李 強，黃玉仙，陳 良

復(fù)旦大學(xué)附屬公共衛(wèi)生臨床中心肝炎一科，上海 201508

原發(fā)性硬化性膽管炎的藥物治療進展

李 強，黃玉仙，陳 良

復(fù)旦大學(xué)附屬公共衛(wèi)生臨床中心肝炎一科，上海 201508

原發(fā)性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholangitis, PSC)是一種以肝內(nèi)外膽管破壞、炎癥和纖維化為特征的慢性膽汁淤積性肝病。多數(shù)患者會進展為肝硬化和終末期肝病。本文概述了PSC的藥物治療進展，認為多種治療PSC的藥物處于臨床試驗階段并初步顯示出應(yīng)用前景，但目前尚無有效藥物上市，多數(shù)患者最終需要進行肝移植。

原發(fā)性硬化性膽管炎；熊去氧膽酸；奧貝膽酸；藥物治療

原發(fā)性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholangitis, PSC)是一種以肝內(nèi)外膽管破壞、炎癥、纖維化和多發(fā)性狹窄為特征的慢性進展性膽汁淤積性肝病[1]。中位發(fā)病年齡40歲，男性多見，男女比例2∶1。PSC的診斷通常依據(jù)膽汁淤積表現(xiàn)及肝內(nèi)外膽管多發(fā)性狹窄[2]。多數(shù)PSC最終會進展為肝硬化和終末期肝病，10%～30%可并發(fā)膽管細胞癌[3]。如不進行肝移植，確診PSC后的中位生存時間為12～18年[3]。內(nèi)鏡治療雖可在一定程度上緩解梗阻癥狀，但不能阻止PSC的病情進展。肝移植是終末期PSC的唯一選擇，但由于供體有限，目前美國僅20%～40%的PSC患者能夠進行肝移植，我國PSC患者的肝移植率更低。因此，PSC患者亟待有效治療藥物的出現(xiàn)。本文對PSC藥物研究進展作一概述。

1 熊去氧膽酸

熊去氧膽酸(ursodexoycholic acid, UDCA)是一種親水性膽酸，可通過促進膽汁酸排泄、增加親水性膽酸的比例等機制減輕PSC患者的膽汁淤積，減輕毒性膽酸對肝細胞和膽管細胞的損傷。多項臨床試驗[4-5]顯示,UDCA可改善PSC患者的生化指標(biāo)，尤其是降低堿性磷酸酶(alkaline phosphatase, ALP)水平。然而，大樣本多中心隨機對照臨床試驗(randomized clinical trials, RCT)顯示,UDCA并不能阻止PSC病情進展，也無法改善PSC的臨床結(jié)局[6-7]。長期大量使用UDCA還存在安全性問題。Imam等[8]納入150例PSC患者的RCT研究顯示,長期大劑量UDCA(28～30 mg·kg-1·d-1)可明顯增加PSC患者不良事件(肝硬化、膽管細胞癌、死亡)發(fā)生率和病死率。Eaton等[9]納入56例PSC合并潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis, UC)患者的RCT研究顯示,長期大劑量UDCA(28～30 mg·kg-1·d-1)可明顯提高結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生率。綜上可知，雖然UDCA治療PSC方面的研究較多，但目前證據(jù)表明，它僅能夠改善肝臟生化指標(biāo)，在阻止病情進展和改善臨床結(jié)局方面無確切療效；長期大劑量UDCA可提高結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生率和病死率。《2010年美國肝病研究學(xué)會(American Association for the Study of Liver Diseases, AASLD)PSC指南》指出,成人PSC患者不推薦使用UDCA治療(1A)[10]?！?015美國胃腸病學(xué)會PSC指南》[2]也特別強調(diào),大劑量UDCA(> 28 mg·kg-1·d-1)可能提高結(jié)腸腫瘤發(fā)生率，不應(yīng)用于PSC患者的治療。

2 非UDCA類膽汁酸

Fickert等[11]的一項研究顯示,24-非UDCA類膽汁酸(UDCA的C2、C3取代物)可通過提高膽汁酸的親水性、增加膽汁流量、促進膽汁酸的內(nèi)源性排泄等機制減輕PSC小鼠模型的膽管炎癥且療效優(yōu)于UDCA。Fickert等[12]的另一項研究顯示,24-非UDCA類膽汁酸可明顯改善膽總管阻塞(common bile duct ligated, CBDL)小鼠的肝臟生化指標(biāo)且安全性比UDCA好。Denk等[13]的研究顯示,聯(lián)合UDCA和24-非UDCA類膽汁酸，在減輕膽汁淤積、改善肝臟生化指標(biāo)方面的療效優(yōu)于UDCA單藥。綜上可知，非UDCA類膽汁酸在PSC的治療中初步顯示出應(yīng)用前景，但在阻止PSC病情進展和改善臨床結(jié)局方面的療效尚需進一步評估。目前24-非UDCA類膽汁酸處于Ⅱ期臨床試驗階段(注冊號NCT01755507)。

3 法尼醇X受體(farnesoid X receptors, FXRs)激動劑

FXRs是在肝、腸、腎等參與膽汁酸代謝的組織器官中高表達的一類核受體，也是膽汁酸的天然受體[14]。FXRs可調(diào)控膽汁酸合成、分泌、結(jié)合、轉(zhuǎn)運和吸收過程，在維持機體膽汁酸穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用[14]。FXRs最重要的調(diào)節(jié)靶點是膽固醇7-α羥化酶(cholesterol 7-α hydroxylase, CYP7A1)的編碼基因[14]。奧貝膽酸(obeticholic acid, OCA)是鵝去氧膽酸的6乙基衍生物，是一種選擇性FXRs激動劑[15]。OCA與FXRs結(jié)合并激活FXRs，活化的FXRs可抑制CYP7A1的表達，減少膽汁酸合成，進而減輕PSC患者的膽汁淤積。Fiorucci等[16]研究顯示,OCA可改善膽汁淤積模型小鼠的肝纖維化程度，并且可以改善肝纖維化。2016年5月，美國FDA批注OCA用于無法耐受UDCA或UDCA應(yīng)答不佳的原發(fā)性膽汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis, PBC)患者。OCA治療PSC患者的療效與安全性評估尚處于Ⅱ期臨床試驗階段(注冊號:NCT02177136)。

4 頂端膜Na+依賴性膽汁酸轉(zhuǎn)運體抑制劑

頂端膜Na+依賴性膽汁酸轉(zhuǎn)運體(apical sodium-dependent bile acid transporter, ASBT)在回腸末端高表達，介導(dǎo)回腸黏膜對膽汁酸的重吸收，在膽汁酸的腸-肝循環(huán)中發(fā)揮重要作用[17]。正常情況下，約95%的膽汁酸被小腸黏膜重吸收，經(jīng)門靜脈返回肝臟。LUM001是一種ASBT抑制劑，動物實驗[18]證實,LUM001可抑制小腸黏膜對膽汁酸的重吸收，進而降低肝臟的膽汁酸負荷，減輕膽汁淤積模型小鼠的肝臟炎癥。目前LUM001治療PSC患者的療效與安全性評估尚處于Ⅱ期臨床試驗階段(注冊號：NCT02061540)。

5 抗菌藥物

近年來，很多研究發(fā)現(xiàn)，反復(fù)膽道感染和腸道微生態(tài)失衡在PSC的發(fā)生、發(fā)展中扮演重要角色。動物實驗也證實，某些腸道菌群過度繁殖可加重PSC患者的肝臟炎癥，抗菌藥物治療可明顯改善膽汁淤積小鼠的肝臟生化指標(biāo)[19-20]。Farkkila等[21]納入80例PSC患者的研究顯示，UDCA聯(lián)合甲硝唑在降低ALP方面的療效優(yōu)于UDCA單藥。Silveira等[22]的研究納入16例PSC患者，予米諾環(huán)素治療1年，患者的ALP水平(265 U/Lvs330 U/L)和梅奧評分(0.02分vs0.55分)均較基線改善，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。Tabibian等[23]納入34例PSC患者的研究顯示,萬古霉素和甲硝唑均可使PSC患者的ALP水平和梅奧評分較基線值改善，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。綜上,萬古霉素、甲硝唑和米諾環(huán)素在降低PSC患者ALP水平和梅奧評分方面初步顯示出優(yōu)勢，但這種優(yōu)勢未顯示出統(tǒng)計學(xué)意義，原因可能與納入樣本量小有關(guān)，也可能是抗菌藥物對PSC患者的確無顯著療效。

6 單克隆抗體

黏膜相關(guān)細胞黏附分子1(mucosal adressin cell adhesion molecule 1, MAdCAM-1)在PSC患者腸道和肝臟內(nèi)皮細胞高表達，可介導(dǎo)淋巴細胞對肝臟內(nèi)皮細胞的黏附，促進肝臟淋巴細胞浸潤，加重PSC患者的肝臟炎癥[24]。Vedolizumab是一種抗淋巴細胞表面糖蛋白α4/β7的單克隆抗體，可特異性阻斷淋巴細胞表面糖蛋白α4/β7對肝臟內(nèi)皮細胞表面MAdCAM-1的識別黏附，減輕肝臟淋巴細胞浸潤，改善肝臟炎癥。Vedolizumab治療UC的Ⅲ期臨床試驗顯示，該藥療效確切且安全性良好[25]。Vedolizumab對PSC的療效評估尚處于Ⅱ期臨床試驗階段(注冊號:NCT02152419)。血管黏附蛋白1(vascular adhesion protein 1, VAP-1)可誘導(dǎo)肝臟內(nèi)皮細胞表達MAdCAM-1，MAdCAM-1表達上調(diào)可增強淋巴細胞對肝臟內(nèi)皮細胞的黏附，加重肝臟淋巴細胞浸潤，促進肝臟炎癥進展[24]。BTT1023是一種VAP-1阻斷劑，可通過阻斷VAP-1來阻斷PSC患者的肝臟炎癥進展。目前，BTT1023對PSC患者的療效與安全性評估處于Ⅱ期臨床試驗階段(注冊號：NCT02239211)。

賴氨酸氧化酶樣蛋白-2(lysyl oxidase-like protein 2, LOXL2)是賴氨酸氧化酶家族成員之一，肝臟LOXL2的高表達與膽汁淤積模型小鼠的肝病進展呈正相關(guān)[26]。Simtuzumab是一種抗LOXL2的單克隆抗體，可通過中和LOXL2來改善肝臟膽汁淤積。目前，Simtuzumab對PSC患者的療效與安全性評估處于Ⅱb期臨床試驗階段(注冊號：NCT01672853)。

7 免疫抑制劑

PSC是一種自身免疫性疾病，在過去的數(shù)十年里，研究人員嘗試了多種免疫抑制劑治療PSC，例如硫唑嘌呤、布地奈德、甲氨喋呤、霉酚酸酯、尼古丁、己酮可可堿、吡非尼酮、強的松龍、他克莫司、環(huán)孢素A等[2]。到目前為止，尚無證據(jù)表明，免疫抑制劑能夠改善PSC患者的臨床及肝臟生化指標(biāo)。

8 特殊PSC患者的治療

約10%的PSC并發(fā)自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis, AIH)，稱為PSC-AIH重疊綜合征?！?010年AASLD的PSC指南》指出,成年P(guān)SC-AIH重疊綜合征患者推薦使用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療，但證據(jù)級別較低(1C)[9]?！?015美國胃腸病學(xué)會PSC指南》[2]并未就PSC-AIH重疊綜合征的藥物治療給出推薦意見。最近，Zenouzi等[27]報道用UDCA和硫唑嘌呤治療3例PSC-AIH重疊綜合征患者， 3例患者不進行肝移植情況下平均生存期為25年，提示UDCA聯(lián)合硫唑嘌呤可能對PSC-AIH重疊綜合征有效，值得擴大樣本量進一步研究。

PSC是一種慢性進展性自身免疫性肝病。近年來，隨著對PSC膽管損傷機制研究的不斷深入，PSC治療藥物不斷涌現(xiàn)并進入臨床試驗。UDCA是在PSC治療中研究最多的藥物，可改善患者生化指標(biāo)，但尚無證據(jù)表明，UDCA可阻止或延緩PSC病情進展，改善PSC的臨床結(jié)局。過去的數(shù)十年間，研究人員嘗試了多種免疫抑制劑治療PSC，但尚無證據(jù)表明免疫抑制劑能夠改善患者的生化指標(biāo)和臨床結(jié)局。非UDCA類膽汁酸、FXRs激動劑、ASBT抑制劑、抗菌藥物和單克隆抗體等在PSC患者中具有一定的應(yīng)用前景，目前均處于Ⅱ期臨床試驗階段，療效與安全性尚需大樣本多中心RCT進一步驗證。

[1] Rizvi S, Eaton JE, Gores GJ. Primary sclerosing cholangitis as a premalignant biliary tract disease: surveillance and management [J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2015, 13(12): 2152-2165.

[2] Lindor KD, Kowdley KV, Harrison ME, et al. ACG clinical guideline: primary sclerosing cholangitis [J]. Am J Gastroenterol, 2015, 110(5): 646-660.

[3] Boonstra K, Weersma RK, van Erpecum KJ, et al. Population-based epidemiology, malignancy risk, and outcome of primary sclerosing cholangitis [J]. Hepatology, 2013, 58(6): 2045-2055.

[4] Wunsch E, Trottier J, Milkiewicz M, et al. Prospective evaluation of ursodeoxycholic acid withdrawal in patients with primary sclerosing cholangitis [J]. Hepatology, 2014, 60(3): 931-940.

[5] Othman MO, Dunkelberg J, Roy PK. Urosdeoxycholic acid in primary sclerosing cholangitis: a meta-analysis and systematic review [J]. Arab J Gastroenterol, 2012, 13(3): 103-110.

[6] Olsson R, Boberg KM, de Muckadell OS, et al. High-dose ursodeoxycholic acid in primary sclerosing cholangitis: a 5-year multicenter, randomized, controlled study [J]. Gastroenterology, 2005, 129(5): 1464-1472.

[7] Lindor KD, Kowdley KV, Luketic VA, et al. High-dose ursodeoxycholic acid for the treatment of primary sclerosing cholangitis [J]. Hepatology, 2009, 50(3): 808-814.

[8] Imam MH, Sinakos E, Gossard AA, et al. High-dose ursodeoxycholic acid increases risk of adverse outcomes in patients with early stage primary sclerosing cholangitis [J]. Aliment Pharmacol Ther, 2011, 34(10): 1185-1192.

[9] Eaton JE, Silveira MG, Pardi DS, et al. High-dose ursodeoxycholic acid is associated with the development of colorectal neoplasia in patients with ulcerative colitis and primary sclerosing cholangitis [J]. Am J Gastroenterol, 2011, 106(9): 1638-1645.

[10] Chapman R, Fevery J, Kalloo A, et al. Diagnosis and management of primary sclerosing cholangitis [J]. Hepatology, 2010, 51(2): 660-678.

[11] Fickert P, Wagner M, Marschall HU, et al. 24-norUrsodeoxycholic acid is superior to ursodeoxycholic acid in the treatment of sclerosing cholangitis in Mdr2 (Abcb4) knockout mice [J]. Gastroenterology, 2006, 130(2): 465-481.

[12] Fickert P, Pollheimer MJ, Silbert D, et al. Differential effects of norUDCA and UDCA in obstructive cholestasis in mice [J]. J Hepatol, 2013, 58(6): 1201-1208.

[13] Denk GU, Maitz S, Wimmer R, et al. Conjugation is essential for the anticholestatic effect of NorUrsodeoxycholic acid in taurolithocholic acid-induced cholestasis in rat liver [J]. Hepatology, 2010, 52(5): 1758-1768.

[14] Ali AH, Carey EJ, Lindor KD. Recent advances in the development of farnesoid X receptor agonists [J]. Ann Transl Med, 2015, 3(1): 5.

[15] Walters JR, Johnston IM, Nolan JD, et al. The response of patients with bile acid diarrhoea to the farnesoid X receptor agonist obeticholic acid [J]. Aliment Pharmacol Ther, 2015, 41(1): 54-64.

[16] Fiorucci S, Antonelli E, Rizzo G, et al. The nuclear receptor SHP mediates inhibition of hepatic stellate cells by FXR and protects against liver fibrosis [J]. Gastroenterology, 2004, 127(5): 1497-1512.

[17] Alhadeff R, Ganoth A, Arkin IT. Mechanistic studies of the apical sodium-dependent bile acid transporter [J]. Proteins, 2015, 83(6): 1107-1117.

[18] Ali AH, Carey EJ, Lindor KD. Current research on the treatment of primary sclerosing cholangitis [J]. Intractable Rare Dis Res, 2015, 4(1): 1-6.

[19] Ma HD, Wang YH, Chang C, et al. The intestinal microbiota and microenvironment in liver [J]. Autoimmun Rev, 2015, 14(3): 183-191.

[20] Tabibian JH, O′Hara SP, Larusso NF. Primary sclerosing cholangitis: the gut-liver axis [J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2012, 10(7): 819-820.

[21] Farkkila M, Karvonen A L, Nurmi H, et al. Metronidazole and ursodeoxycholic acid for primary sclerosing cholangitis: a randomized placebo-controlled trial [J]. Hepatology, 2004, 40(6): 1379-1386.

[22] Silveira MG, Torok NJ, Gossard AA, et al. Minocycline in the treatment of patients with primary sclerosing cholangitis: results of a pilot study [J]. Am J Gastroenterol, 2009, 104(1): 83-88.

[23] Tabibian JH, Weeding E, Jorgensen RA, et al. Randomised clinical trial: vancomycin or metronidazole in patients with primary sclerosing cholangitis-a pilot study [J]. Aliment Pharmacol Ther, 2013, 37(6): 604-612.

[24] Liaskou E, Karikoski M, Reynolds GM, et al. Regulation of mucosal addressin cell adhesion molecule 1 expression in human and mice by vascular adhesion protein 1 amine oxidase activity [J]. Hepatology, 2011, 53(2): 661-672.

[25] Feagan BG, Rutgeerts P, Sands BE, et al. Vedolizumab as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis [J]. N Engl J Med, 2013, 369(8): 699-710.

[26] Moon HJ, Finney J, Ronnebaum T, et al. Human lysyl oxidase-like 2 [J]. Bioorg Chem, 2014, 57: 231-241.

[27] Zenouzi R, Lohse AW. Long-term outcome in PSC/AIH "overlap syndrome": does immunosuppression also treat the PSC component [J].J Hepatol, 2014, 61(5): 1189-1191.

(責(zé)任編輯：王全楚)

Progressofdrugtherapyofprimarysclerosingcholangitis

LI Qiang, HUANG Yuxian, CHEN Liang

Department of Hepatitis, Shanghai Public Health Clinical Center, Fudan University, Shanghai 201508, China

Primary sclerosing cholangitis (PSC) is a chronic cholestatic liver condition characterized by inflammation, fibrosis, and destruction of the intra- and extra-hepatic bile ducts. It progresses to biliary cirrhosis and end-stage liver disease in a majority of patients. In this paper, the advance in drug therapy of PSC was reviewed. Many drugs have been extensively studied in clinical trials and show good perspective. Currently, there is no effective medical therapy for PSC, and the majority of patients will eventually require liver transplantation.

Primary sclerosing cholangitis; Ursodeoxycholic acid; Obeticholic acid; Drug therapy

上海市科委“科技創(chuàng)新行動計劃”醫(yī)學(xué)與農(nóng)業(yè)領(lǐng)域重點項目(13401902100)；上海市申康發(fā)展中心市級醫(yī)院新興前沿技術(shù)聯(lián)合攻關(guān)項目(SHDC12015129)

李強，碩士，研究方向：慢性肝病治療策略研究。E-mail: liqiang66601@163.com

陳良，主任醫(yī)師，教授，研究方向：慢性肝病的臨床與基礎(chǔ)研究。E-mail: chenliang@shaphc.org

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.11.003

R575.2

A

1006-5709(2017)11-1210-03

2016-12-22