文/李乃適

協(xié)和第一位女性內(nèi)科總住院醫(yī)師：郁采蘩

文/李乃適

導(dǎo)言：協(xié)和1936屆畢業(yè)生郁采蘩是北京協(xié)和醫(yī)院歷史上第一位擔(dān)任內(nèi)科總住院醫(yī)師的女性。她在協(xié)和內(nèi)科主要從事鈣磷代謝研究，直至1941年底協(xié)和淪陷。1947年赴美后，她長(zhǎng)期與哥特門教授合作從事痛風(fēng)領(lǐng)域研究，協(xié)同開設(shè)了全美規(guī)模最大的痛風(fēng)門診，對(duì)痛風(fēng)的研究作出了巨大貢獻(xiàn)，使痛風(fēng)從一種極易致殘的疾病變成了可獲得良好控制的疾病。

時(shí)至今日，協(xié)和內(nèi)科總住院醫(yī)師中如果沒有女性的身影，會(huì)使大家非常不習(xí)慣。但在上世紀(jì)二三十年代，女性擔(dān)任內(nèi)科總住院醫(yī)師還是一件不可思議的事情，而第一個(gè)實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)的是北平協(xié)和醫(yī)學(xué)院 1936 屆的杰出畢業(yè)生郁采蘩。她在痛風(fēng)領(lǐng)域獲得的成就舉世矚目，其探索過(guò)程體現(xiàn)了“從實(shí)驗(yàn)室到臨床，再?gòu)呐R床到實(shí)驗(yàn)室”的超前轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)思路。郁采蘩之弟郁知非、郁解非均為國(guó)內(nèi)醫(yī)學(xué)界著名教授。前者于1940年畢業(yè)于北平協(xié)和醫(yī)學(xué)院，解放后曾任浙江醫(yī)學(xué)院附一院院長(zhǎng)，是血液科教授;后者1949年畢業(yè)于上海醫(yī)學(xué)院，解放后為重慶醫(yī)學(xué)院普通外科教授。

生 平1

郁采蘩(1911-2007年)，上海人。幼時(shí)家境貧寒，因其父思想開明得以進(jìn)入萬(wàn)竹小學(xué)讀書，接著以高分考入當(dāng)時(shí)上海著名的教會(huì)學(xué)?！晕呐小Ｒ虺煽?jī)優(yōu)秀，自初二年級(jí)起全部以獎(jiǎng)學(xué)金完成學(xué)業(yè)，直至獲得博士學(xué)位。中學(xué)畢業(yè)后進(jìn)入金陵女子大學(xué)，1931年考入北平協(xié)和醫(yī)學(xué)院，1936年畢業(yè)并獲得醫(yī)學(xué)博士學(xué)位。1939年任內(nèi)科總住院醫(yī)師，此后任內(nèi)科主治醫(yī)師，從事內(nèi)分泌代謝領(lǐng)域研究。

1942年因協(xié)和被侵華日軍占領(lǐng)而回到上海短暫開業(yè)，后于1947年赴美，此后長(zhǎng)期從事痛風(fēng)研究，開始在哥倫比亞大學(xué)，后于1957年來(lái)到紐約西奈山醫(yī)院，1973年成為該醫(yī)院第一位女性正教授，1992年退休。她對(duì)痛風(fēng)發(fā)病機(jī)制的研究和丙磺舒、秋水仙堿和別嘌呤醇治療痛風(fēng)的臨床研究使這一頑癥從一種極易致殘的疾病變成了可獲得良好控制的疾病。她所建立的痛風(fēng)門診長(zhǎng)期隨診4 000余例痛風(fēng)患者，為全美規(guī)模最大的痛風(fēng)門診。

在協(xié)和的學(xué)習(xí)和工作生涯2

郁采蘩于1931年進(jìn)入北平協(xié)和醫(yī)學(xué)院時(shí)，正是協(xié)和逐漸成為“遠(yuǎn)東最好的醫(yī)學(xué)院”之時(shí)。帶著北美先進(jìn)教育理念的一批學(xué)者，在協(xié)和這片異域的醫(yī)學(xué)院實(shí)踐著他們的理想已經(jīng)10余年，各方面均趨于成熟。在這樣的環(huán)境里,郁采蘩經(jīng)受了嚴(yán)格的基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床醫(yī)學(xué)訓(xùn)練,在無(wú)數(shù)名師的指導(dǎo)下,憑著天賦與勤奮脫穎而出,于1936年畢業(yè)進(jìn)入內(nèi)科工作。在當(dāng)醫(yī)學(xué)生的第二年,郁采蘩曾有幸參加了藥理學(xué)家戴克(Harry B Van Dyke，后為美國(guó)哥倫比亞大學(xué)著名教授)的課題組,研究神經(jīng)垂體激素,這可能是她后來(lái)選擇內(nèi)分泌代謝領(lǐng)域作為發(fā)展方向的緣由。從后來(lái)戴克為郁采蘩提供研究職位可以看出他對(duì)郁采蘩當(dāng)時(shí)的工作非常滿意,然而郁采蘩在內(nèi)科工作后最終選擇了跟隨劉士豪從事鈣磷代謝研究工作,從這一選擇推測(cè),她可能更傾向于能夠結(jié)合臨床的研究。

但在當(dāng)時(shí)的協(xié)和,女醫(yī)師結(jié)婚生子后一般就必須辭職,這實(shí)際上表明了對(duì)女性的歧視。郁采蘩自然不能例外。因此,據(jù)說(shuō)在她被任命為內(nèi)科總住院醫(yī)師后,許多住院醫(yī)師向主任狄瑞德（Francis Dieuriad）表達(dá)了不滿,但得到的答復(fù)是：你們都可以走,我可以只留Dr.Yu一個(gè)人。另外令郁采蘩記憶深刻的一件事是：1938年,著名內(nèi)科學(xué)教授斯乃博（Isidore Snapper）接任協(xié)和內(nèi)科主任,見到她時(shí)的第一句話是：“But I have never had a woman as my resident (我手下從未有過(guò)女性住院醫(yī)) !” 然而,后來(lái)斯乃博卻為郁采蘩的才干所折服,一直與郁采蘩合作至協(xié)和被日軍占領(lǐng)。

斯乃博為荷蘭猶太人,1911年在荷蘭阿姆斯特丹大學(xué)獲得醫(yī)學(xué)博士學(xué)位，1913年在荷蘭格羅寧根大學(xué)獲得理學(xué)博士學(xué)位,1938年由洛克菲勒基金會(huì)派遣來(lái)華接任協(xié)和醫(yī)學(xué)院內(nèi)科主任一職。斯乃博后來(lái)被尊稱為“床邊醫(yī)學(xué)的大師”。他于1930年開始研究鈣磷代謝,在協(xié)和合作最多的是劉士豪、郁采蘩、朱憲彝和胡正詳。自1939年起,郁采蘩的名字常和這4位著名醫(yī)師的名字在一起。與內(nèi)分泌代謝領(lǐng)域的諸多名師一起工作的經(jīng)歷為郁采蘩從事代謝研究打下了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

痛風(fēng)領(lǐng)域的貢獻(xiàn)

1947年,郁采蘩來(lái)到美國(guó),在紐約短期學(xué)習(xí)期間,她遇到了哥特門(Alexander Gutman)教授,從此她就和痛風(fēng)結(jié)下了“不解之緣”。此后20余年間,郁采蘩和哥特門的名字在痛風(fēng)研究領(lǐng)域越來(lái)越受到矚目,而他們所在的西奈山醫(yī)院也成為世界上最著名的痛風(fēng)臨床與研究中心。1973年,郁采蘩成為西奈山醫(yī)院第一位女性正教授。痛風(fēng)是一種嘌呤代謝障礙性疾病,產(chǎn)生高尿酸血癥而致尿酸鹽沉積于關(guān)節(jié)等處,繼而產(chǎn)生臨床癥狀。急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作時(shí)往往疼痛難忍,傳說(shuō)拿破侖是因?yàn)橥达L(fēng)發(fā)作導(dǎo)致貽誤戰(zhàn)機(jī)以致潰敗。直至20世紀(jì)中葉,痛風(fēng)的治療還是不盡人意。

40年代末,郁采蘩就和希爾頓（James G. Hilton）、肯尼迪（Thomas J. Kennedy）以及柏林訥（Robert W. Berliner）合作,進(jìn)行尿酸鹽在腎臟排泄機(jī)制的研究,確定尿酸鹽在腎臟經(jīng)過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)和腎小管重吸收過(guò)程而排出3。這一機(jī)制對(duì)日后丙磺舒等促尿酸排泄藥的應(yīng)用意義重大。

此后,哥特門教授和郁采蘩合作,在50年代初建立了全美第一個(gè)痛風(fēng)門診,從此痛風(fēng)診治進(jìn)展與該專病門診便密不可分了。1974年,郁采蘩以“痛風(fēng)治療的里程碑”為題,對(duì)痛風(fēng)在20多年間由一種致殘性疾病變成一種基本不影響生活質(zhì)量的疾病的過(guò)程進(jìn)行了詳細(xì)的述評(píng)4。

對(duì)于急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎,哥特門和郁采蘩不僅開始了秋水仙堿的常規(guī)治療,而且還嘗試著用其預(yù)防急性發(fā)作的可能。盡管這一措施在1936年已經(jīng)由科恩（Cohen）率先嘗試,但當(dāng)時(shí)尚無(wú)研究能夠令人信服地評(píng)價(jià)秋水仙堿用于預(yù)防急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作的效果。1961年,郁采蘩和哥特門在Ann Intern Med發(fā)表了對(duì)208例痛風(fēng)患者使用秋水仙堿預(yù)防急性痛風(fēng)發(fā)作的5年療效觀察,以確鑿的數(shù)據(jù)說(shuō)明了這一療法的有效性,被譽(yù)為有關(guān)痛風(fēng)治療的經(jīng)典文獻(xiàn)之一5。此外,他們還試用促腎上腺皮質(zhì)激素注射治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎,也取得了一定的效果；其在秋水仙堿療效不佳時(shí)可以試用6。

郁家姐弟在北平協(xié)和醫(yī)學(xué)院合影

郁采蘩與哥特門

50年代初,對(duì)非急性發(fā)作期痛風(fēng)尚無(wú)有效手段,痛風(fēng)患者長(zhǎng)期居高不下的血清尿酸水平導(dǎo)致了痛風(fēng)石的形成,故又稱痛風(fēng)石性痛風(fēng)。當(dāng)時(shí)降低血尿酸濃度是治療的主要目標(biāo),而丙磺舒恰恰在此時(shí)意外出現(xiàn)了：在研制使青霉素血藥濃度持續(xù)時(shí)間增長(zhǎng)的藥物時(shí),找到了丙磺舒,但其增長(zhǎng)青霉素血藥濃度持續(xù)時(shí)間的作用并不理想,然而卻發(fā)現(xiàn)其可以促進(jìn)血尿酸排出。于是丙磺舒就被哥特門和郁采蘩試用于痛風(fēng)患者,經(jīng)過(guò)他們的精心治療和觀察,發(fā)現(xiàn)痛風(fēng)石消失了7。此后他們又對(duì)丙磺舒的應(yīng)用進(jìn)行了大量的臨床研究,使這一類促尿酸排泄藥得到了廣泛的臨床應(yīng)用。

1963年,伊林（Gertrude B.Elion）等在研制抗腫瘤藥的過(guò)程中發(fā)明了別嘌呤醇8,但其作為抗腫瘤藥的療效并不理想；而作為一種特定的酶抑制劑,恰恰可減少尿酸的形成,能顯著降低血清尿酸鹽水平。于是他們和郁采蘩及哥特門合作,進(jìn)行了一步步的臨床試驗(yàn),取得了顯著的療效9。此后郁采蘩與哥特門又對(duì)別嘌呤醇進(jìn)行了深入的臨床研究,包括聯(lián)合應(yīng)用別嘌呤醇和促尿酸排泄藥方案的仔細(xì)觀察與總結(jié)。別嘌呤醇作為一種減少尿酸生成的藥物,迄今仍在臨床廣泛使用。從此痛風(fēng)的治療大為改觀,急性發(fā)作越來(lái)越少見,而痛風(fēng)石也漸漸變成了罕見體征。痛風(fēng)作為一種痛苦到致殘的疾病逐漸淡出人們的記憶。

1988年,有傳言說(shuō)郁采蘩同伊林、希欽斯（George H. Hitchings）一起獲得了諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)提名。因?yàn)?950年將皮質(zhì)激素應(yīng)用于臨床的醫(yī)生亨奇（Phillip S. Hench）和發(fā)現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)激素及其結(jié)構(gòu)和生物效應(yīng)的肯德爾（Edward C. Kendall）與賴希斯泰因（Tadeus Reichstein）共同獲獎(jiǎng)的先例,因此按照郁采蘩對(duì)痛風(fēng)治療的貢獻(xiàn),獲獎(jiǎng)應(yīng)是合理的。然而當(dāng)年的諾貝爾獎(jiǎng)最終授給了伊林、希欽斯和發(fā)明普萘洛爾的布萊克（James W. Black）,郁采蘩與諾貝爾獎(jiǎng)失之交臂,其原因?qū)⒃?038年檔案解密。

當(dāng)然是否獲得諾貝爾獎(jiǎng)并不影響郁采蘩教授在醫(yī)學(xué)史上的地位。她長(zhǎng)期在紐約西奈山醫(yī)院痛風(fēng)門診為各種各樣的痛風(fēng)患者看病,使大量患者重新開始正常人的生活,不僅受到學(xué)術(shù)界的尊敬,也受到全社會(huì)的尊敬。美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)曾經(jīng)授予郁采蘩教授“Master Award (大師獎(jiǎng)) ”。2007年3月2日,郁采蘩去世，《紐約時(shí)報(bào)》于3月12日發(fā)表文章紀(jì)念這位給全世界痛風(fēng)患者帶來(lái)福音的協(xié)和畢業(yè)生。

工作中的郁采蘩

郁采蘩（左二）與曾經(jīng)救治過(guò)的病人會(huì)面

對(duì)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的貢獻(xiàn)

郁采蘩和哥特門對(duì)于痛風(fēng)的研究,可稱為早期轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究的范例。痛風(fēng)患者需治療而缺乏有效的治療手段,這一問題來(lái)源于臨床。而與之相關(guān)的基礎(chǔ)研究著重了解痛風(fēng)背后的發(fā)生機(jī)制,郁采蘩和哥特門發(fā)現(xiàn)血清尿酸鹽水平和痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作的臨床表現(xiàn)相關(guān),然后尋找相應(yīng)的藥物治療痛風(fēng),最終取得了滿意的療效。這是一個(gè)“不斷從實(shí)驗(yàn)室到臨床,再?gòu)呐R床到實(shí)驗(yàn)室”的過(guò)程,并取得了成功。這與北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院長(zhǎng)期注重臨床與基礎(chǔ)相結(jié)合的傳統(tǒng)是分不開的10。

（本文原刊于《協(xié)和醫(yī)學(xué)雜志》2011年第4期，404-406頁(yè)，轉(zhuǎn)載自微信公眾號(hào)“科學(xué)春秋”）

1.郁毓.回憶母親——郁采蘩[A].金陵女子學(xué)院，金女大校友會(huì).金陵女兒(四) [M]. 南京：金陵女子學(xué)院出版社,2007： 75-78.

2.Bowers JZ. Chapter 10： excellence in adversity：1931-41 [M] //Western Medicine in a Chinese Palace—Peking Union Medical College1917-1951.Wn F. Fell Co,1972： 151 -198.

3.Berliner RW,Hilton JG,Yu TF,et al.The renal mechanism for urate excretion in man[J].Journal of clinical investigation,1950,29(4)： 396-401.

4.Yu TF. Milestones in the treatment of gout [J]. Am J Med,1974,56： 676-685.

5.Yu TF,Gutman AB.Efficacy of colchicine prophylaxis in gout.Prevention of recurrent gouty arthritis over a mean period of five years in 208 gouty subjects[J].Ann Intern Med,1961,55：179-192.

6.Gutman AB,Yu TF. Effects of adrenocorticotropic hormone ( ACTH) in gout [J]. Am J Med,1950,9： 24-30.

7.Yu TF,Gutman AB. Mobilization of gouty tophi by protracted use of uricosuric agents [J].Am J Med,1951,11(6)： 765 -769.

8.Elion GB,Callahan S,Nathan H,et al. Potentiation by inhibition of drug degradation： 6-substituted pruines and xan-thine oxidase[J].Biothem Pharmacol,1963,12： 85-93.

9.Elion GB,Yu TF,Gutman AB,et al. Renal clearance of oxipurinol,the chief metabolite of Allopurinol [J]. Am J Med,1968,45(1)： 69-77.

10.Li N.Liu Shih-Hao： pioneer of translational medicine in China[J].Sci China Life Sci,2011,54(12)：1089-1095.

/北京協(xié)和醫(yī)院