本刊記者/于新怡

鎖骨顱骨發(fā)育不全綜合征（cleidoc-ranial dysplasia, CCD） 是 一 種 先 天性全身骨骼發(fā)育不全性疾病，發(fā)病率約為1/1000000，患者具有頭大、臉小、肩下垂，以及胸部狹窄等臨床表現(xiàn)，病因尚未明確，一般認為是常染色體顯性遺傳，致病基因為Runx2，但臨床研究表明，許多患者并不存在Runx2 基因的突變。近日，中國科學(xué)院生物化學(xué)與細胞生物學(xué)研究所鄒衛(wèi)國研究組與上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院汪俊研究組合作研究發(fā)現(xiàn)，雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物1（mTORC1）可通過調(diào)節(jié)成骨細胞中的Runx2 影響骨骼系統(tǒng)的發(fā)育。這是骨發(fā)育與相關(guān)疾病基礎(chǔ)研究的重要新發(fā)現(xiàn)，為鎖骨顱骨發(fā)育不全綜合征的發(fā)病機理及治療方法提供了新的見解及思路，相關(guān)研究成果已于日前發(fā)表在國際學(xué)術(shù)期刊Cell Death and Differentiation 上。

鎖骨顱骨發(fā)育不全綜合征一般認為是常染色體顯性遺傳

鎖骨顱骨發(fā)育不全綜合征為先天性骨骼系統(tǒng)發(fā)育畸形，是由于鎖骨、顱骨等骨的膜內(nèi)化骨不全，由纖維組織代替所導(dǎo)致的畸形，患者的典型特征為頭大面小、囟門閉合延遲、顱縫增寬、上頜骨發(fā)育不全、雙眼眼眶距離較大等，患者的鎖骨發(fā)育不良，兩肩關(guān)節(jié)內(nèi)收活動度極大，甚至兩側(cè)肩膀可在胸前靠攏，并伴有肱骨頭半脫位的發(fā)生，骨盆、脊柱的鎖骨可見單側(cè)或雙側(cè)部分或完全缺失。該病在兒童期已經(jīng)表現(xiàn)出骨骼發(fā)育不良，可與佝僂病、早老癥、成骨不全癥、軟骨發(fā)育不全癥等疾病相鑒別。鎖骨顱骨發(fā)育不全綜合征患者一般智力正常，不需要接受特殊治療。

鎖骨顱骨發(fā)育不全綜合征的病因一般認為是常染色體顯性遺傳，男女發(fā)病率無顯著差別，大約2/3 的患者有家族遺傳性。該病的致病基因是成骨細胞特異性轉(zhuǎn)錄因子Runx2 基因，該基因位于第6 染 色 體p21 上，Runx2 的 錯 意 表達、基因插入、缺失或者移碼突變等都是造成鎖骨顱骨發(fā)育不全綜合征的重要原因。轉(zhuǎn)錄因子Runx2 是決定成骨細胞功能發(fā)揮的重要轉(zhuǎn)錄因子，人類轉(zhuǎn)錄因子Runx2 基因單倍體突變、小鼠Runx2 單倍體缺失均可出現(xiàn)鎖骨顱骨發(fā)育不全綜合征。然而臨床研究表明，許多鎖骨顱骨發(fā)育不全綜合征患者并不存在Runx2 基因突變。

雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物1通過調(diào)節(jié)Runx2影響骨骼系統(tǒng)的發(fā)育

日前，中國科學(xué)院生物化學(xué)與細胞生物學(xué)研究所鄒衛(wèi)國研究組與上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院汪俊研究組合作，圍繞鎖骨顱骨發(fā)育不全的分子機制展開研究。在鄒衛(wèi)國和汪俊的共同指導(dǎo)下，代慶剛等研究員通過條件性敲除小鼠模型發(fā)現(xiàn)，小鼠的成骨前體細胞——雷帕霉素靶蛋白（mTOR）及雷帕霉素靶蛋白調(diào)節(jié)相關(guān)蛋白（Raptor）分別缺失導(dǎo)致的小鼠骨發(fā)育異常的表現(xiàn)與人類鎖骨顱骨發(fā)育不全綜合征的表現(xiàn)十分相似。哺乳動物的雷帕霉素靶蛋白是細胞生長和增殖的重要調(diào)節(jié)因子，根據(jù)體內(nèi)外研究表明，雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物1 失活會導(dǎo)致間充質(zhì)干細胞不能有效分化為成骨細胞。根據(jù)進一步對分子機制的研究表明，雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物1 可通過雌激素受體α（ERα）調(diào)控Runx2 的表達，進而影響成骨細胞的分化與功能，以此調(diào)節(jié)骨骼系統(tǒng)的發(fā)育。

以上研究表明，雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物1 是成骨細胞中影響骨骼系統(tǒng)發(fā)育的關(guān)鍵因子，通過調(diào)節(jié)成骨細胞中雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物1 的活性，可影響成骨細胞的功能與骨骼系統(tǒng)的發(fā)育，也為鎖骨顱骨發(fā)育不全綜合征的發(fā)病機理提供了新的見解。

與此同時，研究組亦關(guān)注了雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物1 在破骨細胞中的功能，研究結(jié)果已于日前發(fā)表于國際學(xué)術(shù)期刊Journal of Biological Chemistry， 該 研究表明，條件性失活雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物1 可抑制破骨細胞的分化及其功能，進而導(dǎo)致小鼠骨量上升。

以上兩個研究表明，雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物1 在骨發(fā)育與重建過程中均發(fā)揮著關(guān)鍵而又復(fù)雜的作用，這也提示研究人員在臨床應(yīng)用雷帕霉素靶蛋白信號抑制時，應(yīng)密切關(guān)注骨骼系統(tǒng)的副作用。此研究同時也為骨代謝相關(guān)疾病，如：鎖骨顱骨發(fā)育不全綜合征、骨質(zhì)疏松癥的治療提供了新的思路。