秋水

2016年的艾滋病主題是“攜手抗艾，重在預(yù)防”。聯(lián)合國艾滋病規(guī)劃署（UNAIDS）、世界衛(wèi)生組織（WHO）的評估結(jié)果表明，現(xiàn)在世界艾滋病總體仍處于低流行狀態(tài)。中國國家衛(wèi)生計(jì)生委的評估表明，截至2016年9月，中國報(bào)告艾滋病病毒感染者和病人65.4萬例，累計(jì)死亡20.1萬例。感染率為0.06%。中國的艾滋病也處于低流行狀態(tài)。

中國和世界艾滋病的特點(diǎn)

中國和世界的艾滋病都處于低流行狀態(tài)，但也有各自的特點(diǎn)。中國在艾滋病防治工作方面基本阻斷了經(jīng)輸血傳播，有效控制了經(jīng)注射吸毒傳播和母嬰傳播，艾滋病死亡率明顯降低。艾滋病檢測人次數(shù)從0.6億增加到1.4億，抗病毒治療人數(shù)從8.6萬上升到38.7萬。與2010年相比，感染者和病人發(fā)現(xiàn)率增加了68.1%，病死率降低了57%，參加戒毒藥物維持治療的吸毒人群新發(fā)感染率下降了74.4%，母嬰傳播率下降了26.6%，基本實(shí)現(xiàn)了《中國遏制與防治艾滋病“十二五”行動(dòng)計(jì)劃》的總體目標(biāo)。

不過，性傳播已成為中國現(xiàn)在新增艾滋病的主要傳播途徑，2016年1～9月，新報(bào)告經(jīng)性傳播感染者比例達(dá)到94.2%。而且，艾滋病疫情從易感人群向一般人群擴(kuò)散；一些地區(qū)和人群艾滋病防治知識傳播不到位，約有三分之一的感染者和病人并不知曉自身感染狀況。

根據(jù)聯(lián)合國艾滋病規(guī)劃署2016年的年度世界艾滋病日報(bào)告，在全球范圍，2015年增加了

210萬艾滋病病例，大約有19%的患者是年齡在15～24歲的女性。該群體2015年全球每周新增約7500名感染者。與同年齡的男性相比，在世界某些地區(qū)，年輕女性染病的風(fēng)險(xiǎn)更高。例如，在非洲南部，91%的新發(fā)感染病例為15～19歲的年輕女性。

造成非洲女性容易感染艾滋病的原因比較多，但主要原因是，她們生活在貧窮的環(huán)境（具有挑戰(zhàn)性的環(huán)境），無法獲得足夠的食物和教育，對艾滋病無知，也不知道防范。并且，為了食物她們當(dāng)中的很多人都與年長的男性發(fā)生過性關(guān)系。同時(shí)，這一年齡段的年輕女性也不愿意進(jìn)行艾滋病測試，這既增加了她們患病的隱蔽性，又?jǐn)U大了傳播的范圍和人數(shù)。

此外，在年度報(bào)告中，聯(lián)合國艾滋病規(guī)劃署也建議根據(jù)年齡來對發(fā)病人群分類，即0～14歲、15～24歲、25～49歲以及50歲以后年齡組，以便能根據(jù)不同年齡進(jìn)行更方便的治療和預(yù)防。

根據(jù)年齡分類，研究人員發(fā)現(xiàn)，艾滋病新發(fā)人群有一個(gè)令人驚訝的特點(diǎn)。在2015年新增的15萬兒童艾滋病病毒（HIV）感染者中，半數(shù)兒童是通過母乳喂養(yǎng)途徑感染HIV，僅尼日利亞就占了1/4。

這也意味著，阻斷母嬰傳播仍然是世界預(yù)防艾滋病的一個(gè)重要策略。

艾滋病低流行狀態(tài)的原因

在國際社會的共同努力下，全球和中國都進(jìn)入艾滋病的低流行狀態(tài)，這是一個(gè)非常大的成就。其中的主要原因是，HIV感染者和艾滋病發(fā)病者大多能獲得藥物治療，從而能控制病情。

全世界現(xiàn)在有3670萬HIV感染者，其中有近一半（1820萬人）接受了抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物（ARV）治療。獲得這一“救命療法”的患者人數(shù)較2010年約翻了一番。

抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療可以讓HIV感染者存活得更長久。在發(fā)展中國家與發(fā)達(dá)國家，艾滋病患者的壽命都得到了普遍延長，由于抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療，感染者可以帶病生存，而且可以擁有與正常人一樣的壽命，達(dá)到70歲以上。由于藥物的使用，在艾滋病感染者中最年長的組別——50歲以上的人數(shù)在增長，如今占全部感染人數(shù)的17%。如果艾滋病治療能夠像預(yù)期的那樣變得更為普及，在未來4年中，艾滋病感染者的數(shù)量在這個(gè)最老的年齡段可能增加到47%。

盡管2015年全球新增的15萬艾滋病兒童有一半是因母嬰傳播導(dǎo)致的，但是，由于使用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療，在2010～2015年之間，全球兒童新發(fā)艾滋病人數(shù)下降了51%，這要?dú)w功于廣泛開展的防止母嬰傳播（MTCT）項(xiàng)目。

HIV陽性的母親在妊娠、分娩或哺乳過程中將HIV傳播給其孩子的方式被稱為垂直傳播或母嬰傳播（MTCT）。如果在這些階段沒有采取任何干預(yù)措施，HIV經(jīng)母嬰傳播的概率介于15%～45%之間。但是，如果在可能發(fā)生HIV感染的各個(gè)時(shí)期對母親和孩子進(jìn)行抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物干預(yù)，則母嬰傳播幾乎可以完全避免。世界衛(wèi)生組織為預(yù)防母嬰傳播提供的建議包括在妊娠、分娩和產(chǎn)后三個(gè)時(shí)期給予母親和嬰兒抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物干預(yù)，以及為HIV陽性孕婦提供終身治療（不論其CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)如何）。

在南非，超過95%的感染HIV的孕婦接受了挽救生命的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療，同時(shí)也能夠預(yù)防母嬰傳播。不過，尼日利亞最新的數(shù)據(jù)顯示，該國只有約30%感染HIV的孕婦接受了抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療。這說明，2015年全球新增的15萬艾滋病兒童中有一半是母嬰傳播，原因在于對HIV陽性母親的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物干預(yù)還不到位或有漏洞，例如像尼日利亞那種情況。

在全世界，由于進(jìn)行抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療，艾滋病相關(guān)死亡人數(shù)從2010年的200萬下降至2016年的110萬。在中國，從2003年提出“四免一關(guān)懷”政策以來，只要感染者愿意，都可以免費(fèi)領(lǐng)取藥物進(jìn)行治療。

新藥物與新療效

抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療雖然可以阻止感染者體內(nèi)的HIV復(fù)制，從而減少病毒的載量，讓人不會發(fā)病，但畢竟不可能根治艾滋病，因此，要達(dá)到根治的目標(biāo)就需要新的藥物和療法。現(xiàn)在，研究有了新的進(jìn)展。

首先是，讓HIV感染者和艾滋病患者從服藥麻煩中解放出來。現(xiàn)在HIV感染者和艾滋病患者最大的不便是，一旦開始服藥，就一天都不能停。不僅要按時(shí)按量服藥，還需要采用多種藥物的組合服用。最關(guān)鍵的是，不能停藥，否則會導(dǎo)致感染者體內(nèi)HIV載量升高，免疫細(xì)胞被破壞，出現(xiàn)免疫缺陷，產(chǎn)生各種病癥。

顯然，控制艾滋病不僅在于要有藥物，而且要讓用藥方式更為便捷，才有可能再往前邁出一步，有效地控制艾滋病。因此，研發(fā)中效和長效藥物就成為抗御艾滋病的下一步目標(biāo)。在這一點(diǎn)上，中國已經(jīng)步入快車道。

中國研發(fā)的HIV融合抑制劑艾博衛(wèi)泰于2014年2月陸續(xù)在全國12個(gè)臨床中心啟動(dòng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)。該藥的原理是，通過阻斷HIV與靶細(xì)胞（T細(xì)胞）膜的融合而抑制HIV進(jìn)入靶細(xì)胞，能在感染初始環(huán)節(jié)阻斷病毒復(fù)制周期，最大的優(yōu)點(diǎn)在于，將病人每天服藥改變?yōu)槊恐?次注射。這種注射一次管一周的新藥是世界上首個(gè)申報(bào)新藥，也是原創(chuàng)的抗艾滋病長效注射劑。

該藥中期試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，一個(gè)主要和三個(gè)次要試驗(yàn)終點(diǎn)指標(biāo)全部提前達(dá)到預(yù)期，其中80.4%試驗(yàn)組患者血液中HIV被抑制到低于檢測靈敏度（50拷貝/毫升）。另外三項(xiàng)療效指標(biāo)，包括有效治療百分比、病毒濃度絕對值下降幅度以及免疫力提高也全部達(dá)標(biāo)。國家食品藥品監(jiān)督管理總局于2016年7月18日受理該藥的新藥申請，隨后啟動(dòng)了優(yōu)先審核程序。這也意味著，該藥一旦上市，比現(xiàn)有的每天用藥的方式更為便捷，也會更受歡迎。

另外，比利時(shí)魯汶大學(xué)的研究人員研發(fā)了另一種藥物，可以讓感染者和發(fā)病者在一段時(shí)間不再服用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物，同時(shí)也為研究根治艾滋病的藥物提供了線索。魯汶大學(xué)的迪拜斯等人發(fā)現(xiàn)，艾滋病病毒可以利用LEDGF細(xì)胞蛋白作為一種抓鉤，將HIV吸附于患者T細(xì)胞的DNA特殊位點(diǎn)，隨后HIV就會開始繁殖并且使得患者越來越虛弱。

根據(jù)這個(gè)特點(diǎn)，2010年就有研究人員研發(fā)了一種名為LEDGINs的抑制劑，可以阻斷HIV的這種“抓鉤”效應(yīng)，從而使得HIV無法吸附到T細(xì)胞的DNA上?，F(xiàn)在，魯汶大學(xué)的研究員通過研究又發(fā)現(xiàn)，利用LEDGINs抑制劑進(jìn)行治療時(shí)，HIV也會定位到T細(xì)胞DNA的其他位點(diǎn)，但不會進(jìn)行復(fù)制。因此，如果利用LEDGINs抑制劑和抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物進(jìn)行治療，不僅可以抑制HIV的整合作用，還可以確?；颊咴诳鼓孓D(zhuǎn)錄病毒藥物療法停止后讓HIV無法繼續(xù)進(jìn)行復(fù)制。

當(dāng)然，這是在細(xì)胞培養(yǎng)物上得出的研究結(jié)果，還需要在小鼠和人類臨床試驗(yàn)中進(jìn)行驗(yàn)證，如果有效，則可以結(jié)合服用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物來進(jìn)行治療。并且，今后也可以研發(fā)類似LEDGINs的抑制劑，以抑制HIV進(jìn)入T細(xì)胞。

新疫苗與新希望

人類要徹底征服艾滋病，一是要有藥物根除HIV，二是要有疫苗全面預(yù)防。前一點(diǎn)困難重重，人類還做不到。因?yàn)椋琀IV會在宿主體內(nèi)隨環(huán)境的變化而變化，識別和攻擊HIV的藥物與疫苗要么是找不到HIV，要么是因?yàn)榇驌鬑IV的力度不夠而難以奏效。

不過，從預(yù)防重于治療的理念出發(fā)，研發(fā)出能防止HIV感染的疫苗將是征服艾滋病的首選措施。

艾滋病疫苗的研究也并非沒有進(jìn)展，但由于HIV的易變性，迄今并未有太大的突破。2009年，在泰國完成的艾滋病疫苗RV144的三年半臨床試驗(yàn)表明，RV144只對31%的人提供

保護(hù)，這是迄今第一種能為部分人提供保護(hù)效果的艾滋病疫苗。

現(xiàn)在，在RV144基礎(chǔ)上改進(jìn)的疫苗HVTN702已經(jīng)在南非啟動(dòng)臨床試驗(yàn)，將招募5400名18～35歲感染風(fēng)險(xiǎn)高的健康成年人參與。HVTN702針對南部非洲流行的HIV亞型進(jìn)行了適應(yīng)性改變，每名參與者一年接種5次，隨機(jī)分配接種疫苗或安慰劑，研究結(jié)果將在2020年底公布。

如果這一疫苗能獲得比RV144更好的效果，哪怕能對50%的人提供保護(hù)，也將是人類徹底征服艾滋病的最大突破。此前，一項(xiàng)涉及200多人的小型研究證明，HVTN702可在人體中安全使用。

另一方面，研發(fā)艾滋病疫苗的一個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)是，如何針對HIV的突變性來設(shè)計(jì)疫苗?，F(xiàn)在，美國波士頓兒童醫(yī)院等機(jī)構(gòu)的研究人員對小鼠研究發(fā)現(xiàn)，如果能夠開發(fā)出可以產(chǎn)生廣泛中和性抗體來抵御任何突變的HIV病毒株，就有可能加快艾滋病疫苗的研發(fā)。

HIV可以頻繁改變其外殼蛋白成分，從而有效躲避人類免疫系統(tǒng)的中和作用。但是，有約1%的HIV感染者如果暴露于HIV的時(shí)間較長，其機(jī)體能產(chǎn)生廣泛中和性抗體（bnAbs），可抵抗不同的HIV毒株。這個(gè)過程是，人體首先會制造出前體抗體，隨后這些抗體會通過突變和自然選擇來成熟，慢慢變成具有保護(hù)性的抗體。因此，如果有疫苗能促進(jìn)廣泛中和性抗體的產(chǎn)生，就是一種很好的疫苗。

為了弄清廣泛中和性抗體產(chǎn)生的過程和原理，波士頓兒童醫(yī)院的弗雷德里克·阿爾特博士等人設(shè)計(jì)了一種人源化的具有高度生理學(xué)特性的小鼠模型來進(jìn)行探討。在此前的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，抗體基因能夠通過名為V、D、J片段的結(jié)構(gòu)部件來進(jìn)行組裝，通過多種V-D-J組合方式，機(jī)體的B淋巴細(xì)胞能夠產(chǎn)生大量不同抗體來識別HIV和其他外來入侵者，當(dāng)B細(xì)胞識別病原體后，通常會以連續(xù)的步驟來突變V-D-J序列，從而使得子代B細(xì)胞產(chǎn)生足夠強(qiáng)大的抗體。

研究人員在闡明了抵御HIV的廣泛中和性抗體的結(jié)構(gòu)后認(rèn)為，V-D-J組合能夠產(chǎn)生抗體前體，隨后研究人員將相應(yīng)的DNA插入到了小鼠的胚胎干細(xì)胞中。之后，研究人員對修飾后的胚胎干細(xì)胞進(jìn)行處理，通過將人類廣泛中和性抗體V的前體同多種D或J片段進(jìn)行組合，快速制造出基因工程小鼠，這些小鼠機(jī)體的B細(xì)胞中能夠組裝高度多樣化的HIV抗體前體。

隨后，研究人員讓小鼠連續(xù)暴露于一系列特殊設(shè)計(jì)的HIV抗原，當(dāng)小鼠開始制造未成熟的“祖輩”抗體時(shí)，連續(xù)的接種免疫就能夠促進(jìn)小鼠機(jī)體的B細(xì)胞產(chǎn)生足夠量的多樣化有效的人源化抗體，這些抗體最終能夠中和某些HIV病毒株。

這個(gè)研究表明，可以不通過小鼠交配產(chǎn)生的后代來制造廣泛中和性抗體，而是通過基因工程幫助研究人員快速剔除并且替換細(xì)胞中的基因元件來產(chǎn)生B細(xì)胞的改變，因此能夠利用中間抗體基因?qū)π∈竽Ｐ瓦M(jìn)行快速重編程，并且將其暴露于新型抗原中，快速產(chǎn)生新一代廣泛中和性抗體。而廣泛中和性抗體對于研發(fā)抗HIV的新型疫苗非常關(guān)鍵。

同時(shí)，瑞士蘇黎世大學(xué)和蘇黎世大學(xué)醫(yī)院的研究人員也發(fā)現(xiàn)，有些因素可導(dǎo)致人體形成廣泛中和性抗體，如果加以利用，可以成為開發(fā)HIV疫苗的新途徑。例如，HIV的不同亞型對形成的抗體類型產(chǎn)生較強(qiáng)的影響。HIV亞型B更可能導(dǎo)致靶向HIV表面上結(jié)合到人免疫細(xì)胞上的一個(gè)區(qū)域，即CD4結(jié)合位點(diǎn)。相比之下，非亞型B的HIV偏好產(chǎn)生結(jié)合到HIV突起（V2聚糖）的一個(gè)糖組分上的抗體。因此，依賴于HIV病毒亞型，HIV病毒外殼上的特異性結(jié)構(gòu)特征影響這些抗體的結(jié)合特異性。

研究人員認(rèn)為，弄清這些問題，有助于研發(fā)出疫苗，疫苗則可以快速刺激機(jī)體產(chǎn)生大量的廣泛中和性抗體，抗御HIV。

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