潘云雷，方 紅

特應(yīng)性皮炎（atopic dermatitis，AD）是一種常見的復(fù)發(fā)性、炎癥性皮膚疾病，近年來發(fā)病率在發(fā)達(dá)國家和發(fā)展中國家都呈上升趨勢，可嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[1]。AD典型表現(xiàn)包括皮膚干燥和多種濕疹樣皮損，病程漫長，易復(fù)發(fā)，且伴有頑固瘙癢癥狀。通常AD是患者過敏進(jìn)程的第一步，之后還可能罹患哮喘、過敏性鼻炎等疾病[2]。AD的病因及病理機(jī)制復(fù)雜，主要涉及遺傳易感性背景及環(huán)境因素相互作用。很多特征表現(xiàn)與獲得性或遺傳性皮膚屏障損傷相關(guān)。一般認(rèn)為AD是通過Th2驅(qū)動(dòng)的炎癥過程，屏障的損傷可促進(jìn)微生物或抗原的滲透力和反應(yīng)性，可能促進(jìn)了在AD早期皮損中可觀察到的Th2免疫反應(yīng)。人們普遍接受皮膚屏障的損傷作為AD病程發(fā)展的關(guān)鍵一步，皮膚屏障的一些重要的結(jié)構(gòu)及功能障礙可能導(dǎo)致AD患者中各種炎癥性表現(xiàn)以及感染傾向[3]。

1 皮膚屏障

表皮的主要功能是保護(hù)和防御，而調(diào)節(jié)經(jīng)表皮水分丟失（transepidermal water loss，TEWL）以及防止外部物理、化學(xué)物質(zhì)的作用和微生物的攻擊也是皮膚屏障功能的一部分[4]。表皮主要分為4層結(jié)構(gòu)，角質(zhì)形成細(xì)胞是表皮中主要的細(xì)胞類型，其通過橋粒-半橋粒結(jié)構(gòu)錨定于基底部的細(xì)胞膜。角質(zhì)層（stratum corneum，SC）是皮膚屏障的主要組成部分，角質(zhì)層細(xì)胞間的脂類由角質(zhì)形成細(xì)胞合成同時(shí)參與皮膚屏障的構(gòu)建。另外，皮膚屏障中的多種關(guān)鍵蛋白對(duì)于屏障功能的發(fā)揮也十分重要。

1.1 絲聚合蛋白

絲聚合蛋白（ fi laggrin，F(xiàn)LG）是角質(zhì)層的角質(zhì)透明顆粒的主要成分，與角蛋白絲以及其他蛋白質(zhì)一起共同形成角質(zhì)化的細(xì)胞包膜，并且在表皮的終末分化中十分關(guān)鍵[5]。單體FLG是FLG前體經(jīng)過絲氨酸蛋白酶的脫磷酸化和蛋白水解作用后釋放出的多種活性單體[6]。FLG對(duì)于維持角質(zhì)層的物理強(qiáng)度和阻止外來抗原侵入以及減小TEWL均十分重要。除此之外，F(xiàn)LG還可以通過進(jìn)一步降解釋放游離氨基酸到細(xì)胞間隙中，如精氨酸、谷氨酰胺、組氨酸等。這些氨基酸同其他物質(zhì)形成天然保濕因子（natural moisturizing factors，NMF），可起到保持角質(zhì)層水分、維持皮膚pH等作用，另外一些副產(chǎn)品如5-吡咯烷酮酸還具有抑制金黃色葡萄球菌生長的作用[7]。

AD患者的皮膚中可發(fā)現(xiàn)FLG的表達(dá)的下降以及FLG基因突變引起的功能喪失[7]。FLG基因是包含兩個(gè)小的外顯子和一個(gè)很大的第3外顯子的多基因[3]。FLG基因的無義突變是AD發(fā)病的高危因素，在人群中，約50%的中度至重度AD患者可歸因于FLG基因突變，而在輕度至中度AD的情況下，歸因風(fēng)險(xiǎn)為15%[6]。除了高外顯率外，F(xiàn)LG基因突變?cè)谀承┤后w中是普遍的。北歐的一般人群中大約10%的是FLG基因突變攜帶者。FLG基因突變?cè)趤喼奕巳褐械牧餍新蕿?%～6%，而FLG基因突變?cè)诜侵奕巳褐械牧餍新剩?%[7]。這種無意義突變導(dǎo)致FLG以及NMF含量降低，進(jìn)而影響表皮屏障功能。另外有研究表明在AD損傷中Th2衍生的細(xì)胞因子白細(xì)胞介素（IL）-4和IL-13可導(dǎo)致角質(zhì)形成細(xì)胞中的FLG的表達(dá)減少[8]，這降低了角質(zhì)層的水合作用、增加了TEWL和導(dǎo)致更高的表皮pH值[9]。

1.2 角化包膜

角化包膜（corni fi ed envelopes，CEs）是在角質(zhì)形成細(xì)胞的細(xì)胞膜下形成的特異性屏障結(jié)構(gòu)。角化包膜由通過細(xì)胞外脂質(zhì)錨定的高度交聯(lián)的不溶性蛋白質(zhì)組成，主要包括外皮蛋白、兜甲蛋白、小分子富含脯氨酸蛋白（small proline-rich proteins，SPRRs）和晚期角化包膜蛋白等，而轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶（transglutaminase，TGA）是介導(dǎo)這一交聯(lián)過程的關(guān)鍵酶[10]。SPRRs在角質(zhì)化包膜中作為兜甲蛋白之間的橋連蛋白發(fā)揮結(jié)構(gòu)作用。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)SPRR1A在AD皮膚中表達(dá)增加，而SPRR3蛋白及mRNA水平較正常皮膚降低，與AD的早期發(fā)病相關(guān)[11]。在角質(zhì)形成細(xì)胞培養(yǎng)物中，角質(zhì)形成細(xì)胞和角質(zhì)化的包膜蛋白的表達(dá)被Th2相關(guān)因子如IL-4，IL-13和組胺降低，表明AD皮膚中的炎性環(huán)境損害了角質(zhì)化的包膜[12]。

1.3 緊密連接

緊密連接（tight junctions，TJ）是一類發(fā)現(xiàn)存在于細(xì)胞與細(xì)胞之間的連接結(jié)構(gòu)，其控制著水、溶質(zhì)等在細(xì)胞旁通路中選擇性通行[13]，是皮膚物理屏障的重要組成部分，另外也參與了細(xì)胞增殖和分化等。緊密連接由跨膜蛋白和細(xì)胞內(nèi)的胞質(zhì)蛋白組成，跨膜蛋白主要包括claudins蛋白家族、閉鎖蛋白（occludin）、tricellulin和連接黏附分子（JAM）家族蛋白，而胞質(zhì)蛋白主要有閉鎖小帶蛋白ZO-1、ZO-2、ZO-3、MUPP-1、扣帶蛋白（cingulin）等[14]。這些蛋白分布在皮膚的不同層，參與建成緊密連接并發(fā)揮功能。

樹突狀細(xì)胞（dendritic cell，DC）作為高度專職的抗原呈遞細(xì)胞，參與了AD的發(fā)病過程。在AD患者的皮損中，可觀察到朗格漢斯細(xì)胞（langerhans cells，LCs）和炎癥性樹突狀表皮細(xì)胞（in fl ammatory dendritic epidermal cells，IDECs）的聚集，但這兩類細(xì)胞存在行為差異[15]。有研究發(fā)現(xiàn)位于表皮下層作為表皮抗原提呈的LCs被激活后，可以通過延長其樹突從而突破緊密連接形成的屏障，獲得接觸外界抗原的途徑[16]。這可進(jìn)一步誘發(fā)致敏IgE反應(yīng)，使Th0細(xì)胞活化為Th2細(xì)胞，促發(fā)一系列炎癥反應(yīng)，而IDECs并不能穿透緊密連接屏障。從緊密連接打開缺口很可能是特應(yīng)性皮炎起病的臨界特征[15]。

claudins蛋白家族種類眾多，其中claudin-1與緊密連接的功能關(guān)系的研究已較久。早在2002年，F(xiàn)urus等[17]就報(bào)道在claudin-1缺陷的小鼠上，可觀察到皮膚角質(zhì)層形態(tài)學(xué)的改變，且該小鼠在出生24 h內(nèi)死亡，伴有嚴(yán)重缺水癥狀，TEWL增高，皮膚黏合力降低。而且這些老鼠并沒有異常表達(dá)角質(zhì)層蛋白或脂質(zhì)能解釋這種嚴(yán)重的皮膚表型。近幾年的研究表明claudin-1蛋白是AD患者表皮中表達(dá)下降的關(guān)鍵性緊密連接蛋白，其表達(dá)下降顯著影響了緊密連接的功能[17]。初步的單核苷酸多態(tài)性分析也表明claudin-1蛋白的基因CLDN1可能是AD的重要易感基因[18]。一種可能的解釋是AD患者中claudin-1的表達(dá)下降增加了細(xì)胞旁路的通透性，降低了其抵御力，從而使外環(huán)境中的相關(guān)抗原及病原體的穿透力提高，患者變得易感。如有研究發(fā)現(xiàn)claudin-1的下降使人體對(duì)單純皰疹病毒1變得更加易感[19]。許多細(xì)胞成分可影響緊密連接蛋白的表達(dá)，如LL-37可上調(diào)claudin-1,3,4,7,9,14和閉鎖蛋白[20]，TLR2的活化可增強(qiáng)包括claudin-1等的表達(dá)[21]，而IL-17通過抑制ZO-1，claudin-1，claudin-4蛋白的合成從而削弱緊密連接的功能[22]。

1.4 抗菌肽

皮膚的固有免疫可以抵御侵入的病原體，對(duì)維持機(jī)體的良好狀態(tài)有重要作用。AD患者的皮膚表現(xiàn)出葡萄球菌的廣泛定植、單純皰疹病毒的感染，表明了固有免疫的明顯缺陷[3]?？咕模╝ntimicrobial peptides，AMP）參與皮膚的固有免疫應(yīng)答，可分為幾大家族，其中β-防御素和cathelicidins（LL-37）為主要成分。在人類β-防御素1持續(xù)表達(dá)，而β-防御素2、3在炎癥刺激下經(jīng)Toll樣受體通路誘導(dǎo)表達(dá)。在AD患者的皮損中可以發(fā)現(xiàn)AMPs表達(dá)的顯著減少，包括cathelicidin LL-37以及β-防御素2、β-防御素3[23]，這可能導(dǎo)致AD患者皮膚對(duì)微生物如病毒、細(xì)菌、真菌的易感性增加[24]。研究表明LL-37可以顯著地提高各種緊密連接蛋白在上皮中的表達(dá)，可能是通過aPKC，Rac1，GSK3和PI3K信號(hào)通路的激活[20]。

1.5 脂質(zhì)層

表皮的疏水性脂質(zhì)能增強(qiáng)和維持皮膚屏障的水合能力，是皮膚屏障的必需成分。脂質(zhì)由棘細(xì)胞合成并儲(chǔ)存到板層體中，隨著其逐漸向上遷移分化而從板層體中釋放脂質(zhì)前體和脂質(zhì)加工酶到細(xì)胞外間隙中[25]。主要的脂質(zhì)前體包括糖基神經(jīng)酰胺，鞘磷脂和磷脂，之后被酶加工處理形成神經(jīng)酰胺、膽固醇和游離脂肪酸。這些脂質(zhì)主要的功能有：①防止過量的水分通過表皮流失；②避免來自環(huán)境的混合物滲透進(jìn)入表皮及真皮層，從而避免引起免疫應(yīng)答[26]。在健康人的皮膚中，神經(jīng)酰胺構(gòu)成脂質(zhì)的主要成分。有研究證明AD患者的皮膚中不僅神經(jīng)酰胺的合成較正常皮膚降低，而且神經(jīng)酰胺與膽固醇的比例也發(fā)生了變化[27]。另外發(fā)現(xiàn)在AD患者皮膚中的脂肪酸和神經(jīng)酰胺的鏈長度同正常皮膚相比較短，即長鏈脂質(zhì)表達(dá)減少而短鏈脂質(zhì)表達(dá)增加，這可能會(huì)增強(qiáng)皮膚屏障的滲透性[28,29]，脂質(zhì)鏈長度在AD皮膚屏障損傷中起重要作用。AD主要是Th2型免疫應(yīng)答，這個(gè)過程產(chǎn)生的許多細(xì)胞因子均會(huì)影響皮膚脂質(zhì)。Th2細(xì)胞分泌的IL-4和IL-6可抑制神經(jīng)酰胺合成酶從而減少神經(jīng)酰胺的合成，而干擾素（IFN）-γ和腫瘤壞死因子（TNF）-α具有相反的作用[30]。而在其他研究中，IFN-γ降低了神經(jīng)酰胺中的長鏈脂肪酸的水平，這表明它可能促使AD患者皮膚中的神經(jīng)酰胺的特性發(fā)生改變[31]。

1.6 蛋白酶及其抑制劑

蛋白酶及其抑制劑共同作用維持著表皮的脫屑過程，從而保持了屏障的動(dòng)態(tài)平衡。它們有助于角質(zhì)體的降解，并促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞從角質(zhì)層分離。另外蛋白酶還可調(diào)節(jié)脂質(zhì)加工酶和抗微生物肽的水平，并且參與趨化性、細(xì)胞因子表達(dá)、炎癥、組織修復(fù)和凋亡[3]。蛋白酶活性的異常表達(dá)和增強(qiáng)是影響AD皮膚屏障的另一個(gè)特征性異常[32]。其中最常見的為激肽釋放酶（kallikreins，KLK），其通過激活在各種細(xì)胞類型上表達(dá)的G蛋白偶聯(lián)蛋白酶活化受體（proteaseactivated receptors, PARs）來介導(dǎo)它們的功能。在皮膚中激肽釋放酶-5和激肽釋放酶-7被稱為主要絲氨酸蛋白酶，可以降解角質(zhì)形成蛋白如橋粒芯蛋白1、橋粒蛋白1和角質(zhì)蛋白導(dǎo)致脫屑。此外，在正常人角質(zhì)形成細(xì)胞的培養(yǎng)物中，IL-4和IL-13可以增強(qiáng)激肽釋放酶-7的表達(dá)和活性，這表明Th2細(xì)胞因子本身有助于激肽釋放酶功能障礙[33]。

其他與AD相關(guān)的蛋白酶還包括半胱氨酸蛋白酶組織蛋白酶。主要涉及酶原的蛋白水解加工、細(xì)胞增殖分化、凋亡等。在半胱氨酸蛋白酶組織蛋白酶S過表達(dá)的轉(zhuǎn)基因小鼠中可自發(fā)出現(xiàn)類似于AD的皮膚疾病，是過表達(dá)的組織蛋白酶S觸發(fā)了樹突狀細(xì)胞中的PAR-2的表達(dá)，進(jìn)一步分析其中肥大細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)Th1細(xì)胞相關(guān)因子比Th2細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞因子更顯著表達(dá)[34]。另外組織蛋白酶L在AD中表達(dá)顯著增加，并可能作為評(píng)估AD嚴(yán)重程度的有效標(biāo)志物[35]。胱天蛋白酶-14是一種在角質(zhì)形成細(xì)胞中表達(dá)的半胱氨酸肽酶，其參與FLG代謝和NMF的產(chǎn)生。在AD患者和AD動(dòng)物模型中均能發(fā)現(xiàn)胱天蛋白酶-14的表達(dá)下降[36]。

蛋白酶抑制劑在維持皮膚屏障穩(wěn)態(tài)中同樣十分重要，Netherton綜合征就可以印證這一點(diǎn)。其是一種由絲氨酸蛋白酶抑制劑Kazal-5型基因的突變引起的罕見遺傳性皮膚病，其編碼淋巴上皮Kazal型相關(guān)抑制劑（lymphoepithelial Kazal-type related inhibitor,LEKTI）[37]。此抑制劑的靶向是KLK5和KLK7，患者可產(chǎn)生嚴(yán)重的AD皮膚表現(xiàn)和由蛋白酶活性失調(diào)引起的過敏癥狀。另外，在AD患者中可見絲氨酸蛋白酶抑制劑SERPINB3和SERPINB4水平的升高，研究表明角質(zhì)形成細(xì)胞中SERPINB3/B4的下調(diào)與早期炎癥指標(biāo)S100A8表達(dá)顯著減少相關(guān)，支持SERPINB3/B4在AD中所起的作用[38]。

2 結(jié)語

皮膚屏障功能缺陷在AD的發(fā)病機(jī)制中起了非常重要的作用。除了FLG水平降低，其他如緊密連接的損傷、脂質(zhì)層的破壞、抗菌肽的減少均可損害皮膚屏障，從而促進(jìn)外界抗原、病原體進(jìn)入機(jī)體。這些發(fā)現(xiàn)對(duì)于確定新的分子治療靶點(diǎn)很關(guān)鍵，通過恢復(fù)AD患者皮膚屏障的局部治療可能是針對(duì)AD的重要治療方法。

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