范宏剛，欒莉，關(guān)偉，胡學(xué)遠(yuǎn)，張帥，劉濤

膿毒血癥致急性腎損傷及右美托咪定保護(hù)作用機(jī)制研究進(jìn)展

范宏剛，欒莉，關(guān)偉，胡學(xué)遠(yuǎn)，張帥，劉濤

（東北農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)學(xué)院，哈爾濱150030）

膿毒血癥可造成機(jī)體多器官、組織繼發(fā)性損傷，其中腎臟是最易受其侵害臟器之一。膿毒血癥致急性腎損傷（Septic acute kidney injury，SAKI）是病患預(yù)后不良、高死亡率主要原因，但SAKI發(fā)病機(jī)制、治療藥物作用靶位以及保護(hù)作用尚不明確。以往認(rèn)為SAKI主要由腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞壞死造成，近年研究發(fā)現(xiàn)，血流動(dòng)力學(xué)改變并非其最主要病理生理機(jī)制，還包括由內(nèi)毒素介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)、腎臟細(xì)胞凋亡、凝血功能異常致腎小球內(nèi)栓塞以及壞死細(xì)胞造成腎小管阻塞等。右美托咪定（Dexmedetomidine，DEX）對SAKI具一定保護(hù)作用，其保護(hù)機(jī)制尚無定論，多集中在抑制腎臟炎性因子產(chǎn)生，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)及細(xì)胞凋亡等方面。DEX具體分子作用機(jī)制和藥效靶位尚不清楚，有待進(jìn)一步研究。

SAKI；發(fā)病機(jī)制；右美托咪定；保護(hù)作用

膿毒血癥（Sepsis）是由病原感染、創(chuàng)傷、再灌注損傷、缺氧及復(fù)雜外科手術(shù)后誘發(fā)劇烈的全身炎癥反應(yīng)綜合征（Systemic inflammatory response syndrome，SIRS），可造成機(jī)體多組織、器官繼發(fā)性損傷的臨床癥候群[1]，其中腎臟是最易受侵害臟器之一。超過50%患子宮蓄膿病犬會(huì)出現(xiàn)SIRS[2]，常伴有腎小球或腎小管功能障礙，亦或二者并存。膿毒血癥致急性腎損傷（Septic acute kidney in?jury，SAKI）是病患預(yù)后不良、高病死率主因。Bagshaw研究顯示，45%~70%ICU病患發(fā)生急性腎損傷（Acute kidney injury，AKI）主因?yàn)槟摱狙Y，發(fā)生SAKI病患死亡率約為70%，顯著高于非SAKI病患51.8%[3]。Maddens等臨床病例統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，41只子宮蓄膿患犬中12%存在多尿、蛋白尿、煩渴癥狀，其中10%患犬出現(xiàn)腎功能衰竭，5%患犬死于終末期腎臟疾病[4]。SAKI與內(nèi)毒素、炎性介質(zhì)、細(xì)胞凋亡、免疫抑制和血流動(dòng)力學(xué)改變等因素有關(guān)，但SAKI確切發(fā)病機(jī)制尚未明確，仍是危重癥和臨床獸醫(yī)學(xué)研究熱點(diǎn)和難點(diǎn)。

右美托咪定（Dexmedetomidine,DEX）作為咪唑啉衍生物，是一種新型α2腎上腺素受體激動(dòng)劑，具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗交感、穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)和抑制唾液分泌等多重藥效。與一般α2腎上腺素受體（α2-AR）激動(dòng)劑藥效相同，且大劑量使用對呼吸系統(tǒng)抑制輕微，作為麻醉輔助用藥可保護(hù)臟器[5]。Chen等將DEX應(yīng)用于大鼠膿毒血癥治療，發(fā)現(xiàn)其對肝、腎等器官具有一定抗炎和保護(hù)作用[6-7]，本文就其對SAKI保護(hù)機(jī)制展開綜述。

1 SAKI發(fā)病機(jī)制

發(fā)生膿毒血癥時(shí)，機(jī)體免疫系統(tǒng)首先識(shí)別入侵病原菌，如最常見革蘭氏陰性菌。脂多糖（Lipo?polysaccharides,LPS）是革蘭氏陰性菌共有結(jié)構(gòu)，也是膿毒血癥引發(fā)休克最主要啟動(dòng)因子[8]。目前已掌握LPS介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)在免疫防御和炎癥損傷中作用。血漿中存在LPS結(jié)合蛋白（LBP），可輔助LPS介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，促進(jìn)LPS與細(xì)胞膜上膜型CD14結(jié)合，但CD14無跨膜區(qū)和胞漿內(nèi)段，LPS與LBP及CD14結(jié)合形成三聯(lián)復(fù)合物后，再與分布在免疫細(xì)胞表面Toll樣受體（Toll-like receptors,TLRs）的TLR4結(jié)合，促使TLR二聚體化，激活髓性分化因子88（MyD88）。MyD88C端與TLR同區(qū)域相互作用，N端終止片段與絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶（IRAK）相同片段結(jié)合，發(fā)生磷酸化，而后與泛素連接酶（TNF receptor associated factor 6,TRAF6）結(jié)合形成復(fù)合物，形成低聚化，此時(shí)TRAF6激活TAK-1和核轉(zhuǎn)錄因子-κB（Nuclear factor-κB, NF-κB）抑制蛋白（Inhibitor of NF-κB,I-κB）。

正常情況下，胞漿中NF-κB與I-κB結(jié)合呈非活性狀態(tài)，但當(dāng)I-κB激酶被激活將其水解后，活化NF-κB，并由胞質(zhì)轉(zhuǎn)入胞核。同時(shí)，TLR與配體結(jié)合后激活MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，通過c-Jun N端激酶（JNK）激活活化蛋白轉(zhuǎn)錄因子-1（Activator protein transcription factor-1,AP-1）及轉(zhuǎn)錄因子家族（Jun和Fos）[9]。

1.1 血流動(dòng)力學(xué)對SAKI影響

去甲腎上腺素（Norepinephrine，NE）和血管緊張素Ⅱ均為機(jī)體重要收縮血管物質(zhì)，通過血管平滑肌細(xì)胞膜鈣通道與受體結(jié)合發(fā)揮收縮血管作用。膿毒血癥時(shí)，血液中酸性代謝產(chǎn)物濃度升高，胞外不斷增多的游離H+與胞內(nèi)K+大量交換，競爭性抑制鈣通道蛋白活性，NE和血管緊張素Ⅱ無法發(fā)揮收縮血管作用，擴(kuò)張外周血管。此外，腎小球內(nèi)皮細(xì)胞和系膜細(xì)胞在LPS刺激下生成血小板活化因子（Platelet activating factor,PAF），PAF通過增加入球與出球小動(dòng)脈血管阻力，降低腎血漿流量、腎小球靜水壓和超濾系數(shù)。PAF還刺激內(nèi)皮素釋放，收縮入球、出球小動(dòng)脈血管，降低腎血流量與腎小球?yàn)V過率，臨床主要表現(xiàn)為少尿甚至無尿，與腎損傷程度和死亡率密切相關(guān)[10]。當(dāng)腎臟長時(shí)間處于缺血缺氧狀態(tài)時(shí)，代謝產(chǎn)物將不斷蓄積，腎小管壞死，出現(xiàn)AKI綜合癥[11-12]。但最近研究顯示，SAKI時(shí)出現(xiàn)高動(dòng)力性循環(huán)，腎臟血流量并未減少，此時(shí)腎血管與外周血管均處于舒張狀態(tài)，但出球小動(dòng)脈擴(kuò)張程度較入球小動(dòng)脈更明顯，腎小球?yàn)V過壓和濾過率降低，機(jī)體仍出現(xiàn)少尿和肌酐清除率下降現(xiàn)象[1]。發(fā)生膿毒血癥時(shí)，LPS隨血液循環(huán)至全身，刺激機(jī)體產(chǎn)生大量細(xì)胞因子，介導(dǎo)腎小球系膜細(xì)胞和腎小管間質(zhì)細(xì)胞在腎臟持續(xù)產(chǎn)生并分泌大量誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（Induced nitric oxide synthase，iNOS），iNOS誘導(dǎo)合成NO血管舒張，大量NO蓄積直接造成組織損傷與器官功能衰竭[13]。

大量膿毒血癥動(dòng)物模型腎血流量檢測結(jié)果顯示，67%試驗(yàn)動(dòng)物腎血流量明顯減少，另外33%腎血流量增加或不變，說明腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變，并非SAKI唯一誘因[14]。

1.2 炎癥反應(yīng)對SAKI影響

易位至核內(nèi)NF-κB通過環(huán)路導(dǎo)致炎癥反應(yīng)，刺激機(jī)體產(chǎn)生大量炎性因子。SAKI與炎癥因子相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤壞死因子α（Tumour necrosis factor-α,TNF-α）、白細(xì)胞介素-1（Interleukin-1, IL-1）是引起AKI主要早期炎癥因子。當(dāng)機(jī)體遭遇侵襲性感染刺激發(fā)生炎癥反應(yīng)時(shí)，最先分泌始動(dòng)因子TNF-α，再激活細(xì)胞因子級(jí)聯(lián)反應(yīng)，誘導(dǎo)并促進(jìn)其他炎癥因子產(chǎn)生、釋放、相互作用，發(fā)生“瀑布”效應(yīng)，造成多器官功能衰竭（Multiple organ dysfunction syndrome，MODS）[15]。另外，LPS和TNF-α在膿毒血癥早期可刺激高遷移率族蛋白B1（High mobility group protein，HMGB1）合成，抑制Janus激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子（JAK/STAT）通路后顯著降低組織細(xì)胞中HMGB1表達(dá)水平，提示HMGB1基因表達(dá)與JAK/STAT通路密切相關(guān)。大多早期炎癥因子作用隨著病情發(fā)展逐漸減弱，HMGB1作為晚期炎癥介質(zhì)在膿毒血癥全身炎癥反應(yīng)病理過程發(fā)揮重要作用，且HMGB1與IL-6、TNF-α等促炎性細(xì)胞因子可相互誘導(dǎo)[16]，使機(jī)體炎癥反應(yīng)持續(xù)發(fā)生，造成組織器官損傷。

1.3 凝血機(jī)制異常對SAKI影響

發(fā)生膿毒血癥時(shí)，各種炎癥因子可刺激內(nèi)皮細(xì)胞釋放炎性介質(zhì)和促凝物質(zhì)，激活機(jī)體凝血系統(tǒng)，引起腎臟局部機(jī)械性梗阻。此時(shí)機(jī)體處于高凝血狀態(tài)，腎小球內(nèi)形成彌漫性微血栓，造成腎周淤血，腎小球?yàn)V過率下降。當(dāng)凝血因子消耗過量，出現(xiàn)繼發(fā)性組織內(nèi)出血，伴隨炎性組織液滲出引起內(nèi)皮細(xì)胞凋亡失控、繼發(fā)性壞死等，腎小球毛細(xì)血管腔外壓增高，血流量減少，腎小球有效濾過壓進(jìn)一步降低，腎小管內(nèi)血栓阻礙上皮細(xì)胞重吸收和分泌作用，最終腎小球血管壁損傷[17]。炎癥反應(yīng)與異常凝血機(jī)制相互作用，致使有毒有害代謝產(chǎn)物在腎臟蓄積，加重腎臟損傷，導(dǎo)致急性和慢性腎臟病變。

1.4 氧化應(yīng)激對SAKI影響

在LPS誘導(dǎo)膿毒血癥中，NF-κB被激活后，可誘導(dǎo)超氧化物岐化酶（Superoxide Dismutase,SOD）、一氧化氮合酶（NOS）、選擇性環(huán)氧合酶（Cyclooxge?nase-2,COX-2）等發(fā)生轉(zhuǎn)錄[8]。其中iNOS mRNA啟動(dòng)子主要有NF-κB、AP-1和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及干擾素調(diào)節(jié)因子（IRF）-1、轉(zhuǎn)錄活化因子（STAT）-1α、cAMP反應(yīng)成分結(jié)合蛋白（CREB）等識(shí)別位點(diǎn)，經(jīng)LPS等可刺激并激活以下通路：NF-κB通路、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路、PKA通路、蛋白激酶（PK）C通路、Janus激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子（JAK/STATs）通路和磷脂酰肌醇激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）通路等[18]。當(dāng)信號(hào)通路級(jí)聯(lián)放大后，與炎癥密切相關(guān)的巨噬細(xì)胞、白細(xì)胞等產(chǎn)生過量NO自由基，高濃度NO抑制多種與檸檬酸循環(huán)及線粒體電荷傳遞系統(tǒng)有關(guān)酶，并與這些酶共有的催化活性中心結(jié)合，形成非血紅素硫鐵復(fù)合物，抑制線粒體呼吸；產(chǎn)生微循環(huán)障礙，加重微血栓形成，出現(xiàn)MODS[19]。

1.5 細(xì)胞凋亡對SAKI影響

炎癥細(xì)胞浸潤和腎小管細(xì)胞凋亡與SAKI密切相關(guān)，是人和動(dòng)物SAKI較常見損傷形式。觀察SAKI腎病理切片發(fā)現(xiàn)腎小管因缺血壞死現(xiàn)象不明顯，炎性細(xì)胞浸潤與腎小管細(xì)胞凋亡較多[20]。使用caspase-3抑制劑干預(yù)后，腎小管細(xì)胞凋亡現(xiàn)象減輕，腎臟功能改善，提示caspase-3活性與腎臟功能紊亂相關(guān)[21]。多種細(xì)胞因子均影響病理性細(xì)胞凋亡過程，其中TNF不僅激發(fā)炎癥反應(yīng)始動(dòng)因子，對誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡過程也起重要調(diào)節(jié)作用。Me?mer等研究發(fā)現(xiàn)TNF可在LPS誘導(dǎo)的膿毒血癥模型中增加促凋亡蛋白并抑制抗凋亡蛋白合成，加速腎小管細(xì)胞凋亡，組織黏附性減弱，脫落至腎小管并在腔內(nèi)形成管型，引起腎臟功能障礙[22]。

2 DEX對SAKI保護(hù)作用

2.1 DEX在血流動(dòng)力學(xué)方面作用

研究表明，DEX可通過增加腎血流量改善腎功能并恢復(fù)局部缺血損傷。α2-AR激動(dòng)劑通過降低交感神經(jīng)興奮性調(diào)節(jié)血管反應(yīng)性實(shí)現(xiàn)對腎臟保護(hù)作用[23]。在腎臟中，α2-AR激活局部反應(yīng)包括血管擴(kuò)張，抑制腎素釋放，增加腎小球?yàn)V過以及促進(jìn)水鈉排泄。DEX可能通過防止血管痙攣引起的腎臟缺血再灌注損傷維持腎小球?yàn)V過率，同時(shí)抑制精氨酸抗利尿激素在集合管活性作用及水通道蛋白表達(dá)刺激排尿[24]。增強(qiáng)腎小球?yàn)V過和利尿作用，有助于改善腎缺血造成損傷。另外，在圍術(shù)期DEX還具有多重作用，如鎮(zhèn)痛效果，降低其他鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥用量，規(guī)避藥物蓄積增加AKI風(fēng)險(xiǎn)。此外，穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)、心肌保護(hù)以及α2-AR激動(dòng)劑輕度利尿特性可間接改善腎臟功能。

2.2 DEX在炎性反應(yīng)方面作用

大量體外細(xì)胞試驗(yàn)、動(dòng)物在體模型及患者臨床顯示DEX作用α2-AR后，表現(xiàn)為抗炎作用。Chen等研究發(fā)現(xiàn)DEX處理LPS誘導(dǎo)大鼠膿毒血癥后，動(dòng)物死亡率由94%降至44%，且血漿中細(xì)胞因子如TNF-α、IL-6等顯著下降[6]。相關(guān)動(dòng)物研究均提示DEX抗炎作用改善膿毒血癥性危重癥預(yù)后。Chang等在相同試驗(yàn)?zāi)Ｐ椭袘?yīng)用DEX干預(yù)發(fā)現(xiàn)，HMGB1、NF-κB表達(dá)量顯著下降，該作用可被α2-AR頡頏劑（育亨賓）顯著逆轉(zhuǎn)，提示DEX可能通過α2-AR阻止NF-κB易位，抑制后期炎癥因子HMGB1內(nèi)細(xì)胞核向細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)移[25]。Xiang[26]、Zhu[27]等研究發(fā)現(xiàn)，與加入α7亞單位的N型乙酰膽堿受體（α7nAChR）頡頏劑—α銀環(huán)蛇毒（α-BGT）組及迷走神經(jīng)切斷組比較，DEX預(yù)處理組大鼠體內(nèi)TNF-α、IL-6、IL-1β等細(xì)胞因子顯著降低，提示DEX可通過抗交感神經(jīng)作用釋放乙酰膽堿（ACh），與免疫細(xì)胞上α7nAChR相結(jié)合，膽堿能通路發(fā)揮抗炎作用。DEX還可下調(diào)TLR4、NF-κB[28]及MAPKs等表達(dá)，推測DEX也可能通過TLR4/NF-κB/MAPKs通路發(fā)揮抗炎作用[29]。

2.3 DEX在凝血機(jī)制方面作用

DEX抗交感神經(jīng)作用也可削弱應(yīng)激反應(yīng)。使用DEX后鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛，并抑制傷害性刺激誘發(fā)應(yīng)激反應(yīng)。機(jī)體應(yīng)激刺激減弱，血液高凝狀態(tài)緩解；此外，DEX還具有擴(kuò)張血管作用，促使血液流動(dòng)加快，減弱紅細(xì)胞聚集性[30]，改善血流淤滯狀況，減輕膿毒血癥凝血機(jī)制異常造成腎損傷。

2.4 DEX在氧化應(yīng)激方面作用

陳裕潔等試驗(yàn)結(jié)果顯示，DEX干預(yù)組膿毒血癥血漿及腎組織中MDA含量和SOD活力較其他試驗(yàn)組顯著升高，提示DEX可通過提高SOD水平，減少LPS介導(dǎo)信號(hào)通路產(chǎn)生氧自由基，減輕腎臟氧化應(yīng)激損傷，發(fā)揮對SAKI保護(hù)作用，而這一作用可被α2-AR頡頏劑部分逆轉(zhuǎn)[31]。研究表明，DEX可活化α7nAChR激活膽堿能抗炎通路，調(diào)控JAK2/ STAT3通路[32-33]，其中STAT3可與NF-κB p65亞基結(jié)合，阻斷NF-κB轉(zhuǎn)錄作用，而NF-κB作為合成iNOS啟動(dòng)因子，其活性被抑制后，可能減少NO釋放，起抗氧化應(yīng)激作用，減輕線粒體損傷[18,34]。另外，近年研究顯示核因子相關(guān)因子Nrf2是細(xì)胞內(nèi)一種調(diào)控氧化應(yīng)激損傷轉(zhuǎn)錄因子，受Keap1調(diào)控，與抗氧化反應(yīng)元件（ARE）結(jié)合，可提高抗氧化酶和Ⅱ相解毒酶水平，發(fā)揮保護(hù)作用。在內(nèi)源性抗氧化作用中扮演重要角色[35]。Yu等在發(fā)生自體原位肝移植并發(fā)氧化應(yīng)激腎損傷大鼠模型研究中發(fā)現(xiàn)，DEX預(yù)處理后Nrf2核內(nèi)表達(dá)顯著增多，同時(shí)下游HO-1蛋白表達(dá)量明顯增多，提示DEX促進(jìn)Keap1/Nrf2/ ARE/HO-1通路行使抗氧化應(yīng)激作用[36]，但在SAKI中作用尚不明確。另外，Chai等研究表明PI3K/Akt信號(hào)通路被激活后，可上調(diào)Nrf2及HO-1表達(dá)，緩解脂多糖介導(dǎo)氧化應(yīng)激損傷[37]，提示DEX可能通過PI3K/Akt-Nrf2/HO-1通路減輕機(jī)體氧化應(yīng)激損傷。

除此之外，DEX還可與咪唑啉受體（IR）結(jié)合發(fā)揮作用。IR分為I1R和I2R，相關(guān)研究表明I2R可能是單胺氧化酶（MAO）調(diào)控位點(diǎn)，通過變構(gòu)抑制機(jī)制調(diào)節(jié)MAO活性。MAO可催化某些生物體產(chǎn)生胺類物質(zhì)，這些胺類物質(zhì)氧化脫氨產(chǎn)生H2O2，進(jìn)一步加重機(jī)體氧化應(yīng)激損傷[38]。研究顯示多種動(dòng)物不同組織均有IR，作用于IR可產(chǎn)生不同選擇性作用。在腎臟中I2R主要分布于線粒體表面，因此推測DEX可能與腎細(xì)胞線粒體表面I2R結(jié)合，變構(gòu)調(diào)控MAO活性，抑制腎臟氧化應(yīng)激損傷，發(fā)揮保護(hù)作用[39]。

2.5 DEX在細(xì)胞凋亡方面作用

氧化應(yīng)激是線粒體功能障礙和凋亡信號(hào)傳導(dǎo)重要介質(zhì)之一。在大鼠盲腸穿刺結(jié)扎模型中，發(fā)現(xiàn)DEX可降低腎組織丙二醛濃度、腎組織單核細(xì)胞滲出數(shù)、腎損傷分?jǐn)?shù)及抑制腎組織中caspase-3激活[40]；也可在LPS誘導(dǎo)的急性肺損傷模型中減輕線粒體功能障礙，抑制氧化應(yīng)激損傷，下調(diào)凋亡因子[41]；本課題組前期試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，DEX可有效降低LPS誘導(dǎo)SAKI中ROS水平及活化caspase-3表達(dá)。由此推測DEX可通過抑制氧化應(yīng)激，阻斷凋亡相關(guān)通路，減輕細(xì)胞凋亡，對SAKI起保護(hù)作用，但其具體機(jī)制并不明確。另外，Wang等研究證實(shí)DEX也可通過調(diào)控PI3K/Akt/Gsk-3β信號(hào)通路，減輕幼鼠因丙泊酚麻醉造成的神經(jīng)細(xì)胞凋亡[42]。

3 小結(jié)

綜上所述，SAKI損傷機(jī)制從初期血流動(dòng)力學(xué)改變及炎性反應(yīng)方面研究，逐漸延伸至內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、凝血纖溶功能紊亂等多種因素相互作用，近年來氧化應(yīng)激損傷及細(xì)胞凋亡已成為SAKI在病理生理方面研究熱點(diǎn)。

DEX作為一種新型鎮(zhèn)靜藥物，可通過抗交感神經(jīng)、抑制炎性反應(yīng)、抗凋亡等一系列復(fù)雜途徑積極影響SAKI預(yù)后，但DEX保護(hù)機(jī)制尚不清楚。隨著相關(guān)研究不斷深入，將明確DEX在血流動(dòng)力學(xué)、炎癥、凝血纖溶系統(tǒng)及細(xì)胞凋亡等方面對SA?KI保護(hù)作用機(jī)制。目前，DEX在抗氧化應(yīng)激方面研究較少，作為促進(jìn)SAKI轉(zhuǎn)歸研究新方向，可為今后臨床開展SAKI治療及相關(guān)作用機(jī)制探究提供理論依據(jù)。

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Pathogenesis of septic acute kidney injury and protective mechanisms of dexmedetomidine/

FAN Honggang,LUAN Li,GUAN Wei,HU Xueyuan,ZHANG Shuai,LIU Tao(School of Veterinary Medicine,NortheastAgricultural University,Harbin 150030 China)

Sepsis can cause multiple tissues and organs secondary injury,in which the kidney is one of the most vulnerable organs.Septic acute kidney injury(SAKI)is the main reason for poor prognosis and high mortality,which is likely related to the exact pathogenesis,the target and pathway of the drug intervention are ambiguity.In the past that the main mechanism of SAKI was the renal tubular epithelial cell necrosis caused by the hemodynamic changes of the kidney.In recent years,it had been found that the hemodynamic change was not the main pathophysiological mechanisms,also including inflammatory reaction,renal cell apoptosis mediated by endotoxin,renal embolism caused by abnormal coagulation and tubular obstruction caused by necrotic cells.The study found that dexmedetomidine(DEX)had a protective effect on SAKI.There were many opinions about the protective mechanism of DEX,which mainly focus on inhibiting the production of inflammatory factors,reducing oxidative stress and cell apoptosis.However,the specific molecular mechanisms and therapeutic targets were not clear,which needed further study.

SAKI;pathogenesis;dexmedetomidine;protective mechanisms

R614

A

1005-9369（2017）06-0091-06

時(shí)間2017-6-26 16:08:35[URL]http://kns.cnki.net/kcms/detail/23.1391.S.20170626.1608.006.html

范宏剛,欒莉,關(guān)偉,等.膿毒血癥致急性腎損傷及右美托咪定保護(hù)作用機(jī)制研究進(jìn)展[J].東北農(nóng)業(yè)大學(xué)學(xué)報(bào),2017,48(6):91-96. FANG Honggang,Luan Li,Guan Wei,et al.Pathogenesis of septic acute kidney injury and protective mechanisms of dexmedetomidine[J].Journal of Northeast Agricultural University,2017,48(6):91-96.(in Chinese with English abstract)

2017-04-07

國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃（2016YED0501008）；黑龍江省博士后科研啟動(dòng)金項(xiàng)目（LBH-Q14018）；東農(nóng)學(xué)者計(jì)劃“學(xué)術(shù)骨干”項(xiàng)目（15XG18）；黑龍江省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室“實(shí)驗(yàn)動(dòng)物與比較醫(yī)學(xué)研究實(shí)驗(yàn)中心”專項(xiàng)基金

范宏剛（1976-），男，教授，博士，博士生導(dǎo)師，研究方向?yàn)閯?dòng)物麻醉與鎮(zhèn)痛。E-mail：fanhonggang2002@163.com