肖萬勝

[摘要]目的 觀察習(xí)慣性流產(chǎn)患者接受阿司匹林聯(lián)合地屈孕酮治療的臨床效果。方法 參照完全隨機(jī)數(shù)字表法，將2013年8月～2014年9月于我院婦產(chǎn)科接受治療的習(xí)慣性流產(chǎn)患者140例進(jìn)行隨機(jī)分組，分別予以常規(guī)人絨毛膜促性腺激素聯(lián)合黃體酮治療（常規(guī)組）和阿司匹林聯(lián)合地屈孕酮治療（聯(lián)合組），各70例。比較兩組的療效。結(jié)果 聯(lián)合組的流產(chǎn)率、γ-干擾素（IFN-γ）、D-二聚體水平、不良反應(yīng)率均顯著低于常規(guī)組，聯(lián)合組的凝血酶原時間（PT）及活化部分凝血活酶時間（APTT）值、白細(xì)胞介素-4（IL-4）水平均較常規(guī)組顯著上升（P<0.05）。結(jié)論 阿司匹林聯(lián)合地屈孕酮治療習(xí)慣性流產(chǎn)的效果確切，有利于改善凝血功能、調(diào)節(jié)免疫狀態(tài)，且不良反應(yīng)風(fēng)險低，具備推廣意義和價值。

[關(guān)鍵詞]阿司匹林；地屈孕酮；習(xí)慣性流產(chǎn)；凝血功能；免疫功能；臨床觀察

[中圖分類號] R714.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-4721（2017）01（c）-0080-03

[Abstract]Objective To observe the clinical effect of Aspirin combining with Dydrogesterone in the treatment of patients with habitual miscarriage.Methods By a random number table，140 patients with habitual miscarriage accepted treatment in Department of Gynecology and Obstetrics of our hospital from August 2013 to September 2014 were evenly divided，with 70 cases in each group.In conventional group，regular human chorionic gonadotropin combined with progesterone was applied，while in combination group，Aspirin together with Dydrogesterone was adopted.The therapeutic effect was compared between the two groups.Results The rate of miscarriage，level of IFN-γ and D-dimer，and incidence of adverse reactions in the combination group were greatly lower than those in the conventional group.The values of PT and APTT，and IL-4 level were all remarkably increased in comparison with those in the conventional group （P<0.05）.Conclusion Combination of Aspirin and Dydrogesterone can obtain a definite effect on treating habitual miscarriage，and is beneficial to improve coagulation function and regulate immune status in a low risk of adverse reactions，which has the significance and value of promotion.

[Key words]Aspirin；Dydrogesterone；Habitual miscarriage；Coagulation function；Immune function；Clinical observation

若育齡婦女連續(xù)出現(xiàn)≥3次的自然流產(chǎn)，則認(rèn)為其習(xí)慣性流產(chǎn)。近幾年開始將流產(chǎn)≥2次的患者，視為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)[1-2]。有研究證實，流產(chǎn)次數(shù)的增多會直接導(dǎo)致流產(chǎn)率的上升，甚至可能導(dǎo)致患者不孕[3]。習(xí)慣性流產(chǎn)的病因較為復(fù)雜，遺傳問題、內(nèi)分泌紊亂、免疫功能低下等因素均可能導(dǎo)致這一疾病[4]。為了更好地解決有關(guān)問題，本文通過隨機(jī)對比分析方法，研究阿司匹林聯(lián)合地屈孕酮治療習(xí)慣性流產(chǎn)的具體效果和安全性，分析該療法對于患者凝血、免疫功能的改善效果，以便為臨床工作提供相關(guān)參考。

1資料與方法

1.1一般資料

參照完全隨機(jī)數(shù)字表法，將2013年8月～2014年9月于我院婦產(chǎn)科接受治療的習(xí)慣性流產(chǎn)患者140例進(jìn)行隨機(jī)分組，分別予以常規(guī)人絨毛膜促性腺激素聯(lián)合黃體酮治療（常規(guī)組）和阿司匹林聯(lián)合地屈孕酮治療（聯(lián)合組），各70例。入選者均確診為習(xí)慣性流產(chǎn)，月經(jīng)規(guī)律，無誤診病例[2]。常規(guī)組的停經(jīng)時間為（4.27±1.08）周；年齡21～34歲，平均（28.43±3.12）歲；自然流產(chǎn)2～4次，平均（3.17±0.54）次。聯(lián)合組的停經(jīng)時間為（5.09±1.72）周；年齡22～36歲；平均（29.58±3.87）歲；自然流產(chǎn)2～5次，平均（3.65±0.84）次。兩組年齡、停經(jīng)時間、自然流產(chǎn)次數(shù)等基本資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。所有患者均知曉本研究內(nèi)容，且自愿參與，本研究經(jīng)相關(guān)醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2方法

所有患者均在計劃妊娠前按照醫(yī)生要求予以葉酸和維生素E口服[5]。常規(guī)組予以人絨毛膜促性腺激素聯(lián)合黃體酮治療，每日肌內(nèi)注射黃體酮（江蘇吳中醫(yī)藥集團(tuán)有限公司蘇州制藥廠，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H32021401）1次，20 mg/次，人絨毛膜促性腺激素（上海美康生物工程有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字S20023040）的肌內(nèi)注射劑量為1000 U/次，1次/d；并在妊娠10周后改用口服黃體酮膠丸（浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20040982），100 mg/次，2次/d。聯(lián)合組患者則予以阿司匹林聯(lián)合地屈孕酮治療，阿司匹林[舒泰神（北京）生物制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H43021814]口服劑量為100 mg；確認(rèn)患者妊娠后每日注射1次性肝素5000 U，并每日口服地屈孕酮（荷蘭Abbott Healthcare Products B.V.，注冊證號：H20110211），10 mg/次，2次/d。妊娠10周后停止肝素治療。

以上治療均持續(xù)至患者妊娠34周，若不足34周終止妊娠時，則在終止妊娠前1 d停藥。

1.3觀察指標(biāo)

對兩組患者均予以1年隨訪，統(tǒng)計兩組的妊娠結(jié)局和不良事件發(fā)生率；同時測量并記錄兩組患者治療后的凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、D-二聚體水平；并測定血清γ-干擾素（IFN-γ）以及白細(xì)胞介素-4（IL-4）水平，采用ELISA法予以檢測，具體方法參照相關(guān)文獻(xiàn)[6-7]。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者隨訪妊娠結(jié)局的比較

經(jīng)1年隨訪后發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組患者流產(chǎn)率顯著低于常規(guī)組水平，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）（表1）。

2.2兩組凝血功能和免疫功能指標(biāo)的比較

治療后分析相關(guān)指標(biāo)水平發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組的PT及APTT值、IL-4水平均較常規(guī)組顯著上升，且聯(lián)合組患者的IFN-γ、D-二聚體水平均較常規(guī)組明顯下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）（表2）。

2.3兩組安全性對比

隨訪結(jié)果顯示，與常規(guī)組比較，聯(lián)合組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率相對更低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）（表3）。

3討論

已有研究證實，妊娠期女性往往處于血液高凝狀態(tài)，且各類纖維蛋白原、凝血因子的相關(guān)活性較非妊娠期女性更強(qiáng)[8-9]。一般認(rèn)為孕婦的凝血功能與胎盤微血栓存在一定關(guān)聯(lián)，且當(dāng)孕婦處于血栓前狀態(tài)時，其血管內(nèi)皮細(xì)胞更容易出現(xiàn)損傷而導(dǎo)致膠原纖維的暴露，進(jìn)而引發(fā)血小板聚集、胎盤血氧不足，導(dǎo)致流產(chǎn)。另一方面，女性的機(jī)體自身激素水平也是導(dǎo)致流產(chǎn)的主要原因。因此，有效地改善血栓狀態(tài)、阻斷微血栓形成，及時補(bǔ)充相關(guān)激素，有利于降低流產(chǎn)風(fēng)險。阿司匹林是臨床上較為常用的抗血栓類藥物，對于炎性反應(yīng)抑制、免疫抑制、血小板抗凝等方面效果顯著，不僅可有效抗凝，還能促進(jìn)胚胎微循環(huán)的改善、預(yù)防子宮血栓[10]；同時，阿司匹林在體內(nèi)代謝后會產(chǎn)生水楊酸、醋酸等，能夠為胚胎著床創(chuàng)造有利條件，且通過補(bǔ)充肝素也能進(jìn)一步滋養(yǎng)增殖細(xì)胞，降低流產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率；另外還有研究顯示，與正常人比較，內(nèi)源性孕酮水平低的孕婦更容易出現(xiàn)流產(chǎn)[11]。通過口服孕激素能夠及時充分地補(bǔ)充孕激素，促進(jìn)激素恢復(fù)正常，降低流產(chǎn)風(fēng)險。地屈孕酮屬于一類口服型孕激素，其分子結(jié)構(gòu)與內(nèi)源性孕激素存在較高的相似度，能夠很好地降低前列腺素的合成量，使人體內(nèi)的縮宮素受體水平下降，很好地抑制子宮收縮，為胚胎著床創(chuàng)造條件；同時還有利于血管擴(kuò)張和血流量的增加，進(jìn)一步促進(jìn)血氧飽和度的提升。已有研究顯示，地屈孕酮的保胎作用機(jī)制主要是通過作用于淋巴細(xì)胞，促進(jìn)其生成孕酮[12-13]。地屈孕酮誘導(dǎo)產(chǎn)生的阻滯因子能對花生四烯酸的產(chǎn)生和釋放發(fā)揮抑制作用，從而促進(jìn)保護(hù)性細(xì)胞因子水平提升，孕婦在口服地屈孕酮后可促進(jìn)封閉抗體的合成，對于胎兒的足月分娩意義重大。IFN-γ細(xì)胞因子是破壞性細(xì)胞的分泌物質(zhì)，其功效在于對胚胎發(fā)育和細(xì)胞滋養(yǎng)的阻礙，增加了不良妊娠結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險[14]；而IL-4細(xì)胞則是保護(hù)性細(xì)胞分泌，與IFN-γ 細(xì)胞因子的作用相反。通過地屈孕酮治療后則可降低IFN-γ細(xì)胞因子水平，促進(jìn)IL-4水平上升，調(diào)節(jié)免疫功能，從而發(fā)揮良好的保胎、降低不良妊娠風(fēng)險的治療效果。兩者聯(lián)合使用能同時發(fā)揮抗血栓、改善免疫功能的治療效果，有助于降低習(xí)慣性流產(chǎn)患者不良妊娠結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險，避免再次流產(chǎn)。

本文通過隨機(jī)對比和隨訪分析后發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組流產(chǎn)率顯著低于常規(guī)組水平，聯(lián)合組的PT及APTT值、IL-4水平均較常規(guī)組顯著上升，且聯(lián)合組的IFN-γ、D-二聚體水平均較常規(guī)組有明顯下降，且與常規(guī)組比較，聯(lián)合組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率相對更低，各項指標(biāo)的組間差異經(jīng)統(tǒng)計學(xué)軟件分析后顯示存在顯著意義（P<0.05）。與孫鵬達(dá)等[15]的研究結(jié)論基本一致。

綜上所述，針對習(xí)慣性流產(chǎn)患者予以阿司匹林聯(lián)合地屈孕酮治療后，能顯著改善患者的妊娠結(jié)局，避免流產(chǎn)，有利于患者的凝血功能改善和免疫功能提升，且有利于降低不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險，更好地確保了患者的安全，具備于臨床上推廣應(yīng)用的意義和價值。

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（收稿日期：2016-11-22 本文編輯：任 念）