鄭晶，黎紅華，楊斐斐，楊柳

·病例報(bào)告·

富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活1蛋白抗體腦炎2例報(bào)告

鄭晶，黎紅華，楊斐斐，楊柳

富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活1蛋白(LGI1)抗體腦炎是以近事記憶下降、癲癇、精神癥狀、低鈉血癥為特征性表現(xiàn)的自身免疫性腦炎[1],多累及海馬、島葉、杏仁核等邊緣系統(tǒng)，急性或亞急性起病，好發(fā)于中老年人，男女比為2∶1[2],其發(fā)病率約占自身免疫性腦炎的11.2%[3]。2010年Lai等[4]證實(shí)電壓門控鉀離子通道復(fù)合物抗體(VGKC-Ab)腦炎的真正抗體是抗LGI1抗體，這一發(fā)現(xiàn)加深了對LGI1抗體腦炎的認(rèn)識?，F(xiàn)對武漢總醫(yī)院收治的2例LGI1抗體腦炎況進(jìn)行報(bào)道如下。

1病例

1.1 例1 女，52歲，因“記憶力減退半月，頭昏5 d”于2015年4月22日入住武漢總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科。入院后陣發(fā)全身抖動，被注視觀察時明顯，伴胸悶、心慌、胡言亂語，有幻覺，不認(rèn)識自己的家人。既往有“乙肝”病史。查體：神清，定向力、記憶力下降，計(jì)算力正常，余神經(jīng)系統(tǒng)查體無異常。入院后查血鈉134 mmol/L，血糖8.8 mmol/L，風(fēng)濕全套ANA(1∶100)弱陽性、Ro-52陽性，肝腎功能、甲狀腺功能全套及抗甲狀腺抗體、腫瘤全套、C反應(yīng)蛋白、血沉、呼吸道感染病原體IgM等血液化驗(yàn)均正常。頭顱MRI示腦白質(zhì)變性，增強(qiáng)掃描未見異常。頭顱MR波譜成像示雙海馬頭體部神經(jīng)元損傷、膠質(zhì)增生。動態(tài)ECG示竇性心律，室性早搏、可見成對室早，房性早搏。動態(tài)EEG示雙側(cè)枕區(qū)、額顳部可見稍多散發(fā)θ波。MMSE評分(2015-4-24)18分。肺部CT、腹部彩超、盆腔及下腹部CT無明顯異常。腰椎穿刺示CSF無色透明，壓力80 mmH2O(1 mmH2O=0.0098 kPa),糖5.06 mmol/L(參考值2.5～3.9 mmol/L)，常規(guī)、細(xì)胞學(xué)、IgG、細(xì)菌培養(yǎng)無異常。送外院查CSF抗NMO抗體IgG陰性，寡克隆區(qū)帶陰性，單純皰疹病毒Ⅱ型抗體陰性，自身免疫性腦炎抗體檢測示血清抗LGI1抗體陽性(1∶10)，CSF抗LGI1抗體陰性，其他自免腦炎抗體和副腫瘤綜合征相關(guān)抗體(抗Hu、抗Ma2、抗Yo等)均陰性。入院后予甲潑尼龍500 mg×5 d→250 mg×5 d→120 mg×5 d(逐漸減量)，同時予丙種球蛋白0.4 g/(kg·d)×5 d?；颊哂洃浟γ黠@改善,復(fù)查動態(tài)EEG正常，MMSE評分(2015-5-18)29分。出院26 d后患者自行停服潑尼松，半年后患者再次出現(xiàn)記憶力減退，再次就診于我院復(fù)查血清LGI1抗體陽性(1∶10)，予甲潑尼龍、丙種球蛋白等藥物治療后好轉(zhuǎn)出院，其后隨訪1年無復(fù)發(fā)。

1.2 例2 女，74歲，因“頭部不適伴記憶力下降7 d”于2015年10月29日入住武漢總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科。既往有“高血壓、2型糖尿病”病史。查體：神清，定向力正常，近事記憶力下降、計(jì)算力稍減退，余神經(jīng)系統(tǒng)查體無異常。入院后查結(jié)核桿菌蛋白芯片陽性，血鈉134.2 mmol/L，肝腎功能、甲狀腺功能全套及抗甲狀腺抗體、腫瘤標(biāo)志物、C反應(yīng)蛋白、血沉、風(fēng)濕全套等血液化驗(yàn)均正常。頭顱MRI示腦白質(zhì)變性。EEG示雙側(cè)枕區(qū)夾雜散在θ波和少量β波，雙側(cè)前頭部多量β波，可見稍多散發(fā)θ波。MMSE評分(2015-10-30)23分。胸片、腹部彩超未見明顯異常。腰椎穿刺示CSF無色透明，壓力120 mmH2O,常規(guī)、生化、細(xì)胞學(xué)、IgG、細(xì)菌培養(yǎng)正常。送外院查CSF β樣淀粉蛋白、總Tau蛋白、磷酸化Tau蛋白均正常，自身免疫性腦炎抗體檢測示血清抗LGI1抗體陽性(1∶10)，CSF抗LGI1抗體陰性，其他自免腦炎抗體和副腫瘤綜合征相關(guān)抗體(抗Hu、抗Ma2、抗Yo等)均陰性。入院后給予甲潑尼龍500 mg×5 d→250 mg×5 d→120 mg×5 d(逐漸減量)，同時予免疫抑制劑(硫唑嘌呤)治療?；颊哂洃浟ο陆涤兴棉D(zhuǎn)，復(fù)查MMSE評分(2015-11-31)25分。出院后隨訪1年無復(fù)發(fā)。

2討論自身免疫性腦炎臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)[5]中提出確診自身免疫性邊緣系統(tǒng)腦炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)，必須同時滿足以下4項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)：(1)亞急性起病(3個月之內(nèi)病情快速進(jìn)展)，癥狀表現(xiàn)為工作記憶(近事記憶)障礙、癲癇發(fā)作或精神癥狀，提示邊緣系統(tǒng)受累；(2)雙側(cè)局限于顳葉內(nèi)側(cè)的T2Flair異常信號(或腦FDG-PET異常)；(3)至少具有其中1項(xiàng)：①CSF細(xì)胞數(shù)增多(白細(xì)胞數(shù)>5/mm3),②EEG示顳葉癇性放電或慢波活動；(4)可排除其他可能的病因。如果具有抗神經(jīng)元胞膜抗體、突觸蛋白抗體或腫瘤神經(jīng)抗體，并可排除其他可能的病因者可直接確診為自身免疫性邊緣系統(tǒng)腦炎，而不必強(qiáng)調(diào)符合1～3項(xiàng)。本報(bào)道中2例患者血清LGI1抗體陽性，以記憶障礙為主要表現(xiàn)，符合LGI1抗體腦炎的診斷。2例患者腰椎穿刺示CSF白細(xì)胞數(shù)正常，近期無感染、發(fā)熱病史，病毒性腦炎診斷證據(jù)不充足。

LGI1是一種分泌蛋白，由lgi1基因編碼，主要分布在海馬和顳葉[2]。LGI1連接突觸前膜解整合素金屬蛋白酶23(ADAM23)與突觸后膜解整合素金屬蛋白酶22(ADAM22)，形成突觸間蛋白復(fù)合物，使抑制信號從突觸前鉀離子通道傳遞給突觸后膜ɑ-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體，LGI1抗體破壞這種抑制性信號傳遞而導(dǎo)致癲癇[6]。此外，LGI1抗體破壞長時程抑制和長時程增強(qiáng)，導(dǎo)致患者記憶力下降[1]。LGI1抗體破壞LGI1/ADAM22/ADAM23間相互作用是LGI1抗體腦炎患者癲癇和認(rèn)知功能障礙的主要發(fā)病機(jī)制。

癲癇是LGI1抗體腦炎的常見癥狀，發(fā)作類型較多，以面-臂肌張力障礙樣發(fā)作(FBDS)最為特異，有些患者在記憶力下降、精神癥狀出現(xiàn)之前就有FBDS發(fā)作，對FBDS的有效控制能阻止認(rèn)知功能的損害[7]。FBDS每次發(fā)作1～2 s，多累及上肢、同側(cè)面部和下肢，精神緊張時易誘發(fā)，易被忽視。Irani 等[8]在FBDS患者的FDG-PET上發(fā)現(xiàn)基底節(jié)異常代謝。Gao等[9]認(rèn)為FBDS是由顳葉的異常放電波及島葉而導(dǎo)致的一種島葉癲癇。此類癲癇抗癲癇藥反應(yīng)差，免疫療法效果較好[8]。例1患者入院后陣發(fā)全身抖動，精神緊張時易誘發(fā)，需考慮癲癇可能。該患者每次發(fā)作時伴有胸悶、心慌不適，動態(tài)ECG示房早、室早，可能是調(diào)控心臟的自主神經(jīng)受累。60%的LGI1抗體腦炎患者存在低鈉血癥[2]，由于LGI1抗體作用于下丘腦室旁核神經(jīng)元，引起抗利尿激素異常分泌所致，本報(bào)道中2例患者低鈉不顯著。

LGI1抗體腦炎患者的CSF檢查可無明顯異常，少數(shù)可見蛋白或淋巴細(xì)胞輕度升高。EEG多表現(xiàn)為慢波背景，少數(shù)伴有棘波或顳葉尖波[9]。頭顱MRI T2/Flair序列可有顳中回、海馬或者基底節(jié)的異常信號改變[9]。有的患者M(jìn)RI無異常，而PET/CT示殼核代謝增高，或者PET/MRI可見雙側(cè)顳葉、島葉低代謝。對LGI1抗體腦炎患者頭顱MRI隨訪發(fā)現(xiàn)部分患者海馬萎縮，機(jī)制尚不明確。

抗體介導(dǎo)的體液免疫是LGI1抗體腦炎的主要致病機(jī)制[10],不伴發(fā)腫瘤的LGI1抗體腦炎免疫療法效果較好，早期免疫干預(yù)可有效改善患者預(yù)后。一線治療有糖皮質(zhì)激素、丙種球蛋白、血漿置換等[3,11]。糖皮質(zhì)激素是改善患者長期預(yù)后的重要手段，可選擇靜脈注射或者口服。而且長期口服糖皮質(zhì)激素比短時程靜脈注射效果好。Shin等[3]研究發(fā)現(xiàn)起始治療時糖皮質(zhì)激素聯(lián)合丙種球蛋白比單用糖皮質(zhì)激素治療復(fù)發(fā)率低，建議在起始治療時采用聯(lián)合療法。如果糖皮質(zhì)激素和丙種球蛋白治療效果欠佳，可考慮行血漿置換，關(guān)于免疫療法維持時間和頻率目前還沒有達(dá)成共識。二線治療包括環(huán)磷酰胺，硫唑嘌呤、利妥昔單抗、他克莫司等藥物[3,11]，利妥昔單抗越來越被認(rèn)為是一線治療[5],一線治療無效時可考慮二線治療。應(yīng)盡可能快的使LGI1抗體水平降至正常，減少癲癇發(fā)作，阻止腦萎縮和殘疾的發(fā)生[12]。本報(bào)道中例2患者出院后甲潑尼龍聯(lián)合硫唑嘌呤口服，未見復(fù)發(fā)，而例1患者起始治療時采用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合丙種球蛋白反應(yīng)良好，半年后復(fù)發(fā)，考慮與患者院外自行停服糖皮質(zhì)激素有關(guān)，再次復(fù)發(fā)入院后復(fù)查血清LGI1抗體陽性，這可能也是導(dǎo)致復(fù)發(fā)的原因之一。

[1] van Sonderen A, Thijs RD, Coenders EC, et al. Anti-LGI1 encephalitis: Clinical syndrome and long-term follow-up[J]. Neurology, 2016, 87: 1449.

[2] van Sonderen A, Schreurs MW, Wirtz PW, et al. From VGKC to LGI1 and caspr2 encephalitis: the evolution of a disease entity over time[J]. Autoimmun Rev, 2016, 15: 970.

[3] Shin YW, Lee ST, Shin JW, et al. VGKC-complex/LGI1-antibody encephalitis: clinical manifestations and response to immunotherapy[J]. J Neuroimmunol, 2013, 265: 75.

[4] Lai MZ, Huijbers MG, Lancaster E, et al. Investigation of LGI1 as the antigen in limbic encephalitis previously attributed to Potassium channels: a case series[J]. Lancet Neurol, 2010, 9: 776.

[5] Graus F, Titulaer MJ, Balu R, et al. A clinical approach to diagnosis of autoimmune encephalitis[J]. Lancet Neurol, 2016, 15: 391.

[6] Ohkawa T, Fukata Y, Yamasaki M, et al. Autoantibodies to epilepsy-related LGI1 in limbic encephalitis neutralize LGI1-ADAM22 interaction and reduce synaptic AMPA receptors[J]. J Neurosci, 2013, 33: 18161.

[7] Irani SR, Stagg CJ, Schott JM, et al. Faciobrachial dystonic seizures: the influence of immunotherapy on seizure control and prevention of cognitive impairment in a broadening phenotype[J]. Brain, 2013, 136: 3151.

[8] Irani SR, Michell AW, Lang B, et al. Faciobrachial dystonic seizures precede Lgi1 antibody limbic encephalitis[J]. Ann Neurol, 2011, 69: 892.

[9] Gao L, Liu A, Zhan S, et al. Clinical characterization of autoimmune LGI1 antibody limbic encephalitis[J]. Epilepsy Behav, 2016, 56: 165.

[10] Bien CG, Vincent A, Barnett MH, et al. Immunopathology of autoantibody-associated encephalitides: clues for pathogenesis[J]. Brain, 2012, 135: 1622.

[11] Nosadini M, Mohammad SS, Ramanathan S, et al. Immune therapy in autoimmune encephalitis: a systematic review[J]. Expert Rev Neurother, 2015, 15: 1391.

[12] Vincent A, Buckley C, Schott JM, et al. Potassium Channel antibody-associated encephalopathy: a potentially immunotherapy-responsive form of limbic encephalitis[J]. Brain, 2004, 127: 701.

R512.3

D

1004-1648(2017)05-0398-02

430070廣州軍區(qū)武漢總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

黎紅華

2016-12-23

2017-01-13)