馬 靜 陳達(dá)凡 宛新建

上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院消化科(200080)

Th17細(xì)胞在炎癥性腸病發(fā)病中的作用*

馬 靜 陳達(dá)凡#宛新建

上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院消化科(200080)

炎癥性腸病(IBD)是一類慢性炎癥性消化道疾病，包括克羅恩病(CD)和潰瘍性結(jié)腸炎(UC)。IBD的病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，其中免疫功能紊亂在IBD發(fā)病中占據(jù)關(guān)鍵地位。Th17細(xì)胞是能特異性產(chǎn)生IL-17的CD4+T細(xì)胞，近年研究證實(shí)其在IBD異常免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。本文就Th17細(xì)胞在IBD發(fā)病中的作用作一綜述。

炎癥性腸??； Crohn??； 結(jié)腸炎,潰瘍性； Th17細(xì)胞； 白細(xì)胞介素17

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)是一種病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全明確的慢性炎癥性消化道疾病，包括克羅恩病(Crohn’s disease,CD)和潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis,UC)。一般認(rèn)為其發(fā)病機(jī)制是環(huán)境因素作用于遺傳易感者后，機(jī)體在腸道菌群參與下啟動(dòng)異常免疫反應(yīng)，導(dǎo)致腸黏膜屏障受損、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)等病理改變，其中免疫功能紊亂在IBD發(fā)病機(jī)制中占有重要地位?；罨腃D4+T細(xì)胞是介導(dǎo)腸黏膜異常免疫及其后續(xù)炎癥的主要效應(yīng)細(xì)胞。Th17細(xì)胞是能特異性產(chǎn)生白細(xì)胞介素(IL)-17的CD4+T細(xì)胞，近年研究已證實(shí)其在IBD異常免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要作用[1-2]。本文就Th17細(xì)胞在IBD發(fā)病中的作用作一綜述。

一、Th17細(xì)胞概述

人體T細(xì)胞來(lái)源于胸腺，根據(jù)表型不同可分為CD4+和CD8+細(xì)胞兩大亞群，根據(jù)免疫應(yīng)答功能不同可分為Th細(xì)胞、細(xì)胞毒性T細(xì)胞(CTL細(xì)胞)和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg細(xì)胞)。受到抗原刺激后，抗原呈遞細(xì)胞(antigen-presenting cell,APC)及其分泌的細(xì)胞因子可誘導(dǎo)初始CD4+T細(xì)胞分化為Th1、Th2、Th17等細(xì)胞。其中，IL-6、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)-β、IL-21、IL-1β和IL-23等細(xì)胞因子作用于相應(yīng)的初始CD4+T細(xì)胞受體，通過(guò)上調(diào)Th17細(xì)胞增殖、分化過(guò)程中的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子(如STAT3、RORγt等)表達(dá)，共同促進(jìn)初始CD4+T細(xì)胞分化為Th17細(xì)胞[3]。

Th17細(xì)胞可表達(dá)趨化因子受體6(CCR6)，并在CCR6配體CCL20作用下遷移至特定腸道組織靶點(diǎn)，通過(guò)分泌IL-17A、IL-17F、IL-21、IL-22等細(xì)胞因子發(fā)揮功能[4]。機(jī)體正常狀態(tài)下，Th17細(xì)胞及其分泌的細(xì)胞因子在抵御體外病原體感染以及維持腸道免疫穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用；Th17細(xì)胞調(diào)節(jié)功能紊亂時(shí)，可誘導(dǎo)機(jī)體發(fā)生異常免疫反應(yīng)，介導(dǎo)包括IBD在內(nèi)的多種自身免疫性疾病的發(fā)生。

腸黏膜Th17細(xì)胞存在不同亞群，與Th1細(xì)胞、Treg細(xì)胞在功能上具有一定重疊性，這可能與腸道局部微環(huán)境以及細(xì)胞因子浸潤(rùn)等因素有關(guān)。研究[5]發(fā)現(xiàn)IBD患者腸黏膜Th17細(xì)胞可同時(shí)分泌IL-17以及Th1細(xì)胞的標(biāo)記性細(xì)胞因子IFN-γ，或同時(shí)表達(dá)Treg細(xì)胞的特征性轉(zhuǎn)錄因子Foxp3。Th17細(xì)胞的這一特性可能在維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用，但也為其靶向治療的研究增加了難度。臨床試驗(yàn)[6-7]已證實(shí)抗IL-17抗體可有效緩解銀屑病(psoriasis)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)等多種疾病，但其用于治療CD卻無(wú)療效。

二、Th17細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子在IBD發(fā)病中的作用

1.IL-17與IBD：IL-17作為Th17細(xì)胞分泌的主要效應(yīng)分子，可作用于其受體IL-17RA/IL-17RC，通過(guò)腫瘤壞死因子受體相關(guān)蛋白6(TRAF6)依賴途徑促進(jìn)NF-κB、MAPK信號(hào)通路激活，也可通過(guò)TRAF6非依賴途徑維持不同mRNA分子穩(wěn)定[8]。

IL-17異常表達(dá)在IBD發(fā)病中具有重要作用。S'lebioda等[9]發(fā)現(xiàn)IBD患者病變腸黏膜IL-17 mRNA水平明顯上調(diào)；Gong等[10]發(fā)現(xiàn)UC患者外周血Th17細(xì)胞數(shù)量和IL-17表達(dá)均上升，且與疾病活動(dòng)度相關(guān)，同時(shí)Treg細(xì)胞數(shù)量和TGF-β表達(dá)均下調(diào)，提示Th17/Treg免疫平衡在IBD發(fā)生、發(fā)展中具有重要意義。

IL-17可通過(guò)多種途徑發(fā)揮促炎作用。IL-17可單獨(dú)或與腫瘤壞死因子(TNF)-α協(xié)同作用于腸黏膜上皮細(xì)胞(intestinal epithelial cell,IEC)、上皮下成肌纖維細(xì)胞(subepithelial myofibroblast,SEMF)和中性粒細(xì)胞等，促進(jìn)這些細(xì)胞分泌炎癥介質(zhì)、趨化因子和蛋白酶等多種效應(yīng)分子，如TNF-α、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)、IL-6、CXCL8、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)和基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)等，誘發(fā)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，促進(jìn)中性粒細(xì)胞募集、激活并遷移至靶組織，引起腸黏膜損傷。Friedrich等[11]的研究發(fā)現(xiàn)IL-17與TNF-α可協(xié)同激活NF-κB、ERK1/2、p38等信號(hào)通路，誘導(dǎo)腸神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞和杯狀細(xì)胞分泌IL-17C，促進(jìn)IEC表達(dá)Th17細(xì)胞趨化因子CCL20，提示腸神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)與Th17細(xì)胞相關(guān)信號(hào)通路間存在交互作用，共同參與IBD發(fā)病。IL-17的促炎作用在動(dòng)物結(jié)腸炎模型中得到進(jìn)一步驗(yàn)證。王坤等[12]發(fā)現(xiàn)，三硝基苯磺酸(2，4，6-trinitrobenzene sulfonic acid,TNBS)誘導(dǎo)的結(jié)腸炎小鼠血清和腸黏膜中IL-17和鈣衛(wèi)蛋白表達(dá)均上調(diào)；IL-17RA敲除小鼠不易形成急性腸黏膜損傷[13]；IL-17敲除或抗IL-17抗體腹腔注射亦可緩解TNBS誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎癥[14]。

IL-17在IBD發(fā)病中亦可發(fā)揮抑制炎癥作用。多項(xiàng)動(dòng)物結(jié)腸炎模型研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)抑制IL-17功能可誘發(fā)嚴(yán)重結(jié)腸炎[13,15]。然而應(yīng)用抗IL-17A抗體(secukinumab)[7]和抗IL-17RA抗體(AMG 827)[16]治療CD患者的臨床試驗(yàn)因缺乏療效甚至加重病情而終止。故IL-17在IBD發(fā)病中的作用仍有待進(jìn)一步研究加以證實(shí)。

IL-17可通過(guò)多種途徑抑制炎癥：①IL-17可促進(jìn)IEC增殖并分泌多種抗菌肽，加速腸黏膜損傷愈合，從而增強(qiáng)腸道屏障功能[17]。②IL-17可促進(jìn)腸道IgA分泌，并可通過(guò)NF-κB、PI3K信號(hào)通路誘導(dǎo)IEC中多聚Ig受體(polymeric Ig receptor,pIgR)表達(dá)[18]。pIgR位于IEC基底面，是分泌型免疫球蛋白A(sIgA)跨上皮運(yùn)輸過(guò)程中的限速蛋白，其表達(dá)增加可促進(jìn)sIgA分泌至腸腔發(fā)揮抗菌的作用。③IL-17可通過(guò)直接作用于其他效應(yīng)T細(xì)胞亞群，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。O’Connor 等[15]在T細(xì)胞誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎模型中發(fā)現(xiàn)，IL-17與Th1細(xì)胞表面受體結(jié)合后，可抑制Th1細(xì)胞分泌IL-23R、IFN-γ、IL-12Rβ2等促炎因子，進(jìn)而抑制Th1細(xì)胞免疫功能。④IL-17可通過(guò)下調(diào)非典型M2型巨噬細(xì)胞亞群數(shù)量，發(fā)揮抑制腸道炎癥作用。Nishikawa等[19]發(fā)現(xiàn)IL-17基因敲除小鼠腸黏膜固有層非典型M2型巨噬細(xì)胞亞群數(shù)量減少，引起IL-10、IL-1受體拮抗劑等抗炎介質(zhì)分泌減少，進(jìn)而導(dǎo)致小鼠結(jié)腸炎易感性增加。

上述研究表明，IL-17作為Th17細(xì)胞分泌的標(biāo)記性細(xì)胞因子，在IBD發(fā)病中的作用及其機(jī)制十分復(fù)雜?？笽L-17A抗體和抗IL-17RA抗體治療CD臨床試驗(yàn)的失敗提示我們應(yīng)從更多角度制定針對(duì)IL-17的靶向治療方案。Wedebye Schmidt等[20]發(fā)現(xiàn)，通過(guò)同時(shí)抑制IL-17A和IL-17F表達(dá)，可有效緩解T細(xì)胞移植誘導(dǎo)的小鼠腸道炎癥，提示針對(duì)多個(gè)細(xì)胞因子的聯(lián)合靶向治療有望成為IBD治療的新方向。

2.IL-17F與IBD：IL-17F作為IL-17家族成員之一，是Th17細(xì)胞分泌的另一種標(biāo)記性細(xì)胞因子，其作用與IL-17不盡相同。IL-17F與IL-17結(jié)構(gòu)相似，可作用于同一受體，卻能產(chǎn)生不同效應(yīng)，可能與受體親和力差異以及下游信號(hào)通路不同有關(guān)，如IL-17F對(duì)IL-17RC親和力高，而IL-17對(duì)IL-17RA親和力高。

IL-17F可促使組織產(chǎn)生炎癥介質(zhì)、趨化因子和MMP等，誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞遷移，加重腸黏膜損傷，參與IBD發(fā)病。Li等[21]通過(guò)納入16項(xiàng)病例對(duì)照研究的meta分析表明，IL-17A和IL-17F基因多態(tài)性以及血清IL-17表達(dá)水平與UC易感性增加密切相關(guān)。Iboshi等[22]發(fā)現(xiàn)活動(dòng)期UC患者病變腸黏膜中IL-17F mRNA高表達(dá)，且黏膜IL-17A/IL-17F比值與UC患者內(nèi)鏡評(píng)分顯著相關(guān)。

葡聚糖硫酸鈉(dextran sulfate sodium,DSS)誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎模型中，IL-17F基因敲除小鼠腹瀉、黏液膿血便和體質(zhì)量下降等腸道炎癥癥狀減輕，且CCL2、CCL5等趨化因子mRNA表達(dá)顯著下降，提示IL-17F具有促炎的作用[23]。Wedebye Schmidt等[20]發(fā)現(xiàn)IL-17F在T細(xì)胞移植誘導(dǎo)小鼠結(jié)腸炎模型的腸黏膜病變處表達(dá)上調(diào)，且同時(shí)阻斷IL-17和IL-17F表達(dá)可有效緩解腸道炎癥。IL-17F在IBD發(fā)病中的具體作用機(jī)制有待更多研究進(jìn)一步闡明。

3.IL-21與IBD：IL-21是Th17細(xì)胞分泌的一種細(xì)胞因子，屬于IL-2家族，其受體為γ鏈和IL-21R亞單位構(gòu)成的異二聚體。Jiang等[24]發(fā)現(xiàn)，活動(dòng)期IBD患者腸黏膜Th17細(xì)胞及其分泌的細(xì)胞因子(IL-17、IL-21、IL-22等)表達(dá)增加，可能在影響疾病活動(dòng)度和黏膜損傷過(guò)程中發(fā)揮重要作用。Mao等[25]通過(guò)構(gòu)建大鼠結(jié)腸炎模型發(fā)現(xiàn)，病變腸黏膜中IL-21表達(dá)上調(diào)，表明IL-21參與大鼠結(jié)腸炎發(fā)生過(guò)程。

IL-21與其受體結(jié)合后，主要通過(guò)激活JAK/STAT通路促進(jìn)T細(xì)胞增殖、活化，誘導(dǎo)IFN-γ、IL-17等細(xì)胞因子分泌，在Th1、Th17細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用，并可抑制Treg細(xì)胞分化及其免疫調(diào)節(jié)功能。IL-21可刺激IEC和成纖維細(xì)胞等分泌趨化因子CCL20、MMP等。此外，IL-21可促進(jìn)漿細(xì)胞分化以及抗體類別轉(zhuǎn)換，促進(jìn)IgA分泌，并誘導(dǎo)特定漿細(xì)胞亞群分泌顆粒酶B，發(fā)揮黏膜損傷作用[26-27]。IL-21基因敲除或應(yīng)用IL-21R中和抗體的小鼠不易發(fā)生化學(xué)誘導(dǎo)性結(jié)腸炎，且無(wú)法上調(diào)腸道炎癥過(guò)程中Th17細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子表達(dá)[27]。Yeste等[28]的研究發(fā)現(xiàn)，IL-21可通過(guò)激活STAT3、RORγt、AhR等轉(zhuǎn)錄因子，促進(jìn)黏膜T細(xì)胞分化并分泌IL-22，從而抑制黏膜炎癥；與AhR基因缺失T細(xì)胞和IL-21R基因敲除T細(xì)胞相比，野生型T細(xì)胞移植至免疫缺陷小鼠后，小鼠不易發(fā)生DSS誘導(dǎo)性結(jié)腸炎。

上述研究表明，IBD發(fā)病時(shí)IL-21既可參與腸道炎癥和黏膜損傷過(guò)程，又可發(fā)揮腸道保護(hù)作用，其具體作用機(jī)制仍需進(jìn)一步研究加以闡明。

4.IL-22與IBD：IL-22是IL-10家族成員之一，可由Th17細(xì)胞分化后分泌。IL-22受體主要表達(dá)于IEC和SEMF表面，是由IL-22R1和IL-10R2構(gòu)成的異二聚體。

研究[24]發(fā)現(xiàn)，IBD患者血清和病變腸黏膜處IL-22表達(dá)上升，且其表達(dá)水平與疾病活動(dòng)度相關(guān)。IL-22與其受體結(jié)合后，主要通過(guò)激活JAK/STAT通路，促進(jìn)杯狀細(xì)胞分泌黏蛋白(如Muc-1、Muc-3、Muc-10、Muc-13等)，誘導(dǎo)Paneth細(xì)胞分泌抗菌肽(如S100蛋白家族、β-防御素家族、Reg蛋白家族等)，同時(shí)促進(jìn)細(xì)胞增殖并上調(diào)抗凋亡基因表達(dá)(如c-myc、cyclin D1、Bcl-xL、Bcl-2等)，從而加速腸黏膜損傷修復(fù)。此外，IL-22可促進(jìn)人IEC中緊密連接蛋白claudin-1 mRNA表達(dá)[29]，在維持人體腸道上皮完整性和免疫屏障功能穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用。Sabat等[30]發(fā)現(xiàn)，抑制IL-22表達(dá)可誘發(fā)嚴(yán)重結(jié)腸炎，而外源性補(bǔ)充IL-22后，小鼠結(jié)腸炎癥狀明顯緩解，表明IL-22對(duì)腸道具有保護(hù)作用。Andoh等[31]的研究則表明IL-22通過(guò)激活SEMF的NF-κB和AP-1信號(hào)通路，上調(diào)IL-6、IL-8、IL-11等多種炎癥介質(zhì)和趨化因子表達(dá)，從而發(fā)揮促炎效應(yīng)。

IL-22作為黏膜固有免疫與適應(yīng)性免疫應(yīng)答之間的連接橋梁，既能保護(hù)宿主抵御病原體入侵并修復(fù)病變組織，又有病理性損傷作用。IL-22分泌及其功能的調(diào)控已成為目前IBD發(fā)病機(jī)制研究的熱點(diǎn)。

三、結(jié)語(yǔ)

Th17細(xì)胞在維持腸道免疫穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用，大量臨床試驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究已證實(shí)其功能異常在IBD發(fā)病中占據(jù)重要地位。Th17細(xì)胞可隨時(shí)間遷移、細(xì)胞微環(huán)境變化以及機(jī)體疾病狀態(tài)演變而發(fā)揮不同作用。IBD發(fā)病過(guò)程中，Th17細(xì)胞功能失調(diào)及其具體發(fā)生機(jī)制尚未完全明確。深入研究Th17細(xì)胞及其相關(guān)細(xì)胞因子的功能對(duì)闡明IBD的發(fā)病機(jī)制具有重要意義，Th17細(xì)胞有望成為IBD免疫學(xué)治療的新靶點(diǎn)。

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(2017-05-02收稿；2017-05-19修回)

RoleofTh17CellsinPathogenesisofInflammatoryBowelDisease

MAJing,CHENDafan,WANXinjian.

DepartmentofGastroenterology,ShanghaiGeneralHospital,ShanghaiJiaoTongUniversitySchoolofMedicine,Shanghai(200080)

CHEN Dafan,Email:chendafan595@163.com

Inflammatory bowel disease (IBD) is a chronic inflammatory disease of the digestive tract,including Crohn’s disease (CD) and ulcerative colitis (UC).The cause and pathogenesis of IBD is not fully clear,and the disorder of immune function plays a key role in the pathogenesis of IBD.Th17 cells are CD4+T cells that can specifically produce IL-17.Recent studies have demonstrated that Th17 cells play an important role in the abnormal immune response of IBD.This article reviewed the role of Th17 cells in the pathogenesis of IBD.

Inflammatory Bowel Disease; Crohn Disease; Colitis,Ulcerative; Th17 Cells; Interleukin-17

10.3969/j.issn.1008-7125.2017.10.012

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(81200278)

#本文通信作者，Email:chendafan595@163.com