張婷婷 王鵬程 趙大奇

(1.泰山醫(yī)學(xué)院放射學(xué)院，山東 泰安 271016； 2.泰山醫(yī)學(xué)院附屬泰山醫(yī)院，山東 泰安 271000)

125I近距離治療非小細(xì)胞肺癌的研究進(jìn)展

張婷婷1王鵬程1趙大奇2

(1.泰山醫(yī)學(xué)院放射學(xué)院，山東 泰安 271016； 2.泰山醫(yī)學(xué)院附屬泰山醫(yī)院，山東 泰安 271000)

125I；放射治療；非小細(xì)胞肺癌；生物機(jī)制；質(zhì)量保證；質(zhì)量控制

肺癌位居全球癌癥相關(guān)性死因的第一位，其中非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)占大多數(shù)，由于NSCLC早期癥狀不典型,且具有易轉(zhuǎn)移、易復(fù)發(fā)的特性，至少30%的患者確診時已失去手術(shù)的機(jī)會，5年生存率較低。當(dāng)前外照射在NSCLC的治療上處于劑量提升的瓶頸期，而近年來腫瘤近距離治療發(fā)展迅速、應(yīng)用日益廣泛，125I粒子植入在治療NSCLC上療效好、并發(fā)癥輕微，具有良好的發(fā)展前景。本研究就肺癌125I粒子近距離治療的生物學(xué)機(jī)制、適應(yīng)癥、禁忌癥及與外放療對比等方面作簡要論述。

1 125I粒子治療肺癌的生物學(xué)機(jī)制

125I近距離治療具有物理學(xué)和生物學(xué)方面的雙重優(yōu)勢：125I粒子半衰期59.6天，有效照射時間200天，延長了腫瘤治療時間；所釋放的γ射線能量27 kv，組織穿透力僅1.7 cm，殺傷半徑1～1.5cm，能量衰減遵循平方反比定律，可實(shí)現(xiàn)劑量于靶區(qū)邊緣陡降，增加腫瘤和周圍組織的劑量分配比；殺傷瘤細(xì)胞時氧依賴性降低，克服了乏氧細(xì)胞的輻射抵抗性；持續(xù)照射不同周期的細(xì)胞，且彌補(bǔ)了外照射分次治療致亞致死損傷修復(fù)的不足[1];極少誘發(fā)新惡性腫瘤[2]。125I所引起的生物損傷主要通過射線直接作用于DNA造成單、雙鏈斷裂，破壞腫瘤細(xì)胞的增殖力和射線通過電離組織內(nèi)水分子產(chǎn)生自由基，自由基反應(yīng)進(jìn)而損傷體內(nèi)組織細(xì)胞的間接作用兩種形式。凋亡是125I粒子射線導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡的主要機(jī)制，其是由相關(guān)基因、蛋白等因素調(diào)控下的細(xì)胞程序性死亡。王志康等[3]研究顯示，Lewis肺癌小鼠經(jīng)125I粒子照射5 Gy、10 Gy后，瘤細(xì)胞內(nèi)Caspase-9、Caspase-3蛋白表達(dá)均升高，正是Caspase-9經(jīng)由線粒體依賴凋亡途徑升高后引起Caspase-3增加，Caspase-3蛋白酶進(jìn)而生成活性氧以破壞細(xì)胞核及細(xì)胞膜，最終誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[4]。Cheng等[5]把125I粒子植入肺癌兔VX2模型，結(jié)果表明Bcl-2表達(dá)下調(diào)、Bax升高，Bcl-2/Bax比值減小，Bcl-2與Bax蛋白主要靠生成同源或異源二聚體對細(xì)胞凋亡進(jìn)行調(diào)控。Bax可通過激活Caspase-3蛋白酶促進(jìn)細(xì)胞凋亡；而Bcl-2的作用與其相反。Bcl-2/Bax比值是細(xì)胞凋亡發(fā)生與否的決定者，其比值降低時細(xì)胞凋亡率升高。于雷等[6]用125I粒子照射人肺癌細(xì)胞株A549和NCI-H446，結(jié)果顯示，與DNA鏈修復(fù)有關(guān)的DNA依賴蛋白激酶復(fù)合體DNA-PKcs在輻射敏感性差的A549中的表達(dá)是NCI-H446的2倍，顯著降低了前者對125I粒子的敏感性，與凋亡呈負(fù)相關(guān)。研究[7]顯示125I粒子持續(xù)低劑量射線通過激活H2AX損傷肺癌細(xì)胞DNA，且下調(diào)ku70和ku80d蛋白表達(dá)及抑制DNA-PKcs通路上的磷酸化T2609和S2056站點(diǎn)來降低DNA雙鏈的修復(fù)，最大程度抑制腫瘤細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡產(chǎn)生。

125I粒子持續(xù)低劑量率輻射殺傷肺癌細(xì)胞還存在放射非靶效應(yīng)，主要指的是射線旁效應(yīng)，即盡管周圍細(xì)胞不直接接受照射，受鄰近吸收電離輻射能量細(xì)胞影響也會產(chǎn)生輻射反應(yīng)。據(jù)相關(guān)報(bào)道[8]125I粒子誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞產(chǎn)生的旁效應(yīng)，可明顯增強(qiáng)殺傷腫瘤的效應(yīng)，且臨床上還可能彌補(bǔ)近距離治療劑量分布不均勻?qū)Ο熜У挠绊?。?shù)據(jù)顯示輻射敏感性差的A549細(xì)胞的旁效應(yīng)高于NCI-H446細(xì)胞，且輻射旁效應(yīng)隨累積照射劑量增加而降低，由此得出，125I粒子持續(xù)低劑量率輻射誘導(dǎo)的旁效應(yīng)與輻射劑量、細(xì)胞輻射敏感性密切相關(guān)。

研究顯示腫瘤的生長速度是125I近距離治療效果的關(guān)鍵決定因素，有學(xué)者[9]曾證實(shí)125I近距離治療效果與腫瘤潛在倍增時間的長短有顯著相關(guān)性，腫瘤增殖速度越慢，殺傷效果越好。Chen等[10]通過對肺癌細(xì)胞A549和NCI-H446的輻射敏感性對比分析，也證實(shí)了125I粒子對細(xì)胞增殖緩慢的腫瘤殺傷更強(qiáng)，療效更好。NSCLC的腫瘤倍增時間約為92～182天[11]，增殖速度緩慢且細(xì)胞分化程度較高，行125I粒子植入近距離治療效果明顯。

2 肺癌125I粒子植入治療適應(yīng)癥和禁忌癥

作為一種安全、微創(chuàng)、療效肯定的近距離局部內(nèi)放射治療，臨床上125I粒子植入已應(yīng)用于各期肺癌的治療，其適應(yīng)癥廣泛，主要是：①肺功能儲備差且伴有心腦血管疾病而無法耐受手術(shù)或自身拒絕手術(shù)的早期肺癌患者；②手術(shù)中未完全切除的殘存原發(fā)癌灶，及亞葉切除術(shù)后切緣可疑陽性、高風(fēng)險(xiǎn)者；③術(shù)中可見淋巴引流區(qū)域癌細(xì)胞侵犯，及跳躍式轉(zhuǎn)移患者；④無法進(jìn)行手術(shù)切除尤其是基礎(chǔ)體質(zhì)較差外照射無法耐受且療效差的晚期肺癌，腫瘤的直徑≤7 cm，及腫瘤灶位于主支氣管的患者；⑤原發(fā)性肺癌經(jīng)外放療或手術(shù)后局部復(fù)發(fā)者；⑥其他原發(fā)腫瘤局限性肺轉(zhuǎn)移且無法切除的患者，孤立性轉(zhuǎn)移病灶或多發(fā)肺轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)均可，每側(cè)肺瘤灶≤3個，且直徑≤5cm,無系統(tǒng)性轉(zhuǎn)移或有轉(zhuǎn)移但治療后已穩(wěn)定。

禁忌癥是當(dāng)病灶或縱隔內(nèi)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶被周圍大血管包繞時，因可能損傷大血管而無法應(yīng)用。

3 肺癌125I粒子植入與外照射的對比

根據(jù)放射源在治療時與患者的位置關(guān)系，放射治療可分為外照射(external beam radiotherapy)和內(nèi)照射(brachytherapy)。外照射是從體外對腫瘤進(jìn)行照射，包括常規(guī)放療、調(diào)強(qiáng)放療、三維適形放療、立體定向放療和螺旋斷層放療等，其中三維適形放療(3D-CRT)為臨床上非手術(shù)的非小細(xì)胞肺癌最常用的治療手段，能實(shí)現(xiàn)射野內(nèi)高劑量區(qū)分布形狀與靶區(qū)形狀高度一致并于外部周圍組織劑量顯著降低。據(jù)Fletcher在放射生物學(xué)方面的實(shí)驗(yàn)研究顯示，要完全殺死局部晚期NSCLC可能需要的輻射劑量在100 Gy左右。局限于周圍正常肺組織的劑量耐受和部分患者的心肺功能儲備差，常規(guī)放療所能給予的劑量一般小于60 Gy，即使采用現(xiàn)代化先進(jìn)的放療技術(shù)如三維調(diào)強(qiáng)放療、三維適形放療等也無法達(dá)到所要求的劑量標(biāo)準(zhǔn)。而伴隨著近距離局部內(nèi)放療的發(fā)展，125I粒子植入治療為解決這一問題提供了可行的手段。靶區(qū)內(nèi)的125I粒子可提供約110～160 Gy的處方劑量，有效殺滅腫瘤細(xì)胞。

近距離治療和外照射的主要區(qū)別是125I粒子的劑量率至少比外照射低兩個數(shù)量級且隨時間及粒子空間分布而變化。其優(yōu)勢主要體現(xiàn)在:①腫瘤局部的劑量較高且適行性強(qiáng)；②粒子植入有效克服了器官運(yùn)動所致腫瘤位置誤差，避免了外照射因呼吸動度擴(kuò)大照射范圍(約2～3 cm)損傷肺組織的弊端，定位精度高；③持續(xù)性低劑量率γ射線有效避免了外照射分次劑量治療的不足；④靶區(qū)外劑量迅速跌落，放射性并發(fā)癥少。但缺點(diǎn)是近距離治療近源處劑量高，達(dá)一定距離后劑量陡降，靶區(qū)劑量分布不均勻。

目前放療領(lǐng)域內(nèi)粒子治療是唯一可在治療后行劑量學(xué)驗(yàn)證的放射治療技術(shù)，肺癌治療上125I粒子具有外照射無可比擬的劑量學(xué)優(yōu)勢：①能夠明確掌握腫瘤病灶的實(shí)際所受輻射劑量，很好地判定療效；②若劑量學(xué)驗(yàn)證后劑量不足，可重復(fù)性繼續(xù)補(bǔ)種粒子或輔助其他治療；③基于125I粒子自身隨距離衰減特征，可很好地實(shí)現(xiàn)靶區(qū)高劑量和周圍組織低劑量；④把握周圍正常組織器官的實(shí)際受量，預(yù)測不良反應(yīng)。

不少學(xué)者從細(xì)胞水平和臨床方向?qū)嚯x治療和外放療進(jìn)行了對比研究，主要情況如下：Qu等[12]對離體人小肺細(xì)胞癌株H520分別給予等劑量的6-MV X線和持續(xù)低劑量率照射，隨劑量增加H520細(xì)胞增值率迅速降低，尤其在持續(xù)低劑量率組更明顯，且粒子組和外照射組相對生物效應(yīng)比約為1.66。對比外照射，125I粒子持續(xù)低劑量率照射對H520肺癌細(xì)胞生長的抑制作用更強(qiáng)。持續(xù)低劑量率射線在由激活H2AX引起H520肺癌細(xì)胞DNA損傷的基礎(chǔ)上，又通過下調(diào)ku70和ku80d蛋白及抑制DNA-PKcs通路上的磷酸化T2609和S2056站點(diǎn)來降低DNA雙鏈的修復(fù)，該殺傷機(jī)制進(jìn)一步驗(yàn)證了持續(xù)低劑量率照射具有減少亞致死性損傷和抑制腫瘤細(xì)胞損傷修復(fù)的特性，明顯優(yōu)于呈分次照射的外放療。Wang等[13]比較了125I粒子持續(xù)低劑量率輻射和鈷60高劑量率伽馬輻射對非小細(xì)胞肺癌A549和H1299細(xì)胞的生物效應(yīng)，實(shí)驗(yàn)顯示前者對肺癌細(xì)胞抑制作用遠(yuǎn)大于后者，表現(xiàn)為低劑量率輻射組細(xì)胞周期阻滯(GA549和H1299細(xì)胞分別為G1和G2/M期阻滯期)更強(qiáng)、凋亡率更高。Chen等[14]報(bào)道了125I低劑量率輻射和γ高劑量率輻射對肺癌A549和NCI-446細(xì)胞作用的對比研究，劑量為4 Gy時125I粒子照射對NCI-446細(xì)胞的殺傷效應(yīng)明顯大于后者，可見當(dāng)劑量較高時NCI-446細(xì)胞對低劑量率射線的輻射敏感性更強(qiáng)。而A549細(xì)胞在兩種照射下并未顯示差異性。Zhao等[15]探究了125I低劑量率輻射和鈷60γ線高劑量率輻射對NSCLC H1299細(xì)胞株的生物效應(yīng)，隨著劑量的增加，粒子組的抗增殖能力顯著大于外照射組，且劑量為4 Gy時粒子組H1299細(xì)胞G2/M期百分比和凋亡率各為(21.77±0.31)%和(13.79±0.50)%，而鈷60組僅為(18.85±0.99)%和(8.79±0.22)%，兩組具有顯著性差異，而促凋亡蛋白Bax與抑制蛋白Bcl-2的比例失調(diào)則是激發(fā)125I低劑量率射線抗腫瘤效應(yīng)的關(guān)鍵。

有學(xué)者[16]在125I粒子和外放療分別聯(lián)合PC化療方案治療不可手術(shù)NSCLC的對比研究中得出，放射性粒子植入聯(lián)合化療組的有效率(RR)和疾病控制率(DCR)均優(yōu)于外放療聯(lián)合組，且兩組在RR上差異顯著。粒子聯(lián)合組的Ⅱ度以上骨髓抑制發(fā)生率低于外照射組，不良反應(yīng)較輕，提高了患者的生活質(zhì)量。該研究還發(fā)現(xiàn)同步化療可有效彌補(bǔ)由平方反比定律所導(dǎo)致的粒子植入劑量分布不均勻的缺點(diǎn)，從而有效控制遠(yuǎn)距離的腫瘤組織。有報(bào)道[17]比較了125I粒子植入和傳統(tǒng)放療對大體積型(病灶gt;5cm)晚期非小細(xì)胞肺癌的療效，71例患者隨機(jī)入組，結(jié)果粒子組有效率為88.5%，后者59%，且粒子組在提高生存率和癥狀緩解上均顯著優(yōu)于傳統(tǒng)外照射組。

非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的治療上，125I粒子在殺傷腫瘤細(xì)胞和保護(hù)正常組織上表現(xiàn)出生物學(xué)和物理學(xué)方面的雙重獨(dú)特優(yōu)勢，其殺傷機(jī)制仍需進(jìn)一步探索，以更好地指導(dǎo)臨床應(yīng)用。125I粒子植入治療適應(yīng)癥廣泛，幾乎可用于各期NSCLC，且治療依從性高。在NSCLC放射治療前，臨床醫(yī)生有必要對患者的自身狀況及腫瘤基本特征作詳細(xì)評估，除了外照射還需充分考慮125I粒子植入內(nèi)放療的可行性和可能的治療增益，以制定最優(yōu)的個體化綜合治療方案。

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R815

A

1004-7115(2017)11-1318-03

10.3969/j.issn.1004-7115.2017.11.048

張婷婷(1992—)，女，河北邯鄲人，泰山醫(yī)學(xué)院在讀碩士。

王鵬程(1964—)，男，教授，研究方向：輻射劑量與防護(hù)學(xué)。

2017-09-26)