馬曉慶，丁韶峰，許 慧，胡顯潔 ，蘇勝偶

(1.山東省濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，山東 濟(jì)寧 272011；2.河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院內(nèi)分泌科，河北 石家莊 050000)

·論 著·

中老年2型糖尿病患者甲狀腺功能及甲狀腺形態(tài)研究

馬曉慶1，丁韶峰1，許 慧1，胡顯潔1，蘇勝偶2*

(1.山東省濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，山東 濟(jì)寧 272011；2.河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院內(nèi)分泌科，河北 石家莊 050000)

目的探討濟(jì)寧地區(qū)中老年2型糖尿病患者甲狀腺功能及甲狀腺形態(tài)變化。方法采用橫斷面隊(duì)列研究。收集年齡50～70歲2型糖尿病患者565例為試驗(yàn)組(糖尿病組)，選擇同期查體的同年齡健康者412例為對照組，檢測2組空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)、糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c,HbA1c)、尿微量白蛋白排泄率(urinary albumin excretion rates，UAER)、游離三碘甲狀腺原氨酸(free tri-iodothyronine,FT3)、游離甲狀腺素(free thyroxine,FT4)、促甲狀腺素(thyroid stimulating hormone,TSH)并進(jìn)行甲狀腺超聲檢查。結(jié)果糖尿病組FPG、HbA1c、UAER、TSH均高于對照組(P<0.05)，F(xiàn)T4低于對照組(P<0.05)，2組FT3差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；糖尿病組甲狀腺結(jié)節(jié)檢出率[包括單個(gè)結(jié)節(jié)、多個(gè)結(jié)節(jié)、小結(jié)節(jié)(直徑<1 cm)、大結(jié)節(jié)(直徑1～4 cm)]明顯高于對照組(P<0.05)，甲狀腺容積較對照組明顯增大(P<0.05)。結(jié)論中老年2型糖尿病患者多伴有甲狀腺功能的變化，表現(xiàn)為FT4的降低和TSH的升高；中老年2型糖尿病患者中甲狀腺結(jié)節(jié)的患病率明顯升高，應(yīng)注意中老年2型糖尿病患者的甲狀腺功能及形態(tài)檢查。

糖尿病,2型；甲狀腺功能；甲狀腺形態(tài)

2型糖尿病和甲狀腺疾病是成年人中最常見的2種內(nèi)分泌疾病，2型糖尿病已成為發(fā)達(dá)國家及發(fā)展中國家主要的流行性代謝性疾病。2008年全國流行病學(xué)調(diào)查提示我國2型糖尿病的患病率為9.7%。2010年中國國家疾病控制中心和中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)調(diào)查了18歲以上人群糖尿病的患病情況，若以糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c,HbA1c)≥6.5%作為糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，其患病率為11.6%[1]。研究提示2型糖尿病人群中甲狀腺疾病的患病率高于健康人群，其中包括甲狀腺功能和甲狀腺形態(tài)的變化。我國2型糖尿病的患病率逐年升高，尤其在中老年人群中更加顯著，年齡每增加10歲，糖尿病的患病率增加68%，隨著我國老齡化的進(jìn)程，中老年2型糖尿病患病人群尤為龐大。國內(nèi)外的研究表明總體人群中甲狀腺激素與2型糖尿病之間存在相關(guān)性，且糖尿病相關(guān)的一些代謝因素如血糖、血脂、尿酸、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)與甲狀腺激素之間存在明確相關(guān)性。中老年2型糖尿病群體中相關(guān)甲狀腺功能，尤其甲狀腺形態(tài)的研究較少。本研究旨在觀察比較中老年正常人群、中老年2型糖尿病患者甲狀腺功能及甲狀腺形態(tài)的不同，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2014年4月—2016年4月濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科收治的2型糖尿病患者565例作為試驗(yàn)組，男性284例，女性281例，年齡50～70歲，平均(63.69±5.57)歲，BMI25.15±5.35，其中合并糖尿病腎病患者233例, 尿微量白蛋白排泄率(urinary albumin excretion rates，UAER)在20～200 μg/min；糖尿病病程<5年198例，病程5～10年292例，病程>10年75例。篩選同期查體的符合納入條件的健康人群412例作為對照組，男性198例，女性214例，年齡50～72歲，平均(64.81±6.34)歲，BMI 24.15±1.35。2組性別、年齡、BMI差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

所有研究對象均簽署知情同意書。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn) 2型糖尿病診斷符合1997年世界衛(wèi)生組織的診斷標(biāo)準(zhǔn)，糖尿病腎臟疾病診斷符合Mogensen診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。排除標(biāo)準(zhǔn)：原有甲狀腺疾病患者；發(fā)熱、感染、高血壓及原發(fā)性腎臟疾病患者所致尿蛋白升高者；血肌酐升高者；有嚴(yán)重心腦血管疾病者(冠狀動(dòng)脈支架植入、搭橋，遺留有神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的腦梗死、腦出血)；高脂血癥者；自身免疫結(jié)締組織病患者。

1.3 檢測指標(biāo) 分別測定2組空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)、HbA1c、尿白蛋白排泄率(urinary albumin excretion rates，UAER)、游離三碘甲狀腺原氨酸(free tri-iodothyronine,FT3)、游離甲狀腺素(free thyroxine,FT4)、促甲狀腺素(thyroid stimulating hormone,TSH)，由2名指定的超聲科醫(yī)師行甲狀腺超聲檢查。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 2組血糖、UAER和甲狀腺指標(biāo)水平比較 糖尿病組FPG、HbA1c、UAER、TSH均高于對照組(P<0.05)，F(xiàn)T4低于對照組(P<0.05)，2組FT3差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表1。

表1 2組血糖、甲狀腺指標(biāo)和UAER水平比較

2.2 2組甲狀腺超聲檢查結(jié)果比較 糖尿病組甲狀腺結(jié)節(jié)[包括單個(gè)結(jié)節(jié)、多個(gè)結(jié)節(jié)、小結(jié)節(jié)(直徑<1 cm)、大結(jié)節(jié)(直徑1～4 cm)]明顯多于對照組(P<0.05)，甲狀腺容積較對照組明顯增大(P<0.05)，見表2。

表2 2組2組甲狀腺超聲檢查結(jié)果比較 (例數(shù)，%)

3 討 論

糖尿病和甲狀腺疾病是成年人中最常見的2種內(nèi)分泌疾病，近年來的研究發(fā)現(xiàn)血糖影響甲狀腺激素水平的變化。本研究結(jié)果顯示糖尿病患者FT4水平低于正常人群，TSH水平高于正常人群。針對糖尿病患者甲狀腺功能出現(xiàn)的上述變化，有研究者認(rèn)為糖尿病患者自身免疫性甲狀腺疾病是導(dǎo)致其甲狀腺功能紊亂的因素之一。有研究統(tǒng)計(jì)在1型糖尿病患者中自身免疫性甲狀腺疾病的患病率為17%～30%[2]。2015年的一篇Meta分析中提到2型糖尿病患者中亞臨床甲狀腺功能減退的發(fā)生率約為10.2%[3]。Bril等[4]在研究中發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者中非酒精性脂肪肝的發(fā)病率高于非糖尿病人群，而且得出2型糖尿病患者FT4降低與非酒精性脂肪肝有關(guān)，進(jìn)一步分析證明FT4水平的下降與肝臟內(nèi)三酰甘油的含量相關(guān)；同時(shí)提到遺傳因素及環(huán)境因素也參與其中[5-6]。Zhao 等[7]研究發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者TSH升高與糖尿病周圍神經(jīng)病變有關(guān)，并解釋糖尿病周圍神經(jīng)病變與糖尿病腎病及糖尿病視網(wǎng)膜病變緊密相關(guān)，而胱抑素C是上述并發(fā)癥共同的危險(xiǎn)因素。有研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病腎病患者與單純糖尿病患者相比，F(xiàn)T3水平顯著下降，F(xiàn)T4雖有下降趨勢但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且FT3水平與尿微量白蛋白成顯著負(fù)相關(guān)，并指出其機(jī)制可能與血管內(nèi)皮功能受損有關(guān)[8-10]；我國學(xué)者高淑華等[11]對河北遷西縣住院2型糖尿病患者研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病腎病人群中甲狀腺功能減退的發(fā)生率較高，表現(xiàn)為FT3下降，TSH上升。本研究顯示糖尿病患者FT4水平顯著降低，F(xiàn)T3雖有下降趨勢但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？紤]與本研究納入的2型糖尿病患者大部分病程在10年以內(nèi)，且能診斷為糖尿病腎病者所占比例少，以及患者處于早期糖尿病腎病階段有關(guān)；同時(shí)推斷在糖尿病狀態(tài)下體內(nèi)的一些炎性因子如白細(xì)胞介素6、腫瘤壞死因子以及氧化應(yīng)激等對甲狀腺激素的合成起到了阻滯作用，但需進(jìn)一步證明。

本研究結(jié)果顯示，糖尿病組甲狀腺結(jié)節(jié)的檢出率顯著高于正常對照組，2組人群中甲狀腺結(jié)節(jié)均以多發(fā)結(jié)節(jié)為特點(diǎn)；糖尿病組不論是單個(gè)結(jié)節(jié)，還是多個(gè)結(jié)節(jié)、小結(jié)節(jié)、大結(jié)節(jié)均多于正常對照組。既往的研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者甲狀腺體積增大及甲狀腺結(jié)節(jié)的患病率均增加[12-13]，本研究也表明與正常組相比，糖尿病患者甲狀腺容積增大，甲狀腺結(jié)節(jié)患病率明顯增加。一項(xiàng)波蘭的研究收集了98例2型糖尿病患者，發(fā)現(xiàn)甲狀腺體積中位數(shù)水平均高于對照組，甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)生率在2型糖尿病患者高于對照組，TSH水平與對照組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[14]。一項(xiàng)美國的研究針對156例新診斷的糖尿病前期患者及123例新診斷的2型糖尿病患者，發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者TSH水平高于糖尿病前期患者，且與BMI及腰圍呈正相關(guān)；2組患者中甲狀腺體積均增大，且甲狀腺結(jié)節(jié)的患病風(fēng)險(xiǎn)增加[15]。甲狀腺體積增大或甲狀腺結(jié)節(jié)的形成有很多因素，如碘缺乏、吸煙、遺傳等，糖尿病患者中出現(xiàn)上述情況考慮可能有以下機(jī)制：2型糖尿病患者大多存在胰島素抵抗，在高胰島素血癥情況下，絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)通路被激活，胰島素也可通過調(diào)節(jié)胰島素樣生長因子(insulin-like growth factors，IGF)直接導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生，高胰島素血癥情況下增加了胰島素與胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白(insulin-like growth factors binding protein，IGFBP)的結(jié)合,游離的IGF1水平增加，研究發(fā)現(xiàn)高胰島素情況下肝臟中具有生物活性的IGF1水平增加[16]；Krysiak等[17]的研究中發(fā)現(xiàn)使用二甲雙胍治療的2型糖尿病患者與未使用者相比，甲狀腺容積減少，且甲狀腺結(jié)節(jié)的體積縮小，也間接提示2型糖尿病患者甲狀腺容積增大，且甲狀腺結(jié)節(jié)患病率高；另外，從脂肪組織分泌的一些體液因子或體液調(diào)節(jié)因子可刺激下丘腦-垂體-甲狀腺軸，導(dǎo)致TSH分泌增多[18]；也有證據(jù)提示瘦素可以通過負(fù)反饋調(diào)節(jié)甲狀腺激素及促甲狀腺激素釋放激素(thyrotropin-releasing hormone，TRH)，瘦素可通過受體直接作用于TRH神經(jīng)元[19-20]；2型糖尿病患者血清瘦素水平升高，同時(shí)瘦素水平隨脂肪量的增加而增加，所以在2型糖尿病患者中脂肪量及胰島素水平的增加促進(jìn)了血清瘦素的升高，而升高的血清瘦素可刺激TSH的釋放。

本研究結(jié)果顯示,濟(jì)寧地區(qū)中老年2型糖尿病患者中出現(xiàn)了甲狀腺功能的變化，表現(xiàn)為FT4水平下降，TSH水平上升，而且糖尿病患者甲狀腺結(jié)節(jié)的患病率升高。與以往的研究結(jié)果基本一致。隨著我國老齡化進(jìn)程，60歲以上的老年人比例逐漸升高，在臨床工作中應(yīng)注意在糖尿病患者中，尤其在中老年2型糖尿病患者中篩查甲狀腺功能、形態(tài)及甲狀腺結(jié)節(jié)情況，做到早發(fā)現(xiàn)、早治療，注重綜合治療、加強(qiáng)防治工作至關(guān)重要。本研究也存在不足，如沒有對年齡進(jìn)行分層，沒有比較在不同BMI水平甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)生率，今后需要更大臨床病例樣本的統(tǒng)計(jì)分析，以進(jìn)一步提高數(shù)據(jù)的可靠性。

[1] Yang W,Dou KF,Song WJ,et al. Prevalence of diabetes among men and women in China[J]. N Eng J Med,2010,362(25):2425-2426.

[2] Tamez-Pérez HE,Martínez E,Quintanilla-Flores DL,et al. The rate of primary hypothyroidism in diabetic patients is greater than in the non-diabetic population.An observational study[J]. Med Clin (Barc)，2012，138(11):475-477.

[3] Han C,He X,Xia X,et al. Subclinical hypothyroidism and type 2 diabetes:a systematic review and Meta analysis[J]. PLoS One,2015,10(8):e0135233.

[4] Bril F,Kadiyala S,Portillo Sanchez P,et al. Plasma thyroid hormone concentration is associated with hepatic triglyceride content in patients with type 2 diabetes[J]. J Investig Med，2016，64(1):63-68.

[5] Zhao W,Han C,Shi X,et al. Prevalence of goiter and thyroid nodules before and after implementation of the universal salt iodization program in mainland China from 1985 to 2014: a systematic review and meta-analysis[J]. PLoS One,2014,9(10):e109549.

[6] Taylor PN,Porcu E,Chew S,et al. Erratum: whole-genome sequencebased analysis of thyroid function[J]. Nat Commun,2015,6:7172.

[7] Zhao W,Zeng H,Zhang X,et al. A high thyroid stimulating hormone level is associated with diabetic peripheral neuropathy in type 2 diabetes patients[J]. Diabetes Res Clin Pract,2016,115:122-129.

[8] Wu J,Li X,Tao Y,et al. Free triiodothyronine levels are associated with diabetic nephropathy in euthyroid patients with type 2 diabetes[J]. Int J Endocrinol,2015,2015:204893.

[9] Cai Y,Manio MM,Leung GP,et al.Thyroid hormone affects both endothelial and vascular smooth muscle cells in rat arteries[J]. Eur J Pharmacol,2015,747:18-28.

[10] Siddiqi FS,Advani A.Endothelial-podocyte crosstalk: the missing link between endothelial dysfunction and albuminuria in diabetes[J]. Diabetes,2013,62(11):3647-3655.

[11] 高淑華,婁芳華.糖尿病腎病合并甲狀腺功能減退的臨床分析[J].臨床薈萃,2012，27(19)：1714-1715.

[12] Ayturk S,Gursoy A,Kut A,et al. Metabolic syndrome and its components are associated with increased thyroid volume and nodule prevalence in a mild-to-moderate iodine-deficient area[J]. Eur J Endocrinol,2009,161(4):599-605.

[13] Rezzonico J,Rezzonico M,Pusiol E,et al. Introducing the thyroid gland as another victim of the insulin resistance syndrome[J]. Thyroid,2008,18(4):461-464.

[14] Junik R,Kozinski M,Debska-Kozinska K. Thyroid ultrasound in diabetic patients without overt thyroid disease[J]. Acta Radiol,2006,47(7):687-691.

[15] Anil C,Akkurt A,Ayturk S,et al. Impaired glucose metabolism is a risk factor for increased thyroid volume and nodule prevalence in a mild-to-moderate iodine deficient area[J]. Metabolism,2013,62(7):970-975.

[16] Jalving M,Gietema JA,Lefrandt JD,et al. Metformin: taking away the candy for cancer?[J]. Eur J Cancer,2010,46(13):2369-2380.

[17] Krysiak R,Gilowska M,Szkróbka W,et al. The effect of metformin on the hypothalamic-pituitary-thyroid axis in patients with type 2 diabetes and amiodarone-induced hypothyroidism[J]. Pharmacol Rep,2016，68(2)：490-494.

[18] Rosenbaum M,Hirsch J,Murphy E,et al. Effects of changes in body weight on carbohydrate metabolism,catecholamine excretion,and thyroid function[J]. Am J Clin Nutr，2000,71(6):1421-1432.

[19] Zimmermann-Belsing T,Brabant G,Holst JJ,et al. Circulating leptin and thyroid dysfunction[J]. Eur J Endocrinol,2003,149(4):257-271.

[20] 夏侯為民，王曉燕，吳凌霄，等.韶關(guān)市碘適量地區(qū)孕婦甲狀腺功能及自身抗體的研究[J].醫(yī)學(xué)動(dòng)物防制，2016，32(1)：1067-1070.

(本文編輯：許卓文)

2016-06-07；

2016-06-23

濟(jì)寧市科技發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目(2014jnnk07)

馬曉慶(1981-)，女，山東桓臺(tái)人，山東省濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院主治醫(yī)師，醫(yī)學(xué)碩士，從事內(nèi)分泌疾病診治研究。

R587.1

B

1007-3205(2017)02-0211-04

10.3969/j.issn.1007-3205.2017.02.021

*通訊作者