劉文杰，申 強(qiáng)

·前沿進(jìn)展·

對(duì)比劑腎病發(fā)病機(jī)制及其預(yù)防策略的研究進(jìn)展

劉文杰1，申 強(qiáng)2

對(duì)比劑腎病(CIN)是導(dǎo)致醫(yī)院獲得性急性腎損傷的第3大病因，其發(fā)病機(jī)制可能與氧自由基損傷、對(duì)比劑對(duì)腎小管的毒性作用、腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變等有關(guān)。目前，臨床通常采用水化治療預(yù)防CIN的發(fā)生，但CIN高危人群采用單純水化治療的預(yù)防效果不佳。本文主要綜述了CIN發(fā)病機(jī)制及其預(yù)防策略的研究進(jìn)展。

腎疾?。辉煊皠?；發(fā)病機(jī)制；預(yù)防策略；綜述

劉文杰，申強(qiáng).對(duì)比劑腎病發(fā)病機(jī)制及其預(yù)防策略的研究進(jìn)展[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2017，25(3)：118-120.[www.syxnf.net]

LIU W J，SHENG Q.Progress on pathogenesis and prevention strategy of contrast-induced nephropathy[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2017，25(3)：118-120.

對(duì)比劑腎病(CIN)是指血管(靜脈、動(dòng)脈)內(nèi)應(yīng)用對(duì)比劑(CM)后出現(xiàn)的急性腎損傷(AKI)，其已成為醫(yī)院獲得性AKI的第3大病因。急性CIN患者常出現(xiàn)低血壓、少尿等臨床癥狀，嚴(yán)重時(shí)可引發(fā)多臟器功能障礙，甚至導(dǎo)致死亡；慢性CIN患者臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性腎功能不全達(dá)數(shù)周，最終可進(jìn)展為不可逆性腎衰竭。臨床診斷CIN主要依據(jù)“急性腎損傷臨床實(shí)踐指南”中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]：(1)血肌酐(Scr)48 h內(nèi)升高≥0.3 mg/dl(26.5 μmol/L)；(2)Scr 7 d內(nèi)升高至基礎(chǔ)值的1.5倍以上；(3)尿量<0.5 ml·kg-1·h-1，持續(xù)6 h。目前，我國(guó)有關(guān)CIN的研究報(bào)道較少，但隨著醫(yī)學(xué)發(fā)展，CIN越來(lái)越受到臨床醫(yī)生的重視。本文主要對(duì)CIN發(fā)病機(jī)制及預(yù)防策略的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述如下。

1 發(fā)病機(jī)制

CIN的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，臨床尚未完全明確。有學(xué)者認(rèn)為，CIN的發(fā)生可能與氧自由基損傷、CM的直接腎小管毒性作用、內(nèi)皮祖細(xì)胞數(shù)量減少、腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變等有關(guān)。

1.1 氧自由基損傷 目前，主流觀點(diǎn)認(rèn)為氧自由基損傷是CIN的主要發(fā)病機(jī)制。研究表明，氧自由基參與了AKI的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程[2-3]。自由基是指在外層電子軌道上含有單個(gè)不配對(duì)電子的原子、原子團(tuán)和分子的總稱，其種類較多，主要包括氧自由基和脂性自由基。自由基的化學(xué)性質(zhì)極活潑，易失去電子或獲得電子，其可通過(guò)增強(qiáng)生物膜脂質(zhì)過(guò)氧化、抑制蛋白質(zhì)變性、降低酶活性而破壞核酸及染色體。CM可降低腎小管上皮細(xì)胞的生物活性、增加脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)、促進(jìn)氧自由基〔丙二醛(MDA)[4]、脂質(zhì)過(guò)氧化物(LPO)〕的產(chǎn)生并降低抗氧化酶〔超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GSH-Px)〕和過(guò)氧化物激酶活性。ZHAO等[5]研究發(fā)現(xiàn)，CIN大鼠的MDA水平升高，SOD水平降低；而采用相關(guān)抗氧化劑治療后CIN大鼠的MDA水平降低，SOD水平升高。

1.2 CM的直接腎小管毒性作用 CM具有高滲透、高黏滯等特點(diǎn)，其可破壞腎小管上皮細(xì)胞線粒體的完整性，干擾細(xì)胞代謝，導(dǎo)致近曲小管上皮細(xì)胞空泡變性、細(xì)胞膜損傷、間質(zhì)慢性炎癥，進(jìn)而引發(fā)CIN。CM通過(guò)激活一系列離子通道而導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞活性降低，造成細(xì)胞凋亡[6]。細(xì)胞凋亡的途徑包括死亡受體途徑、線粒體途徑、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑。

1.3 內(nèi)皮祖細(xì)胞數(shù)量減少 內(nèi)皮祖細(xì)胞是血管內(nèi)皮細(xì)胞的前體細(xì)胞，在生理或病理因素刺激下可從骨髓動(dòng)員到外周血管并參與損傷血管的修復(fù)。CHIANG等[7]通過(guò)檢測(cè)77例行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)的CIN患者的內(nèi)皮祖細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮祖細(xì)胞數(shù)量減少與CIN有關(guān)。

1.4 腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變 CM具有滲透性利尿作用，會(huì)增加尿黏滯度，阻塞腎小管，增加腎小管壓力，激活遠(yuǎn)曲小管致密斑。CM可引發(fā)球管反饋，使入球小動(dòng)脈收縮，同時(shí)激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，最終引發(fā)AKI。CM可增加內(nèi)皮素、腺苷等血管收縮因子[8]的釋放，減弱前列腺素、一氧化氮等血管舒張因子的作用，從而導(dǎo)致腎髓質(zhì)血管收縮[9]。CM的排泄和大劑量水化治療可使腎髓質(zhì)血管舒張，進(jìn)而導(dǎo)致腎臟缺血再灌注損傷。研究表明，腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變和滲透性應(yīng)激會(huì)造成腎小管耗氧量增加，導(dǎo)致腎小管缺氧[10]。

2 預(yù)防策略

CIN患者不良心血管事件和AKI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高。目前，臨床對(duì)于CIN以預(yù)防為主，尚無(wú)有效的治療措施，故掌握其造影檢查指征并于術(shù)前采用Mehran評(píng)分評(píng)估AKI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)具有重要的臨床意義。Mehran評(píng)分較高的患者可在充分水化治療基礎(chǔ)上加用藥物治療以預(yù)防CIN的發(fā)生；高危CIN患者術(shù)前應(yīng)停用腎毒性藥物[11]。

2.1 水化治療 水化治療是目前預(yù)防CIN最經(jīng)濟(jì)、有效的措施之一，充分水化治療可有效增加血容量，降低血液中CM濃度，預(yù)防CM阻塞腎小管及CM滲透性利尿所致脫水[12]。HIREMATH等[13]進(jìn)行的Meta分析結(jié)果顯示，口服水化治療與靜脈水化治療對(duì)CIN的預(yù)防效果相當(dāng)，口服水化治療適用于行介入診療的門診患者。ZAPATA-CHICA等[14]研究結(jié)果顯示，采用0.9%氯化鈉溶液水化治療者CIN發(fā)生率低于采用0.45%氯化鈉溶液水化治療者，而伴有心力衰竭的CIN患者應(yīng)予以低滲氯化鈉溶液水化治療。目前，0.9%氯化鈉溶液水化治療CIN是否優(yōu)于碳酸氫鈉堿化治療仍存在一定爭(zhēng)議[15]。2013年《碘對(duì)比劑使用指南》建議CM使用前6～12 h至使用后24 h內(nèi)行水化治療。

2.2 CM的選用 研究表明，使用等滲CM患者與使用低滲CM患者CIN發(fā)生率間無(wú)差異，而使用高滲CM可增加患者AKI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[16-17]。CM使用時(shí)應(yīng)注意避免一次性使用大劑量、重復(fù)使用且間隔時(shí)間應(yīng)>2周。

2.3 抗氧化劑

2.3.1 N-乙酰半胱氨酸(NAC) 近年來(lái)，有關(guān)NAC預(yù)防CIN的研究報(bào)道較多，NAC的作用機(jī)制可能與抗氧化、抗血管收縮、清除氧自由基等有關(guān)[18]。目前，臨床有關(guān)NAC預(yù)防CIN的效果尚存在爭(zhēng)議[19]。YANG等[20]將627例患者分為4組，分別予以氯化鈉、氯化鈉聯(lián)合NAC、碳酸氫鈉、碳酸氫鈉聯(lián)合NAC治療，結(jié)果顯示，4組患者CIN發(fā)生率間無(wú)差異。

2.3.2 他汀類藥物 他汀類藥物具有調(diào)節(jié)血脂和腎功能保護(hù)作用，其作用機(jī)制為減少血管緊張素受體基因表達(dá)及氧化中間產(chǎn)物和炎性遞質(zhì)的產(chǎn)生、降低內(nèi)皮素水平、促進(jìn)一氧化氮合成酶生成、增加一氧化氮生物利用度、改善內(nèi)皮細(xì)胞功能，最終預(yù)防CIN的發(fā)生[21-23]。

2.3.3 硫辛酸 硫辛酸是一種高效抗氧化劑，能有效清除氧自由基、螯合金屬離子、修復(fù)受損細(xì)胞、改善內(nèi)皮細(xì)胞功能。缺血再灌注時(shí)組織中氧自由基增加，而SOD[24]和GSH-Px等抗氧化因子活性降低，進(jìn)而導(dǎo)致其作自由基清除作用降低。α-硫辛酸能再生抗氧化物質(zhì)、清除自由基，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，使神經(jīng)生長(zhǎng)因子等物質(zhì)逐漸恢復(fù)參考范圍，從而發(fā)揮腎功能保護(hù)作用。

ALI-HASSAN-SAYEGH等[25]探討了補(bǔ)充抗氧化劑對(duì)冠狀動(dòng)脈造影后CIN的預(yù)防效果，結(jié)果顯示，硫辛酸可降低CIN發(fā)生率。JO等[26]研究結(jié)果顯示，硫辛酸組與空白組患者CIN發(fā)生率間無(wú)差異，分析原因可能與該研究為非前瞻性雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，抽血復(fù)查間隔時(shí)間短、抽血次數(shù)少、硫辛酸用量增加及療程延長(zhǎng)、納入高齡和Mehran評(píng)分高的人群等有關(guān)。CICEK等[27]通過(guò)對(duì)78例行冠狀動(dòng)脈造影的糖尿病患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，在水化治療基礎(chǔ)上加用硫辛酸并未降低行冠狀動(dòng)脈造影的糖尿病患者CIN發(fā)生率，分析其原因可能與樣本量小、硫辛酸用藥時(shí)間短、Mehran評(píng)分低、未評(píng)估血管內(nèi)皮功能、抽血復(fù)查間隔時(shí)間短、抽血次數(shù)少有關(guān)。

2.4 利尿劑 利尿劑包括呋塞米[28]、甘露醇等，其雖可降低循環(huán)血容量，但易導(dǎo)致腎臟灌注不足，引起腎髓質(zhì)缺血、缺氧，加重AKI，故不推薦應(yīng)用利尿劑預(yù)防CIN。

3 小結(jié)

CIN是一個(gè)較復(fù)雜的病理過(guò)程，其發(fā)病機(jī)制主要為氧自由基損傷、CM對(duì)腎小管的毒性作用、腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變。目前，臨床對(duì)于CIN以預(yù)防為主，仍應(yīng)積極探索減少CIN發(fā)生的有效措施。

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(本文編輯：李潔晨)

申強(qiáng)，E-mail：337825375@qq.com

R 692

A

10.3969/j.issn.1008-5971.2017.03.031

2016-12-07；

2017-03-10)

1.418000湖南省懷化市，南華大學(xué)附屬懷化醫(yī)院心臟中心

2.418000湖南省懷化市第一人民醫(yī)院