楊馥寧，黃 晶

(吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院 檢驗科，長春 130021)

酒精性肝病的遺傳易感性研究現(xiàn)狀

楊馥寧，黃 晶

(吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院 檢驗科，長春 130021)

酒精性肝病(ALD)是臨床上最常見的慢性肝臟疾病之一，其發(fā)病機制復(fù)雜。遺傳因素在ALD的發(fā)病中具有重要作用，可能是潛在的ALD治療靶點。綜述了近年來與ALD相關(guān)的遺傳易感基因，探索這些基因在ALD發(fā)生發(fā)展中的作用機制，可為臨床有效評估、診斷以及防治ALD提供理論依據(jù)。

肝疾病，酒精性； 疾病遺傳易感性； 多態(tài)性，單核苷酸； 綜述

酒精性肝病(ALD)是因長期過量攝入酒精所致的一種慢性肝病，其疾病譜包括酒精性脂肪肝、酒精性脂肪性肝炎、酒精性肝纖維化和酒精性肝硬化。在西方國家，ALD是導(dǎo)致肝硬化最重要的病因，也是致死性終末期肝病的主要病因之一[1]。近年來，隨著經(jīng)濟發(fā)展和人們生活水平的不斷提高，人均飲酒量在中國和印度等發(fā)展中國家呈快速增長趨勢，尤其是在中國，ALD已成為繼病毒性肝炎之后導(dǎo)致肝損傷的第二大病因[2]。ALD發(fā)病機制復(fù)雜，可能是環(huán)境與遺傳易感性相互作用的結(jié)果。研究[3]發(fā)現(xiàn)，長期酗酒者中僅20%～40%發(fā)生酒精性肝炎，8%～20%發(fā)展為酒精性肝硬化。提示除了飲酒量本身之外，還有其他因素影響ALD的發(fā)生與發(fā)展。一項雙胞胎研究[4]發(fā)現(xiàn)，同卵雙胞胎和異卵雙胞胎之間的疾病一致性可相差3倍，說明ALD的發(fā)生與發(fā)展存在個體間的遺傳差異。隨著全基因組關(guān)聯(lián)研究(genome wide association study，GWAS)和大規(guī)模候選基因關(guān)聯(lián)分析技術(shù)的發(fā)展，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)多個與ALD發(fā)病相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism，SNP)位點，本文就近年來ALD的遺傳學(xué)研究進展作一綜述。

1 酒精代謝基因多態(tài)性

飲酒后，人體攝入的乙醇90%以上經(jīng)肝臟進行代謝，經(jīng)胞質(zhì)內(nèi)乙醇脫氫酶(ADH)和微粒體內(nèi)細胞色素P450 2E1(CYP2E1)催化，乙醇被氧化為乙醛，后者經(jīng)乙醛脫氫酶(ALDH)代謝為乙酸，最終轉(zhuǎn)變?yōu)槎趸己退懦鲶w外。ADH、ALDH2和CYP2E1是乙醇代謝通路的關(guān)鍵酶，三者均存在基因多態(tài)性，不同基因個體通過表達不同的酶活性來影響機體對乙醇的易感性，進而導(dǎo)致不同的飲酒行為。我國學(xué)者[5]研究發(fā)現(xiàn)，ADH2*2編碼的酶具有較高活性，可使乙醇分解速度增加13倍，存在于70%以上的中國漢族人群中，而在嗜酒的俄羅斯人群和蒙古族人群中并未發(fā)現(xiàn)該基因。一項納入21個病例對照研究的薈萃分析[6]結(jié)果顯示，ADH2*2在亞洲人群中可作為酒精性肝硬化的保護因素，使其發(fā)病風(fēng)險明顯減低。Borràs等[7]對876例歐洲人研究發(fā)現(xiàn)，ADH2*2等位基因頻率在非酗酒者中要高于酗酒者(P=0.001 6)，同時還發(fā)現(xiàn)ADH2與ADH3存在連鎖不平衡，提示ADH3*1與ADH2*2有一定的相關(guān)性，攜帶這2種等位基因可減少發(fā)生酗酒的風(fēng)險。德國一項大樣本病例對照研究[8]發(fā)現(xiàn)，ADH1C*1/1可作為酗酒者發(fā)生肝癌的一個獨立危險因素[比值比(OR)=3.53，95%可信區(qū)間(95%CI):1.31～9.47，P=0.012]。

ALDH2基因位于染色體12q24，擁有2個等位基因，即野生型ALDH2*1和突變型ALDH2*2。ALDH2*2突變型編碼的酶活性明顯降低甚至完全喪失，不能快速將乙醛代謝成乙酸，使乙醛在體內(nèi)大量蓄積，易出現(xiàn)面色潮紅、心動過速及惡心、嘔吐等醉酒癥狀[9]。有學(xué)者[10]研究發(fā)現(xiàn)，這一現(xiàn)象主要存在于日本、中國和韓國等東亞人群中，因此也被稱為“亞洲紅”。這些不適癥狀會抑制人們繼續(xù)飲酒的欲望，不易產(chǎn)生酒精依賴，可對飲酒者起到保護作用，從而降低其發(fā)生ALD的風(fēng)險。這也是亞洲人相比于歐洲高加索人和非裔美國人較少發(fā)生酒精依賴的原因。但若攜帶ALDH2*2等位基因的人群長期堅持飲酒或酗酒，即使總飲酒量較小也可發(fā)生ALD，并使發(fā)生肝癌的風(fēng)險顯著增加[11]。

相比于ADH和ALDH，CYP2E1屬于可誘導(dǎo)酶，其活性在持續(xù)飲酒后可增加20倍以上，通過激活微粒體乙醇氧化系統(tǒng)將乙醇分解為乙醛。Liu等[12]在一項中國東北地區(qū)多民族病例對照研究中，選取353例ALD患者、300例無肝病酗酒者和360例健康者，每組均由漢族、蒙古族和朝鮮族受試者組成。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在忽略民族差異時，CYP2E1基因多態(tài)性與ALD發(fā)病風(fēng)險相關(guān)，攜帶c2等位基因的人群更容易發(fā)生ALD。這一結(jié)果在墨西哥學(xué)者的研究中也得到了證實[13]。

2 氧化應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)基因多態(tài)性

乙醇在CYP2E1代謝過程中可產(chǎn)生大量的活性氧(ROS)和活性氮(RNS)。ROS具有極強的氧化能力，可破壞肝細胞線粒體，造成肝損傷。超氧化物歧化酶(SOD)2是自由基清除劑，能清除自由基O2，具有抵抗氧化應(yīng)激作用。臺灣一項研究[14]納入了酒精性肝硬化患者、無肝病酗酒者和乙型肝炎相關(guān)肝硬化患者各80例，以及健康對照165例，采用PCR技術(shù)對SOD2 rs4880基因型進行了分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，SOD2 C/C和C/T基因型頻率在酒精性肝硬化患者中為38.7%，明顯高于其他3組(P=0.010)。在調(diào)整混雜因素后，C/C和C/T基因型仍與酒精性肝硬化的風(fēng)險相關(guān)(OR=2.79，95%CI:1.13～6.92，P=0.026；OR=3.50，95%CI:1.73～7.08，P=0.001)。研究表明SOD2基因多態(tài)性可增加對酒精性肝硬化的易感性，提示氧化應(yīng)激在酒精性肝硬化發(fā)展過程中具有重要作用。

谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶(GST)是體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化最重要的Ⅱ相代謝酶，參與機體解毒并具有抗氧化作用。Ladero等[15]對153例嚴重ALD患者和241例健康者進行GSTM1和GSTT1基因分型分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)GSTT1基因缺失出現(xiàn)的頻率在ALD患者中明顯高于健康對照組(OR=1.67，95%CI:1.03～2.71，P=0.027)，而GSTM1基因缺失頻率在兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。GSTT1聯(lián)合GSTM1基因缺失可顯著增加發(fā)生嚴重ALD的風(fēng)險(OR=4.30，95%CI:1.89～9.97，P=0.000 3)。Roy等[16]對印度東部和北部的490例受試者進行研究，其中ALD患者322例，對照組168例。篩查了乙醇代謝酶基因和氧化應(yīng)激相關(guān)基因的14個SNP位點，多變量分析結(jié)果顯示，ADH1B rs2066701CC、MnSOD rs4880TT和GSTM1基因缺失是印度酗酒者發(fā)生ALD的獨立危險因素，各基因之間可能存在協(xié)同作用影響疾病的發(fā)生。這一發(fā)現(xiàn)可用來識別發(fā)生ALD的高危人群，也有助于對印度酗酒者的正確管理。

遺傳性血色素沉著癥(hemochromatosis，HFE)基因編碼的HFE蛋白可調(diào)節(jié)機體對鐵的吸收，當人體內(nèi)鐵超載時，通過促進氧化應(yīng)激反應(yīng)造成肝細胞損傷。近年來，HFE基因多態(tài)性與ALD之間的關(guān)系引起了國內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注。HFE基因有2種常見的突變形式，即C282Y和H63D突變。Ropero等[17]對西班牙白種人受試者進行HFE突變基因分型，發(fā)現(xiàn)在125例晚期ALD患者和181例健康者中，攜帶H63D突變雜合子的分別有46例、52例，而攜帶C282Y突變雜合子的僅分別有10例、23例。結(jié)果表明，與晚期ALD風(fēng)險相關(guān)的是HFE基因的H63D突變(OR=1.66，95%CI:1.10～2.52，P=0.01)，而并非C282Y突變。波蘭西北部的一項前瞻性研究[18]發(fā)現(xiàn)，攜帶H63D突變基因的患者擁有更高的總膽固醇和低密度脂蛋白水平，但HFE基因突變頻率在ALD患者和健康對照組間無明顯差異。這一結(jié)果在Costa-Matos等[19]的研究中得到了證實。另外，Costa-Matos等還發(fā)現(xiàn)，在ALD患者中HFE基因突變可增加發(fā)生肝臟鐵超載的風(fēng)險，但與肝病活動和嚴重程度無關(guān)。上述研究結(jié)果的差異可能由多種原因?qū)е?，例如種族差異，還需后續(xù)進一步的研究和探討。

3 脂類代謝相關(guān)基因多態(tài)性

含patatin樣磷脂酶域蛋白(patatin-like phospholipase domain-containing protein，PNPLA)3基因位于人類第22號染色體長臂，編碼脂肪滋養(yǎng)蛋白。Romeo等[20]進行了一項非酒精性脂肪性肝病的GWAS研究，篩查了9229個非同義SNP位點。研究發(fā)現(xiàn)，在西班牙人、非裔美國人和歐洲美國人中，PNPLA3基因rs738409(C>G)多態(tài)性與肝臟脂肪含量增加密切相關(guān)(P=5.9×10-10)，是影響疾病進展的危險因素。后有學(xué)者[21]研究發(fā)現(xiàn)，在混血兒中，PNPLA3 rs738409(C>G)多態(tài)性與ALD的發(fā)生也有相關(guān)性，可使發(fā)生酒精性肝硬化的風(fēng)險增加2.25倍。這一結(jié)果在另一項對德國人群的研究中得到了證實。Stickel等[22]發(fā)現(xiàn)，PNPLA3 rs738409 GG基因型與酒精性肝硬化發(fā)生風(fēng)險相關(guān)(OR=2.79，95%CI:1.55～5.04，P=1.2×10-5)。Salameh等[23]在一項納入10個研究的Meta分析中發(fā)現(xiàn)，PNPLA3 rs738409(C>G)幾乎參與了ALD的全部發(fā)病階段。純合子GG基因型與酒精性肝損傷、酒精性肝硬化及肝癌的發(fā)生風(fēng)險密切相關(guān)(OR=2.22，95%CI:1.50～3.28；OR=3.37，95%CI:2.49～4.58；OR=12.41，95%CI:6.99～22.03)。

為了發(fā)現(xiàn)參與ALD發(fā)生發(fā)展過程中新的基因多態(tài)性位點及通路，Buch等[24]在歐洲人群中進行了一項GWAS研究，選取了712例酒精性肝硬化患者作為病例組，1426例無肝硬化的酗酒者作為對照組，進行全基因組高密度SNP分析。該研究進一步證實了PNPLA3基因rs738409(C>G)多態(tài)性與ALD和肝硬化顯著相關(guān)(P=1.54×10-48)，此外還發(fā)現(xiàn)TM6SF2基因和MBOAT7基因也與酒精性肝硬化易感性相關(guān)。多態(tài)性位點TM6SF2 rs58542926和MBOAT7 rs626283可增加酒精性肝硬化的發(fā)病風(fēng)險(P=7.89×10-10；P=1.03×10-9)。這3種基因調(diào)控機體脂質(zhì)代謝過程，其基因多態(tài)性可導(dǎo)致脂肪代謝紊亂，在酒精性肝硬化的發(fā)病機制中具有重要作用。

Falleti等[25]對511例意大利高加索肝硬化患者進行了研究，其中酒精性肝硬化患者226例，病毒性肝硬化患者285例。同時選取了228例年齡、性別匹配的健康人作為對照，應(yīng)用限制性片段長度多態(tài)性和實時PCR檢測PNPLA3 rs738409和TM6SF2 rs58542926基因型。多變量分析顯示，相比于病毒性肝硬化，rs58542926 C/T或T/T基因型和rs738409純合子G/G基因型與酒精性肝硬化發(fā)生風(fēng)險有顯著相關(guān)性，同時擁有這2種基因型的酒精性肝硬化患者更容易進展為肝癌(P=0.000 7)。

4 免疫應(yīng)答相關(guān)基因多態(tài)性

炎癥反應(yīng)也是引起ALD患者肝損傷的一個重要原因。ALD患者飲酒后可導(dǎo)致腸道屏障破壞，使位于腸道中的革蘭陰性菌轉(zhuǎn)移至肝臟，成為脂多糖的主要來源[26]。進入肝臟的脂多糖可激活Kupffer細胞使其釋放大量炎癥因子，從而導(dǎo)致肝損傷。細胞因子基因多態(tài)性與ALD易感性之間的關(guān)系是近年來研究的熱點。J?rvel?inen等[27]對芬蘭人研究發(fā)現(xiàn)，CD14內(nèi)毒素受體基因在啟動子區(qū)域存在多態(tài)性位點-159C>T，純合子TT可使發(fā)生ALD的風(fēng)險增加2.5倍，發(fā)生酒精性肝硬化的風(fēng)險增加3.5倍。而Nezi等[28]對希臘人研究卻發(fā)現(xiàn)，純合子TT基因型頻率在健康對照組和ALD患者間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=2.01，95%CI:0.97～4.25，P=0.061)，提示CD14內(nèi)毒素受體基因多態(tài)性(TT基因型)與ALD的進展及嚴重程度無顯著相關(guān)。

TNFα是Kupffer細胞激活產(chǎn)生的一種炎癥因子，該基因在啟動子區(qū)域存在多個SNP位點，最常見的是TNFα-308G>A和TNFα-238G>A。一項納入11個病例對照研究的Meta分析結(jié)果顯示，TNFα-238 A等位基因與酒精性肝硬化顯著相關(guān)(OR=1.47，95%CI:1.05～2.07,P=0.03)，但并未發(fā)現(xiàn)-308G>A多態(tài)性與ALD有關(guān)[29]。Roy等[30]在印度人群中研究發(fā)現(xiàn)，TNFα-238AA基因頻率在ALD患者中明顯高于無肝病酗酒者(OR=2.4，95%CI:1.2～5.5，P=0.042)，與上述結(jié)果相吻合。

激活的Kupffer細胞除了可產(chǎn)生TNF α等炎癥因子外，還能產(chǎn)生IL-10等多種抗炎細胞因子。目前，針對IL-10基因多態(tài)性在ALD易感性中的作用還存在一定爭議。Grove等[31]對287例嚴重ALD患者、107例無肝病酗酒者和227例健康對照者進行IL-10基因分型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)IL-10-627A等位基因頻率在嚴重ALD患者中為50%，高于無肝病酗酒者(34%)和健康對照者(33%)。表明-627C>A基因多態(tài)性可降低IL-10的活性和表達水平，使其抗炎作用減弱，從而增加發(fā)生ALD的風(fēng)險。然而，在歐洲其他種族人群中卻發(fā)現(xiàn)IL-10-617C>A多態(tài)性與ALD無顯著相關(guān)性[32-33]。上述結(jié)果的差異可能是由于樣本量過小所致。一項對印度東部孟加拉人的研究[30]發(fā)現(xiàn)，ALD患者的IL1β-511CC、TGFβ1-509CC和IL10-592AA基因型頻率高于對照組(OR=2.7，95%CI:1.2～5.9，P=0.018；OR=4.7，95%CI:1.7～13.1，P=0.003；OR=2.2，95%CI:1.1～4.8，P=0.04)，同時攜帶IL-10和TGFβ1風(fēng)險等位基因的酗酒者更容易發(fā)生ALD。

5 總結(jié)與展望

由于受國家、地區(qū)、種族以及研究對象個體差異等多種因素影響，目前某些臨床研究結(jié)果尚存在爭議，大多數(shù)多態(tài)性基因與ALD易感性的關(guān)系有待更多大樣本研究的證實，并進行不同種族的研究探討。歐洲一項GWAS研究[24]已證實，PNPLA3、TM6SF2和MBOAT7與ALD發(fā)病有較強相關(guān)，但國內(nèi)鮮有這些基因與ALD相關(guān)性的研究，需大樣本對照研究來證實這些多態(tài)性位點與中國ALD人群之間的關(guān)系，并進一步探索這些基因在ALD發(fā)病及進展中的作用機制，從遺傳學(xué)角度為ALD的預(yù)防和個體化治療及預(yù)后提供理論基礎(chǔ)。

雖然目前關(guān)于ALD發(fā)病機制的基因?qū)W研究日益增多，但由于人類基因具有復(fù)雜性以及當前技術(shù)存在的局限性，有些基因的功能仍然處于未知狀態(tài)，對這些基因功能的鑒定可能有助于更好地理解ALD的發(fā)病機制。此外，開展基因多態(tài)性研究可為臨床醫(yī)生有效評估、診斷和防治ALD提供理論依據(jù)。

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引證本文：YANG FN,HUANG J.Research progress in genetic susceptibility to alcoholic liver disease[J].J Clin Hepatol,2017,33(2):379-383.(in Chinese)

楊馥寧，黃晶.酒精性肝病的遺傳易感性研究現(xiàn)狀[J].臨床肝膽病雜志,2017,33(2):379-383.

(本文編輯：葛 俊)

Research progress in genetic susceptibility to alcoholic liver disease

YANGFuning,HUANGJing.

(DepartmentofClinicalLaboratory,TheFirstHospitalofJilinUniversity,Changchun130021,China)

Alcoholic liver disease (ALD) is one of the most common chronic liver diseases in clinical practice with a complicated pathogenesis.Genetic factors play an important role in the pathogenesis of ALD and might be the potential targets for the treatment of ALD.This article reviews the susceptibility genes associated with ALD in recent years and points out that the exploration of the mechanisms of action of these genes in the development and progression of ALD can provide a theoretical basis for effective evaluation,diagnosis,and prevention and treatment of ALD in clinical practice.

liver diseases，alcoholic； genetic predisposition to disease； polymorphism,single nucleotide; review

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.02.039

2016-09-18；

2016-10-12。

楊馥寧(1990-)，女，主要從事臨床檢驗診斷學(xué)與免疫學(xué)方面的研究。

黃晶，電子信箱：jluhuangjing1@126.com。

R575.5

A

001-5256(2017)02-0379-05