許文

【摘要】 放射性腸損傷屬于急性放射病的一種，也是腹部腫瘤采用放射治療后導(dǎo)致的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，當(dāng)前臨床上對(duì)于放射性腸損傷尚無有效措施進(jìn)行治療。因此，研究出全新的防治策略，可使患者的預(yù)后得以有效改善，生活質(zhì)量得以有效提高。間充質(zhì)干細(xì)胞屬成體多能干細(xì)胞，試驗(yàn)藥理學(xué)研究結(jié)果顯示，間充質(zhì)干細(xì)胞能夠?qū)Ψ派湫阅c損傷進(jìn)行有效治療。本文就對(duì)放射性腸損傷采用間充質(zhì)干細(xì)胞進(jìn)行治療的效果及間充質(zhì)干細(xì)胞發(fā)揮療效的機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】 間充質(zhì)干細(xì)胞； 放射性腸損傷； 生物療法

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2017.6.093 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 A 文章編號(hào) 1674-6805（2017）06-0163-02

隨著科技水平的不斷提高，當(dāng)前核能技術(shù)不只應(yīng)用于軍事上，在其他很多生活領(lǐng)域，比如科研、醫(yī)療、工農(nóng)業(yè)生產(chǎn)等都得到了有效應(yīng)用[1]。當(dāng)人體受到核輻射時(shí)，會(huì)導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)放射性損傷。尤其是惡性腫瘤患者，進(jìn)行放射治療，效果較好且花費(fèi)較低，臨床應(yīng)用率高。有關(guān)研究表明，患有癌癥的患者在其疾病治療過程中，需要采取放射治療的患者比例超過70%[2]。在采用放射治療的過程中，由于受到射線的照射，機(jī)體必定會(huì)受到損害，形成放射性損傷[3]。由放射性損傷導(dǎo)致的并發(fā)癥中，放射性胃腸病十分常見，占所有并發(fā)癥發(fā)生數(shù)量的80%左右[4]。由于人體腸黏膜上皮生長(zhǎng)代謝十分活躍，因此對(duì)于受到的電離輻射，所表現(xiàn)出的敏感性也最高，這也導(dǎo)致放射性損傷中最為主要的受損部位就是腸道。

1 間充質(zhì)干細(xì)胞的特點(diǎn)

間充質(zhì)干細(xì)胞屬于成體多能干細(xì)胞，其來源十分廣泛，同時(shí)很容易在體外對(duì)其進(jìn)行分離、培養(yǎng)、擴(kuò)增，增殖潛能十分巨大，間充質(zhì)干細(xì)胞能夠分化為多種類型的細(xì)胞；能夠?qū)Χ喾N細(xì)胞因子進(jìn)行分泌，從而對(duì)多種免疫細(xì)胞進(jìn)行調(diào)節(jié)；并且間充質(zhì)干細(xì)胞還能向損傷組織遷移歸巢[5]。國(guó)際細(xì)胞移植學(xué)會(huì)對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞的定義為：可黏附于塑料培養(yǎng)皿上貼壁生長(zhǎng)，具備分化為軟骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞，以及脂肪細(xì)胞的能力，細(xì)胞表面抗原表型CD14或CD11b，CD19或CD79α、CD34、CD45和HLA-DR為陰性，CD73、CD90和CD105為陽性[6]。

2 放射性腸損傷

2.1 放射性腸損傷起因及相應(yīng)癥狀

放射性腸損傷屬于急性放射病，導(dǎo)致其發(fā)生的主要原因?yàn)楦骨?、盆腔，以及腹膜后的惡性腫瘤，在采用放射治療，或遭受意外輻射后引發(fā)。放射性腸損傷的基本病變?yōu)槲改c道損傷，主要臨床癥狀為嚴(yán)重腹瀉，頻繁嘔吐和水電解質(zhì)代謝出現(xiàn)紊亂，放射性腸損傷的病程分為3個(gè)階段，分別是初期、假愈期以及極期。Scolapio等[7]研究結(jié)果表明，因腹部或盆腔腫瘤，行放射治療的患者，在治療期間，幾乎全部患者都會(huì)出現(xiàn)胃腸道癥狀，尤其是腹瀉癥狀，較為明顯。該類患者發(fā)生急性放射性腸炎的幾率為20%～70%。發(fā)生慢性放射性腸炎的幾率也超過15%。

2.2 放射性腸損傷的發(fā)病機(jī)制

當(dāng)前雖然臨床上發(fā)生放射性腸損傷的病例數(shù)量較多，對(duì)于其出現(xiàn)的病理表現(xiàn)已經(jīng)十分了解，但由于其發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，因此尚無統(tǒng)一定論[8]。有研究表明，在放射性腸損傷發(fā)生的過程中，NF-kB信號(hào)通路及P53均參與其中[9]。將消化道上皮細(xì)胞的P53基因進(jìn)行選擇性敲除，或者是將NK-kB信號(hào)通路進(jìn)行選擇性阻斷，就會(huì)導(dǎo)致數(shù)量眾多的非凋亡細(xì)胞發(fā)生死亡，同時(shí)也十分容易造成小鼠發(fā)生放射性腸道損傷，從而加快其死亡進(jìn)度。Peak等通過研究提出，這2條通路之間也存在著緊密的聯(lián)系，在P53發(fā)揮誘導(dǎo)作用的細(xì)胞凋亡過程中，NF-kB發(fā)揮著重要的作用。此外也有研究提出，在腸輻射發(fā)生的早期階段，胰蛋白酶激活受體2也發(fā)揮著重要的作用，胰蛋白酶激活受體2拮抗劑可使輻射治療造成的腸道損傷減輕[10]。

由于受到輻射傷害，會(huì)導(dǎo)致機(jī)體的免疫細(xì)胞數(shù)量明顯減少，這會(huì)導(dǎo)致腸道放射損傷加劇，同時(shí)將腸道感覺神經(jīng)進(jìn)行切除，也會(huì)導(dǎo)致相應(yīng)后果。Frisby等[11]通過研究發(fā)現(xiàn)，在將試驗(yàn)小鼠進(jìn)行8.0 Gy全身照射后，小鼠體內(nèi)的中性粒細(xì)胞、腸黏膜巨噬細(xì)胞及B、T淋巴細(xì)胞的數(shù)量相較照射前明顯減少。在將照射劑量加大后，小鼠的部分上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞，會(huì)發(fā)生變性以及壞死，由此導(dǎo)致小鼠的腸上皮所具有的屏障功能得以削弱。還有研究表明，如果機(jī)體內(nèi)的炎癥因子，比如白細(xì)胞介素1β、腫瘤壞死因子α出現(xiàn)大量分泌時(shí)，機(jī)體的腸損傷發(fā)生率就會(huì)大大提高?？傊瑢?dǎo)致放射性腸損傷得以發(fā)生、發(fā)展的主要因素即機(jī)體內(nèi)的炎癥細(xì)胞因子失衡，靶細(xì)胞出現(xiàn)損傷。

2.3 放射性腸損傷的治療現(xiàn)狀

當(dāng)前臨床上對(duì)放射性腸損傷進(jìn)行治療的主要措施為支持療法，包括補(bǔ)液、輸血，調(diào)整電解質(zhì)，使用抗生素，或其他對(duì)癥治療方法，但取得的效果卻較為有限。有研究對(duì)腸道放射損傷采用蜂蜜、白術(shù)參苓復(fù)方提取物進(jìn)行治療，證實(shí)白術(shù)參苓復(fù)方，能夠?qū)椛浜蟮男∧c上皮細(xì)胞增殖具有很好的促進(jìn)作用，能夠使小鼠的存活率得以有效提高。當(dāng)前也有研究認(rèn)為腹腔鏡外科手術(shù)可用于放射性腸損傷治療，但療效尚未得到證實(shí)[12]。

3 放射性腸損傷治療中應(yīng)用間充質(zhì)干細(xì)胞的效果

當(dāng)前，間充質(zhì)干細(xì)胞的一系列分離、增殖技術(shù)已經(jīng)較為成熟，在體外，對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞進(jìn)行有效誘導(dǎo)，可使其分化成為多種細(xì)胞，從而對(duì)多種損傷組織進(jìn)行修復(fù)，改善其結(jié)構(gòu)和功能，已廣泛用于缺血性心臟病，退行性骨關(guān)節(jié)病等病癥治療中。有相關(guān)報(bào)道提出，間充質(zhì)干細(xì)胞可對(duì)輻射導(dǎo)致的皮膚、肺及胃腸道損傷組織進(jìn)行良好修復(fù)[13]。

放射性腸損傷作為重要的適應(yīng)證，經(jīng)動(dòng)物試驗(yàn)，結(jié)果顯示具有較好療效。究其原因，首先間充質(zhì)干細(xì)胞屬免疫赦免細(xì)胞，故不會(huì)與移植體發(fā)生排斥，從而對(duì)其療效的發(fā)揮起到了保障，且間充質(zhì)干細(xì)胞能夠?qū)M織進(jìn)行有效修復(fù)。Sun等[14]通過對(duì)輻射損傷的狒狒輸注間充質(zhì)干細(xì)胞進(jìn)行治療，結(jié)果顯示狒狒胃腸道中的間充質(zhì)干細(xì)胞植入量最多，提示間充質(zhì)干細(xì)胞能夠作用于輻射損傷的腸道組織。

4 間充質(zhì)干細(xì)胞治療放射性腸損傷的作用機(jī)制

首先，間充質(zhì)干細(xì)胞所具有的免疫調(diào)節(jié)作用很強(qiáng)。一方面能夠?qū)Χ喾N免疫細(xì)胞的活性起到抑制作用，另一方面能夠通過分泌作用，產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，從而與腫瘤壞死因子共同發(fā)生反應(yīng)，對(duì)γ干擾素、腫瘤壞死因子α等的產(chǎn)生進(jìn)行有效抑制，對(duì)IL-4、IL-10進(jìn)行分泌，從而對(duì)炎癥介質(zhì)進(jìn)行有效抑制。此外，間充質(zhì)干細(xì)胞可通過自身所具有的分化作用，旁分泌，以及啟動(dòng)內(nèi)源性修復(fù)等機(jī)制，對(duì)組織進(jìn)行修復(fù)[15]。對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞進(jìn)行移植后，其能夠發(fā)生歸巢，作用于受損傷的部位，受到刺激因子的作用，間充質(zhì)干細(xì)胞會(huì)進(jìn)行分化，形成功能性腸上皮細(xì)胞，從而將組織進(jìn)行修復(fù)。綜上所述，間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)急性放射損傷進(jìn)行治療的機(jī)制可能為：（1）間充質(zhì)干細(xì)胞可發(fā)生歸巢，直至損傷組織部位，然后在體內(nèi)發(fā)生誘導(dǎo)分化，形成特定的細(xì)胞類型。（2）間充質(zhì)干細(xì)胞可對(duì)損傷部位的干細(xì)胞增殖、分化進(jìn)行激活，從而修復(fù)損傷組織。（3）間充質(zhì)干細(xì)胞可進(jìn)行分泌，產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，對(duì)機(jī)體的免疫功能進(jìn)行調(diào)節(jié)，同時(shí)對(duì)機(jī)體的組織進(jìn)行修復(fù)，使其結(jié)構(gòu)和功能得以改善[16]。

5 總結(jié)

間充質(zhì)干細(xì)胞在多項(xiàng)臨床治療及臨床前醫(yī)學(xué)研究中發(fā)揮著重要的作用[17-19]。然而當(dāng)前對(duì)于間充質(zhì)干細(xì)胞所具有的組織修復(fù)作用還不夠全面，僅僅是停留在心、腦、肝腎等實(shí)質(zhì)器官，對(duì)于空腔器官，比如腸、胃等的研究十分少，并且當(dāng)前對(duì)于間充質(zhì)干細(xì)胞的治療作用機(jī)制尚無統(tǒng)一定論。加之對(duì)于間充質(zhì)干細(xì)胞的研究多局限于動(dòng)物試驗(yàn)，與臨床應(yīng)用相距甚遠(yuǎn)，因此如何更好地對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞進(jìn)行利用，從而將其對(duì)放射性疾病的治療效果提升，尤其是對(duì)于臨床上較為常見的放射性腸損傷，仍是急需研究的課題。

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（收稿日期：2016-10-30）