覃慧敏 周曉琳 陳 鵬 譚宏祜

(三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院(宜昌市中心人民醫(yī)院)感染性疾病科，湖北 宜昌 443003)

老年肝癌患者介入治療后血清HTATIP2/TIP30、B7-H4水平變化及近期療效

覃慧敏 周曉琳 陳 鵬 譚宏祜

(三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院(宜昌市中心人民醫(yī)院)感染性疾病科，湖北 宜昌 443003)

目的 探討老年肝癌患者動脈化療栓塞(TACE)血清人類免疫缺陷病毒(HIV)-1 Tat互動蛋白(TIP)(HTATIP)2/TIP 30、B7-H4水平變化及近期療效。方法 接受TACE的100例肝癌患者為觀察組，同期體檢的100例健康人群作為對照組。結(jié)果 觀察組治療后血清HTATIP2/TIP30、B7-H4、IL-10及IL-17水平明顯低于治療前，觀察組治療后血清HTATIP2/TIP30、B7-H4、IL-10及IL-17水平明顯高于對照組(P<0.05)。介入治療3個月后，完全緩解28例(28%)，部分緩解45例(45%)，穩(wěn)定5例(5%)，進(jìn)展22例(22%)。TACE前，觀察組血清HTATIP2/TIP30與IL-17呈負(fù)相關(guān)，B7-H4與IL-10也呈負(fù)相關(guān)；經(jīng)1年隨訪后發(fā)現(xiàn)，HTATIP2/TIP30高水平組治療后復(fù)發(fā)率明顯低于低水平組(9/43，20.93% vs 23/57，40.35%；Log-rankχ2=6.036，P=0.014)，B7-H4高水平組復(fù)發(fā)率明顯低于低水平組(8/48，16.67% vs 24/52，46.15%；Log-rankχ2=11.08，P<0.001)。結(jié)論 TACE后原發(fā)性肝癌患者HTATIP2/TIP30、B7-H4水平明顯下降，治療效果較好，對肝癌TACE術(shù)后短期內(nèi)復(fù)發(fā)的危險性具有一定的預(yù)測作用。

原發(fā)性肝癌；介入治療；甲胎蛋白

老年人群身體功能下降，免疫力降低，慢性乙型肝炎、肝硬化、飲用水污染都是造成老年人群原發(fā)性肝癌的重要的病因〔1〕。現(xiàn)如今對于肝癌的非外科手術(shù)治療主要采用動脈化療栓塞(TACE)，對于治療療效的監(jiān)測主要以甲胎蛋白(AFP)檢測為主，AFP陽性率60%～70%，肝癌患者出現(xiàn)臨床癥狀前6～12個月才可檢測其含量，臨床診斷價值有限，存在一定的漏診患者，且對肝癌患者治療后轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的價值不高〔2〕。人類免疫缺陷病毒(HIV)-1 Tat互動蛋白(TIP)(HTATIP)2/TIP 30蛋白下調(diào)與乳腺癌、肝細(xì)胞癌、結(jié)腸癌復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移存在一定的相關(guān)性〔3〕，B7-H4在正常組織中表達(dá)呈極低，而在食管癌、卵巢癌水平上升明顯〔4〕。本研究通過檢測肝癌患者介入治療前后血清中HTATIP2/TIP30和B7-H4水平，分析其與介入療效的關(guān)系。

1 材料與方法

1.1 研究對象 2014年1月至2015年1月我院介入治療的100例肝癌患者為觀察組，同期體檢的100例健康人群作為對照組，兩組一般臨床資料差異均不顯著，見表1。觀察組符合中國抗癌協(xié)會肝癌專業(yè)委員會修訂的《原發(fā)性肝癌的臨床診斷與分期標(biāo)準(zhǔn)》〔5〕，介入治療前未接受免疫治療、化學(xué)治療、放射治療、中醫(yī)治療等，排除活動性肝病、轉(zhuǎn)移性肝癌等。

1.2 方法 手術(shù)方法：觀察組經(jīng)肝動脈化療栓塞方法，取仰臥位，常規(guī)消毒鋪巾后，成功實施局部麻醉后，按Seldinger技術(shù)行

表1 兩組一般臨床資料比較

一側(cè)股動脈穿刺插管，行肝動脈造影+TACE術(shù)。觀察組治療前和治療后1個月抽取靜脈血5 ml，離心后分離血清，置于-20℃冷凍保存。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)分別檢測治療前后血清中HTATIP2/TIP30、B7-H4、IL-10及IL-17水平，HTATIP2/TIP30、IL-10及IL-17試劑盒由上海盈公實業(yè)有限公司提供，sB7-H3 試劑盒由蘇州大學(xué)生物技術(shù)研究所提供。

1.3 療效評價 治療3個月后進(jìn)行療效評價，完全緩解(CR)：所有肝癌病灶消失，并且無新病灶出現(xiàn)；部分緩解(PR)：所有肝癌病灶基線最長徑總和減少≥30%；穩(wěn)定(SD)：所有肝癌病灶基線最長徑總和縮小但未達(dá)到PR，或增大但未達(dá)到進(jìn)展(PD)；PD：較已記錄到的最小肝癌病灶，最長徑增大≥20%，或者出現(xiàn)一個或多個新病灶。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS22.0軟件進(jìn)行t檢驗、χ2檢驗及Pearson相關(guān)性檢驗。觀察組治療后1年復(fù)發(fā)率采用Kaplan-Meier曲線計算，生存率的比較采用Log-rank檢驗。

2 結(jié) 果

2.1 觀察組TACE效果 3個月后，CR 28例(28%)，PR 45例(45%)，SD 5例(5%)，PD 22例(22%)，未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，僅有12例出現(xiàn)嘔吐、低熱等癥狀，經(jīng)過對癥處理，患者癥狀均可好轉(zhuǎn)。

2.2 兩組血清HTATIP2/TIP30、B7-H4、IL-10及IL-17水平比較 觀察組治療后血清HTATIP2/TIP30、B7-H4、IL-10及IL-17水平明顯低于治療前(P<0.05)。觀察組治療后血清HTATIP2/TIP30、B7-H4、IL-10及IL-17水平明顯高于對照組(P<0.05)。見表2。

2.3 觀察組血清HTATIP2/TIP30、B7-H4與相關(guān)炎癥因子相關(guān)性 介入治療前，觀察組血清HTATIP2/TIP30與IL-17呈負(fù)相關(guān)，與IL-10無明顯相關(guān)關(guān)系，而血清B7-H4與IL-10也呈負(fù)相關(guān)，與IL-17無相關(guān)性。TACE后，血清HTATIP2/TIP30、B7-H4與IL-10、IL-17之間不存在明顯的線性相關(guān)關(guān)系。見圖1。

2.4 觀察組治療后HTATIP2/TIP30、B7-H4水平與復(fù)發(fā)率之間的關(guān)系 以治療后血清HTATIP2/TIP30中位數(shù)為界(6.21 ng/ml)將觀察組分為HTATIP2/TIP30高水平組57例，低水平組43例，經(jīng)1年隨訪后發(fā)現(xiàn)，HTATIP2/TIP30低水平組治療后復(fù)發(fā)率明顯高于高水平組(23/57，40.35% vs 9/43，20.93%；P=0.014)。以治療后血清B7-H4中位數(shù)為界(41.76 μg/L)將觀察組分為B7-H4高水平組48例，低水平組52例，經(jīng)1年隨訪后發(fā)現(xiàn)，B7-H4高水平組復(fù)發(fā)率明顯低于低水平組(8/48，16.67% vs 24/52，46.15%；P=0.001)。見圖2。

表2 兩組血清HTATIP2/TIP30、B7-H4、IL-10及 IL-17水平比較(n=100)

與治療前相比：1)P<0.05；與對照組相比：2)P<0.05

圖1 觀察組血清HTATIP2/TIP30、B7-H4與相關(guān)炎癥因子相關(guān)性

圖2 觀察組治療后復(fù)發(fā)率Kaplan-Meier曲線

3 討 論

乙肝的感染可以導(dǎo)致患者肝癌的發(fā)生，我國肝癌死亡率呈現(xiàn)逐年升高的趨勢，5年生存率較低，大約5%。老年原發(fā)性肝癌發(fā)病比較隱匿，患者出現(xiàn)臨床癥狀多半處于中晚期，常不適宜手術(shù)治療，對于此類病人臨床上主要采用TACE來抑制腫瘤細(xì)胞生長，具有良好的近期療效〔6〕，老年原發(fā)性肝癌患者常見持續(xù)性肝區(qū)疼痛，隨著病情發(fā)展，肝細(xì)胞表面癌結(jié)節(jié)發(fā)生破裂，可出現(xiàn)急腹癥，若出血量較大，可直接威脅患者的生命健康。對于介入治療的療效觀察現(xiàn)如今主要采用影像學(xué)和AFP水平監(jiān)測進(jìn)行評估，該兩種方法均具有一定的局限性，影像學(xué)對發(fā)現(xiàn)微小的轉(zhuǎn)移灶效果不佳，AFP陽性率在70%左右，但對于肝癌的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)監(jiān)測診斷價值不高。

近年來發(fā)現(xiàn)，HTATIP2/TIP30是一種在人體組織及腫瘤細(xì)胞中的廣泛表達(dá)的抑癌基因，可與絡(luò)氨酸及血管生成抑制劑結(jié)合，影響細(xì)胞正常的生命周期和凋亡機(jī)制〔7，8〕。B7-H4是B7免疫球蛋白超家族成員之一，可以通過共刺激信號途徑抑制T細(xì)胞應(yīng)答過程，負(fù)性傳導(dǎo)信號，下調(diào)機(jī)體免疫反應(yīng)強(qiáng)度，在抗腫瘤方面具有重要的作用〔9〕。

本研究說明肝癌患者經(jīng)過介入治療后血清中HTATIP2/TIP30出現(xiàn)顯著升高，這可能與HTATIP2/TIP30蛋白下調(diào)有關(guān)。有研究表明，HTATIP2/TIP30與細(xì)胞內(nèi)長鏈脂肪酸缽酶A連接酶(ACSL)4形成復(fù)合物，促進(jìn)表皮生長因子受體(EGFR)自早期內(nèi)涵體向溶酶體的分選，加速EGFR的降解，下游信號分子的活化時間延長，促進(jìn)細(xì)胞增殖〔10〕。B7-H4水平的下降可能與T細(xì)胞的增殖功能受到抑制，免疫逃避，相關(guān)炎癥因子合成分泌減少有關(guān)，有報道指出，B7-H4可以抑制細(xì)胞的生命周期，降低T細(xì)胞的數(shù)量和影響細(xì)胞免疫機(jī)制〔11〕。本文提示HTATIP2/TIP30、B7-H4與Th1/Th2細(xì)胞因子失衡存在一定的相關(guān)性，IL-17是一種促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長及轉(zhuǎn)移的新型炎癥因子，對腫瘤預(yù)后轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)具有一定的預(yù)測作用〔12〕，IL-10具有免疫調(diào)節(jié)作用，參與機(jī)體腫瘤免疫逃避機(jī)制，抑制自身免疫系統(tǒng)對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用，是腫瘤患者的預(yù)后重要的影響因子〔13〕。本文提示HTATIP2/TIP30水平的下調(diào)與原發(fā)性肝癌的復(fù)發(fā)有關(guān)，而B7-H4水平升高提示患者治療后近期療效較好，術(shù)后復(fù)發(fā)率較低，對介入治療術(shù)后的復(fù)發(fā)具有一定的臨床價值，可預(yù)測肝癌TACE術(shù)后短期內(nèi)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的危險性。

1 Lu J，Xia Y，Chen K，etal.Oncogenic role of the Notch pathway in primary liver cancer〔J〕.Oncol Lett，2016；12(1)：3-10.

2 王丹霞，全文婕，史曉欣，等.肝癌早期診斷標(biāo)志物及其檢測方法的研究進(jìn)展〔J〕.腫瘤藥學(xué)，2016；6(1)：15-20.

3 Kumtepe Y，Halici Z，Sengul O，etal.High serum HTATIP2/TIP30 level in serous ovarian cancer as prognostic or diagnostic marker〔J〕.Eur J Med Res，2013；18(1)：18.

4 郭立新，張麗麗.B7-H4和GLUT-1在卵巢上皮性腫瘤中的表達(dá)及意義〔J〕.中國婦幼保健，2016；31(1)：180-2.

5 楊秉輝.原發(fā)性肝癌的臨床診斷與分期標(biāo)準(zhǔn)〔J〕.現(xiàn)代實用醫(yī)學(xué)，2002；14(4)：213.

6 Anota A，Boulin M，Dabakuyo-Yonli S，etal.An explorative study to assess the association between health-related quality of life and the recommended phase Ⅱ dose in a phase Ⅰ trial：idarubicin-loaded beads for chemoembolisation of hepatocellular carcinoma〔J〕.BMJ Open，2016；6(6)：e010696.

7 Dong X，Deng Q，Nie X，etal.Downregulation of HTATIP2 expression is associated with promoter methylation and poor prognosis in glioma〔J〕.Exp Mol Pathol，2015；98(2)：192-9.

8 Dong W，Shen R，Cheng S.Reduction of TIP30 in esophageal squamous cell carcinoma cells involves promoter methylation and microRNA-10b〔J〕.Biochem Biophys Res Commun，2014；453(4)：772-7.

9 王 東，周 娟，張健清，等.Sb7-H4和Gp73在肝細(xì)胞肝癌患者血清中的表達(dá)及其臨床意義〔J〕.中國熱帶醫(yī)學(xué)，2015；15(6)：658-60.

10 Wang WQ，Liu L，Xu HX，etal.The combination of HTATIP2 expression and microvessel density predicts converse survival of hepatocellular carcinoma with or without sorafenib〔J〕.Oncotarget，2014；5(11)：3895-906.

11 劉愛紅，陳小科.共信號分子B7-H4在人肺腺癌中的表達(dá)及臨床意義〔J〕.臨床肺科雜志，2015；20(10)：1791-3.

12 趙 華，李 慧，任秀寶.IL-17+Foxp3+T細(xì)胞的研究進(jìn)展〔J〕.天津醫(yī)藥，2015；43(11)：1342-4.

13 郭力紅，張 歲，劉英輝，等.原發(fā)性肝癌患者介入治療前后血清腫瘤壞死因子-α及白介素-10水平〔J〕.中國老年學(xué)雜志，2012；32(19)：4147-8.

〔2015-02-11修回〕

(編輯 杜 娟)

宜昌市科技局立項課題(No.A15301-07)

覃慧敏(1970-)，女，碩士，主任醫(yī)師，主要從事肝硬化、肝癌及其并發(fā)癥研究。

R575.3

A

1005-9202(2017)04-0905-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.04.054