggested that the classification term type Ⅲ biliary SOD should be abandoned and a new classification of biliary SOD was proposed;also,manometry and sphincterotomy were not recommended for patients with this type of SOD.The goal of this paper is to review recent literatures and elucidate the selected important questions regarding type Ⅲ SOD.

Sphincter of Oddi Dysfunction; Manometry; Sphincterotomy,Endoscopic; Rome Ⅳ Consensus

10.3969/j.issn.1008-7125.2017.05.002

*本文通信作者，Email:13770771661@163.com