文/ 張學(xué)典

行業(yè)觀察

美國FDA認證檢查準備工作（下）

文/ 張學(xué)典

本刊在上一期中，介紹了美國FDA認證檢查中的FDA海外檢查、現(xiàn)場檢查前準備準工作——本文將繼續(xù)介紹檢查階段、總結(jié)會議和檢查之后的工作，為企業(yè)提供一些建議。

檢查階段

一般的海外檢查，應(yīng)由企業(yè)代表前往檢察官下榻的酒店接到現(xiàn)場?；诎踩Ｕ?，以及檢查管理等原因，企業(yè)應(yīng)派員在現(xiàn)場全程陪同檢察官。

在檢察官抵達現(xiàn)場，雙方互相問候（交換名片）后，當開幕會議開始時，現(xiàn)場管理的企業(yè)高層領(lǐng)導(dǎo)均應(yīng)出席。在討論檢查范圍前，F(xiàn)DA檢察官應(yīng)首先出示證件。會議期間，企業(yè)應(yīng)提供公司簡史/現(xiàn)場描述/或清晰標注設(shè)施空間位置的地圖、生產(chǎn)區(qū)域、發(fā)貨場所、簡述運行情況、產(chǎn)品、質(zhì)量保障系統(tǒng)、和組織結(jié)構(gòu)圖。在會上企業(yè)有機會預(yù)先告知檢察官在檢查期間存在著影響檢查的某些因素。例如：學(xué)科專家外出或現(xiàn)場正在進行某些施工行為，檢查期間任何人員請假或宗教義務(wù)等。

通常檢察官想要做的第一件事，就是先行巡視一遍現(xiàn)場設(shè)施。因此，檢查第一天的開幕會議開始之前，企業(yè)最好先派員工將整個巡視路線（包括走廊）的區(qū)域重新檢查一遍，包括整體清潔、標識標簽是否適當，以及其他易于發(fā)生問題的項目。歐洲監(jiān)管機構(gòu)的檢察官以關(guān)注設(shè)施設(shè)備、花費更多時間在與員工進行交談而著稱。企業(yè)需要確認每位員工能做好在現(xiàn)場回答問題的準備。檢察官經(jīng)常會再次來到現(xiàn)場提詢，因此在整個檢查期間，企業(yè)應(yīng)該隨時做好準備(注意，公司應(yīng)該一直維持在這種準備水平下運作)。在現(xiàn)場視察期間，企業(yè)需確?，F(xiàn)場相關(guān)人員都能遵循所有區(qū)域的工作規(guī)范（遵守計算器安全措施，著裝要求、靜電釋放、安全作業(yè)，連鎖門系統(tǒng)操作沒有問題，裝滿手動消毒劑，設(shè)備已校準和標示正確等等），同時檢察官也應(yīng)遵守這些規(guī)范。

因為僅是針對申報出口到美國的產(chǎn)品，檢察官會專注在那些產(chǎn)品相關(guān)的區(qū)域。然而，公用區(qū)域如倉庫和質(zhì)量控制實驗室都涵蓋在視察區(qū)域里。有些檢察員也許會額外要求查閱在同一區(qū)域內(nèi)生產(chǎn)但非出口美國的其它產(chǎn)品的相關(guān)文件，因為該區(qū)域的產(chǎn)品也是在同一個質(zhì)量系統(tǒng)控制之下產(chǎn)出。

在視察期間，有些檢察官或許會停步詢問現(xiàn)場員工的姓名、做哪些工作，也許還會要求其盡可能加以詳述。員工必須熟悉其工作和操作程序，才能使得檢察官滿意。檢察官或許隨后還會查核該員工的培訓(xùn)記錄，以確保企業(yè)有完整的員工培訓(xùn)計劃，并確實遵循這個培訓(xùn)計劃。檢察官還會在倉庫挑選原料的放行記錄并且查閱，在生產(chǎn)車間視察時，挑選IQ、OQ、PQ等驗證文件以及有關(guān)設(shè)備和儀器的預(yù)防維修計劃和校驗記錄，以備隨后查閱之用。

現(xiàn)場設(shè)施視察后，檢察官將開始檢查質(zhì)量系統(tǒng)記錄和管理文件。這就是企業(yè)的文件記錄接受考驗的時候。眾所周知，文件檢查是FDA現(xiàn)場檢查最重要的部分。通常檢查人員要求文件清單如下：

●輸入、輸出、變更等設(shè)計

●藥物/設(shè)備主生產(chǎn)記錄，

批/批生產(chǎn)記錄

●驗證全套文件

●變更控制

●培訓(xùn)

●投訴

●市場產(chǎn)品回收

本文作者系美國一力顧問有限公司總經(jīng)理。

●OOS/OOT事件

●調(diào)查/異常報告

●協(xié)調(diào)方案和現(xiàn)狀

●實驗室調(diào)查

●QC測試記錄

●環(huán)境數(shù)據(jù)（病蟲害防治、環(huán)境監(jiān)測）

●供貨商管控文件

在檢查期間，檢察官評估企業(yè)之工廠設(shè)施、人員和文件是否符合現(xiàn)行的法律規(guī)范。他們收集違規(guī)的證據(jù)可能作為將來法律訴訟之用。從所有會話和討論中，他們判斷和記載下來所有個人有可能涉嫌違規(guī)的行為。

檢察官遵循友好、有尊嚴和專業(yè)的方式行事。對于檢察官友好的詢問，企業(yè)相關(guān)人員需要以相同的專業(yè)態(tài)度，做出簡明和準確的回答?，F(xiàn)場代表不要因為檢察官的善意，就輕意不加思索地回答對方的詢問，因為所有的回答將被檢察官記錄下來，或是作為未來檢查報告中的部分內(nèi)容。取而代之的是當在回答問題時，現(xiàn)場代表應(yīng)該以誠實態(tài)度和自信語氣，確信回答是準確的（避免猜測）。如有必要時，現(xiàn)場代表將先向檢察官澄清問題后再做出答復(fù)。

如果有些問題超出了現(xiàn)場代表的專業(yè)范圍，他(或她)可以向檢察官提出延緩回復(fù)該問題之要求，但要向檢察官表明隨后會提出正確解答?，F(xiàn)場代表應(yīng)表現(xiàn)出合作、尊敬、禮貌、非對抗性和專業(yè)的態(tài)度，依現(xiàn)有的證據(jù)照實回答。切記要聲明：如果沒有記錄，就是代表該事件沒發(fā)生過?，F(xiàn)場代表不要以為有義務(wù)去打破在檢查進行中的暫時沉默，或當著檢察官的面詢問同事其他問題，避免節(jié)外生枝。

海外檢察官意識到由于雙方語言不同，可能會有潛在性的溝通問題發(fā)生?，F(xiàn)場人員也可能看起來似乎英文流利，但是當面對語速很快、俚語及不同口音時，實際上卻無法真正聽懂原意。盡管企業(yè)提供了現(xiàn)場翻譯，但是這些人可能不具有專業(yè)技術(shù)術(shù)語的知識。因此，檢察官應(yīng)該放慢語速、發(fā)音清楚，一個可行的辦法是通過反復(fù)進行問答或詢問幾個相關(guān)問題，并確認現(xiàn)場人員已經(jīng)完全理解檢察官傳遞的正確信息[8]。

企業(yè)應(yīng)該要求檢察官進行每日檢查情況匯報，也可以要求檢察官提供當日檢察官有疑問或是覺得有問題的清單和下一個工作日準備檢查的內(nèi)容。有些檢察官也許每日不提供他們覺得有問題的地方或下一步要檢查的重點事項，但是有些檢察官會同意每天與企業(yè)代表交流溝通他們所關(guān)注的問題。這樣有助于企業(yè)收集相關(guān)左證資料，在檢查結(jié)束前或檢察官完成調(diào)查報告前進行說明，以消除疑慮。請記住，如果企業(yè)將采取補救措施來解決當天發(fā)生的問題，請確保在實施之前必須遵循變更控制程序和文件控制規(guī)范。

FDA現(xiàn)場檢查期間不允許錄音或錄像。然而，企業(yè)可以指定人員負責(zé)記錄現(xiàn)場的對話和檢查活動。企業(yè)應(yīng)該盡可能將所有最接近原意的交談記錄下來，包括時間、發(fā)言者的身份。

企業(yè)在每一時段的檢查都應(yīng)限定與檢察官接觸和觀察的人數(shù)。當檢察官要求看文件時，企業(yè)應(yīng)該快速地在提出之前查證這些文件記錄。在企業(yè)查證時，對于記錄中所指出的任何疑慮必須事先經(jīng)過內(nèi)部討論，但這些記錄不應(yīng)該在向FDA提交前進行任何修改。當出示這些記錄后，企業(yè)發(fā)言人可以聚焦于介紹工藝流程或文件的正向部分，并準備好如何解釋FDA檢察官注意到的任何缺陷（不要指出你可能已經(jīng)發(fā)現(xiàn)到的缺陷，但要準備好如何解釋這些缺陷）。如果是答復(fù)、文件和記錄受到質(zhì)疑或挑戰(zhàn)時，現(xiàn)場代表應(yīng)避免過度防備式的爭辯。當檢察官指出潛在問題或疑慮時，企業(yè)應(yīng)該就把它寫下來，不必表達同意或不同意檢察官的看法。企業(yè)不應(yīng)該故意誤導(dǎo)或欺騙檢察官，如果給出錯誤的答復(fù)，企業(yè)應(yīng)該立即告知檢察官，表明他們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)錯誤，同時也會應(yīng)盡快提供正確的信息。對于現(xiàn)場檢查，最糟糕的事情就是失去檢察官的信任。

企業(yè)不能斷然拒絕檢察官的要求。相反的，應(yīng)該要有靈活的外交手腕和機智的回應(yīng)。企業(yè)應(yīng)該試圖找出雙方都能接受的共同點。例如，大部分企業(yè)并不允許參觀者在現(xiàn)場拍照和攝像，但是檢察官需要拍攝產(chǎn)品或產(chǎn)品可能涉及違規(guī)的照片，將來可以用于現(xiàn)場檢查報告的總結(jié)中。折衷的方法可以請檢察官不要自己拍照，企業(yè)可以要求現(xiàn)場人員拍攝這些照片，在確保沒有商業(yè)秘密或?qū)Ｓ性O(shè)備或作法不經(jīng)意地給檢察官帶走。

總結(jié)會議

現(xiàn)場檢查結(jié)束后，檢察官召開總結(jié)會議時，企業(yè)高級管理層和有關(guān)員工必須參加討論檢查過程中所發(fā)現(xiàn)的問題。若檢察官發(fā)現(xiàn)了任何他們視為是違規(guī)行為的缺陷，他就會發(fā)給企業(yè)FDA483表格（FDA缺失列舉報告）。(檢查觀察列表)483表格是美國政府官方文件針對違規(guī)行為的列舉清單文件，其中列出了檢查員認為是違規(guī)行為，并在檢查結(jié)束時發(fā)出。如果FDA沒有意見，F(xiàn)DA表格483不會在總結(jié)會議上發(fā)布。有一些官方檢查在總結(jié)會后發(fā)給企業(yè)觀察清單，有的檢察官在總結(jié)會上卻僅僅做出觀察后的口頭總結(jié)。483清單會將相似問題歸納在一起，例如指出缺陷是普遍和廣泛存在的。483不包括違規(guī)的法條或是檢察官的意見和結(jié)論，檢察官將討論在483清單中的所有缺失，并且闡述其重要性，因為在現(xiàn)場檢查過程中已經(jīng)不斷的討論了這些缺失的重要性，因此在總結(jié)會上應(yīng)該沒有特別新的事項。企業(yè)代表對于檢察官的觀察如有任何不同的看法和異議，應(yīng)該在總結(jié)會前提出和討論，千萬不要在總結(jié)會上與檢察官發(fā)生爭辯。

在總結(jié)會后，企業(yè)領(lǐng)導(dǎo)層通常希望知道檢查結(jié)果有沒有通過，但是FDA并沒有授權(quán)給檢察官當場做出決定。相反的，通過現(xiàn)場檢查的調(diào)查結(jié)果，需要經(jīng)過FDA中心機構(gòu)進一步評估之后，再向企業(yè)發(fā)布最終的決定。

檢查之后

FDA-483報告發(fā)出后，DFI要求檢察官提供一份483報告復(fù)件連同建議，此建議包括在總結(jié)會后即刻制作的調(diào)查結(jié)果的簡短總結(jié)。返回美國之后，海外檢察官應(yīng)向DFI報告所有的檢查結(jié)果，以及所發(fā)生的任何異常情況。此時，應(yīng)該討論準備報告的優(yōu)先級?；谶@一優(yōu)先級，檢察官得準備提交一份完整的報告（EIR調(diào)查報告)給監(jiān)管機構(gòu)，其中包括詳細的調(diào)查結(jié)果以及檢查后的結(jié)論。對于EIR，某些監(jiān)管機構(gòu)于正式報告完成之前的一周或兩周前會將報告草稿發(fā)給企業(yè)，并允許企業(yè)表達對報告草稿的意見，但是這很罕見。因為EIR在信息自由法（FOIA）規(guī)定范圍內(nèi)，大眾可以看到EIR，EIR沒有受檢企業(yè)通過或沒有通過檢查的信息。

如果FDA發(fā)布了483缺陷報告，企業(yè)將有一個特定的期限(通常，預(yù)計在檢查的最后一天之后的15個工作日內(nèi)提出初步回復(fù)，但務(wù)必先與檢察官確認)回復(fù)FDA（通常在FDA附函中概述）。針對每一個缺陷，需要制定一個審核行動計劃（包括找出根本原因、改正、改正行動和預(yù)防措施）。

企業(yè)的回復(fù)報告應(yīng)該是清晰和完整的，逐條響應(yīng)檢查結(jié)果和表明對該項缺失的理解。所有缺陷都必須整改，建議企業(yè)的答復(fù)應(yīng)該包含一個完整的故事，因為回復(fù)報告可能被不同的部門閱讀回復(fù)報告中應(yīng)當提供證明缺失已得到整改的證據(jù)作為參考（例如，F(xiàn)DA所屬其他有關(guān)部門）。記住要尋找并整改企業(yè)本身其他地方可能有同樣的缺失，因為FDA要求企業(yè)必須保證整個質(zhì)量體系都在管控之下。在某些情況下，啟動調(diào)查和糾正措施，無法在15天之內(nèi)完成，這些情況應(yīng)在初始回復(fù)中指出，并承諾將定期（每月）更新并函送FDA，直到所有缺失得到適當解決。

企業(yè)應(yīng)確定整改措施，并且考慮是否影響產(chǎn)品、生產(chǎn)工藝和質(zhì)量體系這些因素。企業(yè)還應(yīng)制定預(yù)防問題重復(fù)發(fā)生的計劃，注明所有的整改和預(yù)防行動計劃必須完成的日期。企業(yè)應(yīng)該闡述如何監(jiān)控整改和實施預(yù)防行動計劃以保證其有效性。每一個整改和預(yù)防措施必須跟蹤直到完成，并指出每一個行動所完成收集的證據(jù)，企業(yè)管理層負責(zé)指定專人執(zhí)行這些任務(wù)。

企業(yè)可以向FDA更新承諾采取的整改行動完成報告，并提報已經(jīng)完成的缺陷整改和預(yù)防措施證據(jù)，包括標準操作程序、培訓(xùn)文件等等。在報告中附上可以顯示整改的證據(jù)照片、或合適的文件紀錄。

建議將所有缺陷和執(zhí)行整改計劃檔裝訂在一個審核文件夾中，這將有助于在下次的現(xiàn)場檢查中，容易找到這些文件，因為下一次現(xiàn)場檢查，檢察官會要求檢視上次缺失和整改報告。

FDA收集現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)的所有缺陷、有關(guān)文檔證據(jù)、企業(yè)的回復(fù)、確定的進一步行動計劃（如果有），都歸類到483缺陷清單和現(xiàn)場檢查報告中，目的是以適當?shù)姆绞奖Ｗo公眾健康。監(jiān)管的實際行動可以是扣押或召回那些在美國銷售的違規(guī)產(chǎn)品，或撤回新藥、仿制藥的上市申請批文。

即使在檢查期間沒有查驗到違規(guī)情況，通常美國FDA不會像某些官方機構(gòu)發(fā)給企業(yè)GMP認證書，而是在收到企業(yè)的CAPA后，F(xiàn)DA簽發(fā)現(xiàn)場檢查結(jié)果通知(通常附有檢察官報告的副本)，在通知中包括逐項檢查的評估和通過認證的結(jié)論。這時企業(yè)可以放心地慶祝成功通過FDA的檢查，同時企業(yè)有責(zé)任保證在下次檢查前確保任何時候都會符合GMP要求。

鏈接：

[8]http://www.fda.gov/ICECI/ Inspections/ForeignInspection