白恩慧, 葛平金

（溫州大學(xué)化學(xué)與材料工程學(xué)院，浙江 溫州 325027）

酰胺的N-烷基化反應(yīng)不僅是構(gòu)建C-N鍵的重要途徑之一[1]，其反應(yīng)產(chǎn)物在合成各種相關(guān)藥物、新穎生物活性化合物和精細(xì)化學(xué)品等方面也有重要作用[2]。因此，在綠色環(huán)保、簡(jiǎn)便溫和的條件下實(shí)現(xiàn)酰胺類化合物的N-烷基化反應(yīng)成為現(xiàn)在化學(xué)家研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。在之前的文獻(xiàn)報(bào)道中，作者使用各種Lewis酸作為催化劑來(lái)實(shí)現(xiàn)酰胺類化合物的N-烷基化反應(yīng)，例如三氟甲磺酸鹽[3]，和等。然而，這些催化劑在催化酰胺N-烷基化反應(yīng)中在反應(yīng)活性和選擇性上都有一定局限性，而且不能重復(fù)使用，對(duì)環(huán)境會(huì)造成一定的污染，違背現(xiàn)在提倡的綠色環(huán)保理念。雖然固體催化劑的使用可以實(shí)現(xiàn)催化劑的重復(fù)利用，例如雜多酸[7]，質(zhì)子交換的蒙脫土[8]，在離子液體中的Amberlyst-15酸性樹脂[9]。但是，這些固體催化劑在反應(yīng)活性上的結(jié)果都不太理想，產(chǎn)物選擇性不高，不能夠使原子經(jīng)濟(jì)型發(fā)揮至極致。因此，開發(fā)一種合成成本低、對(duì)環(huán)境無(wú)污染并且能夠在溫和的反應(yīng)條件下高效催化酰胺的N-烷基化反應(yīng)的催化劑是現(xiàn)在研究的關(guān)鍵。本文以二苯甲醇1和對(duì)甲基苯磺酰胺2為底物，研究了不同酸性沸石如多孔ZSM-5、MOR和Beta作為催化劑對(duì)酰胺的N-烷基化反應(yīng)的催化性能影響，篩選出該反應(yīng)的最佳反應(yīng)條件(式1)。

式1 對(duì)甲基苯磺酰胺的N-烷基化反應(yīng)

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑和儀器

所用試劑：反應(yīng)中所用藥品除特殊標(biāo)明均為商業(yè)來(lái)源，分析純。所用酸性沸石 HZSM-5-M，HZSM-5，HBeta和 HMOR催化劑的具體合成方法見文獻(xiàn)[10-12]。

所用儀器：具有FID檢測(cè)器的Agilent 7890B 氣相色譜，美國(guó)Micromeritics ASAP 2020M吸附儀，ZF-7型(254 nm)紫外分析儀，Bruker Avance 400MHz核磁共振儀，TGL-16C型離心機(jī)，IKA磁力加熱攪拌器，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀。

1.2 實(shí)驗(yàn)過(guò)程

本文采用二苯甲醇和對(duì)甲基苯磺酰胺的反應(yīng)為模板，從反應(yīng)所用催化劑的種類和質(zhì)量、反應(yīng)環(huán)境、反應(yīng)溫度、反應(yīng)溶劑等方面進(jìn)行磺酰胺N-烷基化反應(yīng)條件的篩選。常規(guī)實(shí)驗(yàn)步驟如下：0.3 mmol二苯甲醇、0.6 mmol對(duì)甲基苯磺酰胺和一定量的催化劑加入到10 mL反應(yīng)管中，然后加入2 mL溶劑，在設(shè)定溫度下的油浴中反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)體系在離心管中離心分離，取上層清液用具有FID檢測(cè)器的Agilent 7890B氣相色譜分析，計(jì)算反應(yīng)體系中二苯甲醇轉(zhuǎn)化率和產(chǎn)物選擇性。離心得到的上層清液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀去除溶劑后以石油醚和乙酸乙酯的混合溶液為洗脫劑通過(guò)硅膠柱層析獲得目標(biāo)產(chǎn)物，目標(biāo)產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)通過(guò)核磁數(shù)據(jù)來(lái)確定。

1.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論

表1給出的是各種沸石材料的N2吸附數(shù)據(jù)，由表征結(jié)果可知，HZSM-5-M，HZSM-5，HBeta和HMOR 4種樣品的 BET表面積相差不大，HZSM-5-M和HBeta稍大于另外兩種樣品。然而，HZSM-5-M的外表面積和介孔孔容都遠(yuǎn)大于其他材料，微孔孔容反而較小。

表1 不同樣品的N2吸附數(shù)據(jù)

圖1 不同沸石樣品的XRD譜圖

用這4種沸石材料作為催化劑研究了其對(duì)二苯甲醇與酰胺的N-烷基化反應(yīng)的催化性能影響。圖1給出的是以1,2-二氯乙烷為溶劑，氮?dú)夥諊?0 °C下，對(duì)甲基苯磺酰胺的N-烷基化反應(yīng)中，在四種酸性多孔沸石上二苯甲醇的轉(zhuǎn)化率和產(chǎn)物的選擇性隨時(shí)間的變化曲線。由圖1可知，在反應(yīng)進(jìn)行6 h時(shí)，HZSM-5-M作為催化劑的反應(yīng)活性最好，二苯甲醇轉(zhuǎn)化率和產(chǎn)物選擇性分別是 100%和 97%，獲得最好的收率。相對(duì)而言，HZSM-5、HBeta和 HMOR的催化活性都不太理想。這可能是因?yàn)镠ZSM-5-M的外表面積和介孔孔容較大，反應(yīng)物分子能夠進(jìn)入其骨架孔道中與其酸性位點(diǎn)充分接觸，從而具有較高的催化活性。HBeta的酸性高于 HZSM-5和HMOR，這可能就是HBeta的催化活性高于HZSM-5和HMOR的原因。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，HZSM-5-M催化劑不管是對(duì)二苯甲醇的轉(zhuǎn)化率還是產(chǎn)物的選擇性都有最好的催化性能。

表2 反應(yīng)條件篩選

然后，研究了以HZSM-5-M為催化劑，1,2-二氯乙烷為溶劑，催化劑質(zhì)量，反應(yīng)體系所處氣體環(huán)境和溫度對(duì)二苯甲醇轉(zhuǎn)化率和產(chǎn)物選擇性的影響(表 2)。由表 2可知，在氮?dú)夥諊写呋瘎┵|(zhì)量為10 mg時(shí)反應(yīng)產(chǎn)物的選擇性(70%)明顯低于20 mg催化劑(97%)。相同質(zhì)量催化劑下，反應(yīng)環(huán)境對(duì)反應(yīng)活性也有一定的影響，氮?dú)夥諊蟹磻?yīng)產(chǎn)物的選擇性稍高。反應(yīng)溫度對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響非常明顯，在60°C下，無(wú)論是二苯甲醇的轉(zhuǎn)化率(85%)還是產(chǎn)物的選擇性(46%)都明顯低于80 °C下的反應(yīng)結(jié)果。綜上所述，該反應(yīng)使用20 mg催化劑，在氮?dú)夥諊?0°C下反應(yīng)活性最好。

表4 不同溶劑對(duì)反應(yīng)活性的影響

最后，在上述最好的反應(yīng)條件(20 mg HZSM-5-M為催化劑，氮?dú)夥諊?0 °C下反應(yīng)6 h)下做了反應(yīng)溶劑的篩選(見表3)。由實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，用1,2-二氯乙烷做溶劑，二苯甲醇轉(zhuǎn)化率和產(chǎn)物的選擇性(100%和97%)皆有較高的活性。N,N-二甲基甲酰胺和1,4-二氧六環(huán)作為溶劑時(shí)，二苯甲醇轉(zhuǎn)化率(12%和 14%)均不太理想，但是N,N-二甲基甲酰胺作為溶劑時(shí)產(chǎn)物的選擇性(92%)相對(duì)較高，1,4-二氧六環(huán)(64%)相對(duì)較低。乙腈和甲苯溶劑對(duì)二苯甲醇的轉(zhuǎn)化率(89%和97%)比1,2-二氯乙烷稍差，而產(chǎn)物選擇性(36%和61%)遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于1,2-二氯乙烷。

研究結(jié)果表明，二苯甲醇與對(duì)甲基苯磺酰胺的N-烷基化反應(yīng)的最佳反應(yīng)條件是以 HZSM-5-M為催化劑，1,2-二氯乙烷為溶劑，N2氛圍中，80 °C下反應(yīng)6 h。在最優(yōu)實(shí)驗(yàn)條件下做了二苯甲醇1和對(duì)甲基苯甲酰胺 4的反應(yīng)(式 2)，以 80%的收率獲得目標(biāo)產(chǎn)物N-二苯甲基-4-甲基苯甲酰胺5。

式2 對(duì)甲基苯甲酰胺的N-烷基化反應(yīng)

3 結(jié) 論

由于酸性多孔沸石 HZSM-5-M獨(dú)特的骨架結(jié)構(gòu)和酸性，使其在酰胺N-烷基化反應(yīng)中展現(xiàn)了較高的催化活性，在較溫和的實(shí)驗(yàn)條件下實(shí)現(xiàn)了二苯甲醇與酰胺N-烷基化反應(yīng)。通過(guò)對(duì)二苯甲醇與對(duì)甲基苯磺酰胺反應(yīng)條件的篩選，確定了該反應(yīng)的最佳反應(yīng)條件。酸性多孔沸石HZSM-5-M作為催化劑不管是磺酰胺還是甲酰胺的 N-烷基化都有較好的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，反應(yīng)底物應(yīng)用范圍較廣。

［1］Fan X, Fu L A, Li N, et al. Iron-catalyzed N-alkylation using π-activated ethers as electrophiles[J]. Organic & biomolecular chemistry, 2013,11(13): 2147-2153.

［2］Banerjee M, Poddar A, Mitra G, et al. Sulfonamide drugs binding to the colchicine site of tubulin: thermodynamic analysis of the drug-tubulin interactions by isothermal titration calorimetry[J]. Journal of medicinal chemistry, 2005, 48(2): 547-555.

［3］Qin H, Yamagiwa N, Matsunaga S, et al. Bismuth-Catalyzed Direct Substitution of the Hydroxy Group in Alcohols with Sulfonamides,Carbamates, and Carboxamides[J]. Angewandte Chemie International Edition, 2007, 46(3): 409-413.

［4］Terrasson V, Marque S, Georgy M, et al. Lewis Acid-Catalyzed Direct Amination of Benzhydryl Alcohols[J]. Advanced Synthesis & Catalysis,2006, 348(15): 2063-2067.

［5］Reddy C R, Madhavi P P, Reddy A S. Molybdenum (V) chloridecatalyzed amidation of secondary benzyl alcohols with sulfonamides and carbamates[J]. Tetrahedron Letters, 2007, 48(40): 7169-7172.

［6］Shi F, Tse M K, Cui X, et al. Copper‐Catalyzed Alkylation of Sulfonamides with Alcohols[J]. Angewandte Chemie International Edition, 2009, 48(32): 5912-5915.

［7］Wang G W, Shen Y B, Wu X L. Phosphotungstic acid catalyzed amidation of alcohols[J]. European Journal of Organic Chemistry, 2008,(25): 4367-4371.

［8］Motokura K, Nakagiri N, Mori K, et al. Efficient CN Bond Formations Catalyzed by a Proton-Exchanged Montmorillonite as a Heterogeneous Br?nsted Acid[J]. Organic letters, 2006, 8(20): 4617-4620.

［9］Qureshi Z S, Deshmukh K M, Tambade P J, et al. Amberlyst-15 in Ionic Liquid: An Efficient and Recyclable Reagent for Nucleophilic Substitution of Alcohols and Hydroamination of Alkenes[J]. European Journal of Organic Chemistry, 2010, (32): 6233-6238.

［10］Fu W, Zhang L, Tang T, et al. Extraordinarily high activity in the hydrodesulfurization of 4, 6-dimethyldibenzothiophene over Pd supported on mesoporous zeolite Y[J]. Journal of the American Chemical Society, 2011, 133(39): 15346-15349.

［11］Fu W, Zhang L, Tang T, et al. Mesoporous zeolite-supported metal sulfide catalysts with high activities in the deep hydrogenation of phenanthrene[J]. Journal of Catalysis, 2015, 330: 423-433.

［12］Zhang L, Fu W, Tang T, et al. Ni 2 P clusters on zeolite nanosheet assemblies with high activity and good stability in the hydrodesulfurization of 4, 6-dimethyldibenzothiophene[J]. Journal of Catalysis, 2016, 338: 210-221.