羅曼 方繼良 劉艷驕 榮培晶

(1.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院針灸研究所，北京，100010； 2.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院放射科，北京，100053； 3.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院睡眠科，北京，100053)

綜 述

Review

正常睡眠及失眠的fMRI腦功能成像腦網(wǎng)絡(luò)研究進(jìn)展

羅曼1方繼良2劉艷驕3榮培晶1

(1.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院針灸研究所，北京，100010； 2.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院放射科，北京，100053；
3.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院睡眠科，北京，100053)

失眠是一種十分普遍的生理心理疾病。近年來(lái)應(yīng)用腦功能磁共振(fMRI)技術(shù)探索失眠發(fā)病機(jī)制的研究日益增多。本文擬從正常睡眠、失眠的腦結(jié)構(gòu)及功能成像，特別是腦功能網(wǎng)絡(luò)方面對(duì)失眠機(jī)制的fMRI研究進(jìn)展簡(jiǎn)要綜述，為今后相關(guān)研究提供方法和思路。

睡眠；失眠；fMRI；腦結(jié)構(gòu)；腦功能網(wǎng)絡(luò)

失眠通常指患者對(duì)睡眠時(shí)間和(或)質(zhì)量不滿足并影響日間社會(huì)功能的一種主觀體驗(yàn)[1]。臨床數(shù)據(jù)表明，長(zhǎng)期失眠會(huì)導(dǎo)致許多疾病的患病率增加，如心臟病、高血壓、高脂血癥、老年性癡呆、抑郁和焦慮等[2]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球約30%的人群有睡眠困難的癥狀，慢性失眠(入睡或保持睡眠困難)的患病率約10%[3]。

失眠的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，至今尚未明確。目前認(rèn)為失眠與大腦睡眠中樞與覺醒中樞的協(xié)同作用失調(diào)緊密相關(guān)。功能核磁共振(Functional Magnetic Resonance Imaging，fMRI)起始于20世紀(jì)90年代初，它能夠靈敏地測(cè)量由腦活動(dòng)激發(fā)而引起的血氧濃度變化。fMRI的出現(xiàn)已成為活體大腦活動(dòng)成像的一個(gè)強(qiáng)大技術(shù)，為研究失眠的機(jī)制提供了新的方法思路[4]。本文擬從正常睡眠、失眠的腦功能成像腦網(wǎng)絡(luò)兩個(gè)方面對(duì)失眠的fMRI研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 正常睡眠腦功能成像腦網(wǎng)絡(luò)研究

Raichle[5]通過靜息態(tài)fMRI技術(shù)，證實(shí)人腦在靜息狀態(tài)下存在有組織的腦區(qū)功能活動(dòng)，主要通過不同腦功能連接效應(yīng)和對(duì)腦默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的調(diào)制以實(shí)現(xiàn)腦活動(dòng)?；谝酝墓δ艹上窦夹g(shù)正電子發(fā)射斷層成像(Positron Emission Tomography，PET)和fMRI研究，睡眠相關(guān)腦網(wǎng)絡(luò)主要包括喚醒網(wǎng)絡(luò)(Arousal Network, AN)、記憶網(wǎng)絡(luò)(Memory Network, MN)、默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)、執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)(Executive Control Network, ECN)和突顯網(wǎng)絡(luò)(Salience Network，SN)。喚醒網(wǎng)絡(luò)主要包括一些皮層下腦區(qū)如腹外側(cè)視前區(qū)、結(jié)節(jié)乳頭核、中縫核等，與睡眠的啟動(dòng)和維持緊密關(guān)聯(lián)；記憶網(wǎng)絡(luò)主要包括海馬和頂枕各交界新皮層區(qū)域，與睡眠過程中記憶鞏固相關(guān)；默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)(內(nèi)側(cè)前額葉及前扣帶回、后扣帶回和雙側(cè)頂下小葉)和執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)(外側(cè)額-頂皮層)與睡眠過程中各期意識(shí)和認(rèn)知水平的變化相關(guān)；而突顯網(wǎng)絡(luò)(腦島前部和扣帶回中部)則可能與內(nèi)外信息接收狀態(tài)的轉(zhuǎn)換、睡眠過程中的情緒調(diào)節(jié)有關(guān)。

Tsai[6]等比較了睡前的清醒狀態(tài)和睡醒后的“靜息態(tài)”局部血氧水平依賴(Blood Oxygenation-level Dependent, BOLD)信號(hào)能量譜，發(fā)現(xiàn)睡醒后默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)和海馬的活動(dòng)強(qiáng)度沒有顯著變化，而感覺運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)和丘腦的局部活動(dòng)強(qiáng)度減低。Maquet[7]觀察到腦中線附近的以下幾個(gè)區(qū)域的血流量都在非快速眼動(dòng)(Non-rapid Eye Movement，NREM)睡眠期減少：丘腦、腦干、基底前腦、邊緣葉及旁邊緣結(jié)構(gòu)(基底節(jié)、前扣帶皮質(zhì))、額頂葉、楔前葉和顳葉中部。Nofzinger.EA等[8-9]用FDG-PET觀察到NREM睡眠的低代謝量與以往的腦血流量研究結(jié)果一致。這說(shuō)明當(dāng)正常人由覺醒進(jìn)入NREM睡眠時(shí)，主要負(fù)責(zé)覺醒、注意力和執(zhí)行功能的丘腦皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)功能明顯減弱，同時(shí)研究中觀察到的基底前腦、杏仁核、紋狀體腹側(cè)、海馬和腦橋網(wǎng)狀系統(tǒng)的糖利用相對(duì)升高的結(jié)果表明，NREM睡眠在自穩(wěn)調(diào)節(jié)和記憶過程的大腦可塑性方面發(fā)揮重要作用。

2 失眠障礙的腦功能成像腦網(wǎng)絡(luò)研究

Riemann等[10]首先發(fā)現(xiàn)失眠患者的海馬灰質(zhì)體積下降；Altena等[11]發(fā)現(xiàn)失眠患者的新皮層不同區(qū)域的灰質(zhì)密度降低；Thomas C.Neylan等[12]首次發(fā)現(xiàn)人類失眠的嚴(yán)重程度與海馬CA3區(qū)/齒狀回海馬子域的體積減少緊密相關(guān)。與動(dòng)物研究結(jié)果基本一致，即慢性睡眠中斷與這些結(jié)構(gòu)的神經(jīng)和樹突分支的減少緊密相關(guān)。Eun Yeon Joo等[13]發(fā)現(xiàn)慢性失眠患者的海馬體積的萎縮表明了在睡眠斷斷續(xù)續(xù)及慢性壓力的狀態(tài)下，齒狀回神經(jīng)的減少以及海馬角區(qū)域神經(jīng)元的缺失。海馬CA3-4—齒狀回區(qū)域的萎縮與失眠患者的認(rèn)知功能受損有關(guān)。這個(gè)研究結(jié)果可能會(huì)幫助闡明失眠患者產(chǎn)生認(rèn)知損害的病理生理學(xué)機(jī)制。Hyun Jin Noh等[14]發(fā)現(xiàn)原發(fā)性失眠患者的海馬體積與失眠持續(xù)時(shí)間及覺醒指數(shù)負(fù)相關(guān)。原發(fā)性失眠患者呈現(xiàn)出明顯的注意力、記憶力和額葉功能的損傷，他們的語(yǔ)言和非語(yǔ)言的記憶與海馬體積確切相關(guān)。這個(gè)研究結(jié)果表明，失眠患者長(zhǎng)期睡眠不足會(huì)損傷記憶和額葉功能，雙邊海馬體積的減少會(huì)導(dǎo)致失眠的持續(xù)時(shí)間及低質(zhì)量的睡眠。Drummond[15]等發(fā)現(xiàn)失眠患者在執(zhí)行認(rèn)知任務(wù)時(shí)，任務(wù)正激活腦區(qū)和任務(wù)負(fù)激活默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的激活程度并不隨任務(wù)難度的增加而改變，提示失眠患者的認(rèn)知調(diào)控能力異常。李永麗[16]等發(fā)現(xiàn)與健康對(duì)照組相比，原發(fā)性失眠組與PCC功能連接增強(qiáng)的腦區(qū)有雙側(cè)額上回、雙側(cè)中間扣帶回；與健康對(duì)照組相比，原發(fā)性失眠組與PCC功能連接減弱的腦區(qū)有左側(cè)枕葉、左側(cè)海馬旁回、右側(cè)顳葉。原發(fā)性失眠伴中度抑郁組與伴隨輕度抑郁組相比，與PCC功能連接增強(qiáng)的腦區(qū)有中間扣帶回、右側(cè)額中回。原發(fā)性失眠伴中度抑郁組與伴隨輕度抑郁組相比，與PCC功能連接減弱的腦區(qū)有左側(cè)海馬旁回。此結(jié)果表明，與健康對(duì)照組相比，原發(fā)性失眠組存在腦默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)異常，揭示原發(fā)性失眠組存在明顯的記憶力下降的認(rèn)知功能障礙和情緒調(diào)節(jié)失常神經(jīng)機(jī)制；中間扣帶回是抑郁相關(guān)腦區(qū)標(biāo)志，與抑郁程度相關(guān)。海馬的損害程度與失眠程度相關(guān)。與健康對(duì)照組相比，原發(fā)性失眠組與右側(cè)頂上小葉(BA7/5)功能連接增強(qiáng)的腦區(qū)有雙側(cè)額葉、雙側(cè)中央后回、左側(cè)楔前葉；功能連接減弱的腦區(qū)有右側(cè)小腦半球、左側(cè)豆?fàn)詈?、右?cè)海馬旁回、右側(cè)枕葉皮層。與健康對(duì)照組相比，原發(fā)性失眠組空間工作任務(wù)態(tài)激活增強(qiáng)的主要腦區(qū)包括左顳葉、左側(cè)枕葉、右側(cè)額葉，空間工作任務(wù)態(tài)激活減弱的主要腦區(qū)包括左、右側(cè)海馬旁回、雙側(cè)額葉皮層、雙側(cè)顳葉皮層、雙側(cè)頂上小葉。揭示原發(fā)性失眠患者存在空間工作記憶和相關(guān)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)異常。Chun-Hong Liu[17]等發(fā)現(xiàn)與健康對(duì)照組相比，失眠組的左腹側(cè)前島葉、雙側(cè)島葉、左側(cè)丘腦、腦橋表現(xiàn)為減弱的低頻波動(dòng)，而雙邊枕中回、右中央前回則表現(xiàn)為增強(qiáng)的低頻波動(dòng)。更具體的說(shuō)，在整個(gè)樣本中，左側(cè)丘腦與早醒量表分值及漢密頓抑郁量表分值呈顯著負(fù)相關(guān)。此結(jié)果表明，失眠患者的癥狀與大腦區(qū)域的幾個(gè)重要功能網(wǎng)絡(luò)的自發(fā)活動(dòng)改變有關(guān)，包括島葉皮質(zhì)、丘腦的過度反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)。聶曉等[18]發(fā)現(xiàn)原發(fā)性失眠患者默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)亞區(qū)功能連接異常，其內(nèi)側(cè)前額葉—右側(cè)內(nèi)側(cè)顳葉的功能連接減低，表明這些區(qū)域的神經(jīng)生理活動(dòng)環(huán)路受損，從而引起相應(yīng)區(qū)域的功能改變，這可能與原發(fā)性失眠患者的認(rèn)知功能及情感障礙的神經(jīng)機(jī)制有關(guān)?；贓EG-fMRI，Chen[19]等首次發(fā)現(xiàn)靜息態(tài)下失眠患者突顯網(wǎng)絡(luò)的連接強(qiáng)于正常被試。尤其是當(dāng)被試被提醒嘗試進(jìn)入睡眠狀態(tài)時(shí)，失眠障礙患者的突顯網(wǎng)絡(luò)超連接現(xiàn)象顯著。這種腦網(wǎng)絡(luò)功能連接的增強(qiáng)，提示失眠患者腦激活程度可能增高，從而對(duì)外界的刺激敏感性更高。Bernd Feige等[20]利用EEG-fMRI，觀察到了與正常睡眠者相比，失眠患者閉眼期和睜眼期的絕對(duì)α波和衰退的α波都很強(qiáng)，提示失眠患者在這期間警覺性較強(qiáng)。然而，并未見深入探討失眠障礙患者的腦干上行網(wǎng)狀激活系統(tǒng)的腦功能改變，主要是由于先前的技術(shù)難以達(dá)到。覺醒與睡眠的調(diào)節(jié)在腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)內(nèi)有橋腦上段的上行性網(wǎng)狀激活系統(tǒng)和橋腦下段的上行性網(wǎng)狀抑制系統(tǒng)，由此調(diào)節(jié)睡眠和覺醒的周期。腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激動(dòng)系統(tǒng)是感覺傳導(dǎo)通路上行經(jīng)腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)時(shí)，發(fā)出側(cè)支多次換神經(jīng)元，經(jīng)多突觸聯(lián)系形成的上行系統(tǒng)。其上行沖動(dòng)在丘腦換元后通過非特異性投射，彌散地投射到大腦皮層廣泛區(qū)域，使大腦皮層處于興奮狀態(tài)以維持覺醒。腦干被蓋部?jī)?nèi)側(cè)2/3的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，含有較多的大型神經(jīng)細(xì)胞，此區(qū)可以看作網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的執(zhí)行區(qū)。中腦到延髓的中線及其附近有中縫核群[21]。

總之，研究覺醒及睡眠異常的腦區(qū)是研究失眠機(jī)制的關(guān)鍵，進(jìn)一步可研究，腦網(wǎng)絡(luò)的變化基礎(chǔ)存在腦血流灌注局部活動(dòng)強(qiáng)度以及神經(jīng)遞質(zhì)生理代謝物的變化，這些工作中fMRI的BOLD成像及磁共振波譜成像技術(shù)(Magnetic Resonance Spectroscopy，MRS)很重要，能無(wú)創(chuàng)傷活體下可以量化腦形態(tài)和功能網(wǎng)絡(luò)及代謝狀態(tài)，以后將發(fā)揮越來(lái)越大的作用。

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Research Progress on Functional Magnetic Resonance Imaging in Normal Sleep and Insomnia

Luo Man1, Fang Jilaing2, Liu Yanjiao1, Rong Peijing1
(1.InstituteofAcupunctureandMoxibustionChinaAcademyofChinesemedicalScience,Beijing, 100010; 2.RadiologyDepartmentGuang′anMenHospitalChinaAcademyofChinesemedicalScience,Beijing, 100053; 3.SleepDepartmentGuang′anMenHospitalChinaAcademyofChinesemedicalScience,Beijing,100053)

Insomnia is a chronic dysfunctional physical and mental disease.Functional magnetic resonance imaging (fMRI) technology is popular applied to study the insomnia in recent years.In this review we briefly reviewed the current state of fMRI technological research of normal sleep and insomnia in terms of brain imaging of brain networks.

Insomnia; Functional Magnetic Resonance Imaging; Brain Network

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(編號(hào)：81473780;81273674;81674072)；國(guó)家重大研發(fā)計(jì)劃資助項(xiàng)目(編號(hào)：Z161100002616003)；中德科學(xué)基金(編號(hào)：GZ1236)

方繼良，主任醫(yī)師，Tel:(010)88001493，E-mail:fangmgh@163.com；榮培晶，研究員，Tel:(010)64089302，E-mail:drrongpj@163.com

R256.23；R445.2

A

2095-7130(2017)02-102-105