陳孜瑾 綜述 陳曉農(nóng) 審校

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血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑降蛋白尿及腎臟保護研究進展

陳孜瑾 綜述 陳曉農(nóng) 審校

血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)是一類作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)的降壓藥物，越來越多的證據(jù)表明ARB不僅能降低患者蛋白尿水平，且兼具腎臟保護作用。ARB有別于其降壓機制，可通多種途徑發(fā)揮腎臟保護作用，臨床廣泛應用于慢性腎臟病、高血壓、糖尿病等多種疾病領域。本文就ARB降低蛋白尿及腎臟保護機制及臨床實踐相關進展做一綜述。

血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑 腎臟保護

腎素-血管腎張素系統(tǒng)(RAS)是人體內(nèi)重要的體液調(diào)節(jié)系統(tǒng)，RAS的阻斷具有延緩腎臟疾病進展的作用，涉及該功能的臨床常用藥物主要包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)與血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)兩大類。對于合并糖尿病腎病、微量白蛋白尿及蛋白尿、腎功能不全的高血壓患者，歐洲高血壓學會/歐洲心臟病學會(ESH/ESC)指南推薦優(yōu)先選用ARB[1]。越來越多的證據(jù)表明ARB除降壓作用外，還有降低患者蛋白尿水平及腎臟保護作用[2-3]。本文就ARB降蛋白尿及腎臟保護相關研究進展做一綜述。

蛋白尿的產(chǎn)生及危害

腎小球濾過屏障從內(nèi)向外包括腎小球內(nèi)皮細胞、基膜和足細胞裂孔隔膜。高血壓或糖尿病等危險因素均能引起腎小球內(nèi)皮細胞損傷與內(nèi)皮功能障礙，導致大量血漿蛋白經(jīng)濾過屏障進入腎小囊，當濾過的蛋白不能完全被腎小管上皮細胞重吸收時，機體便出現(xiàn)了蛋白尿。蛋白尿?qū)δI臟具有直接毒性?；A研究顯示，腎小管蛋白超載時上皮細胞內(nèi)皮素1(ET-1)、血管緊張素Ⅱ(Ang II)、單核細胞趨化因子(MCP-1)均表達上調(diào)，繼之炎癥細胞聚集、毒性與炎癥反應誘發(fā)，致腎小管間質(zhì)損傷和纖維化[4-5]；過量的白蛋白還可損傷系膜細胞，使其釋放轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-β)、成纖維細胞生長因子(FGF)和AngⅡ等細胞因子間接引起足細胞損傷，或通過足突融合直接損傷足細胞，導致腎小球硬化[6]。此外，白蛋白結(jié)合的物質(zhì)(如游離脂肪酸)、糖化白蛋白及其他蛋白質(zhì)(如補體系統(tǒng)蛋白)也可產(chǎn)生炎性刺激作用并導致纖維化，加重腎小管損傷[7]。雖然上述具體機制及其之間的相互關系尚未明確，但蛋白尿的確與腎臟病變進程緊密相關，不僅反映腎臟損害程度，也是加速腎臟病變進展的重要原因[8]。

ARB降蛋白尿及腎臟保護機制的探索

與ACEI類似，ARB除能夠阻斷RAS系統(tǒng)有效降壓外，還通過對機體足細胞的保護、氧化應激和細胞凋亡的抑制、信號通路的干預等方面發(fā)揮腎臟保護作用。

足細胞保護ARB通過保護足細胞，發(fā)揮腎臟保護作用。Gu等[9]對腎小球腎炎大鼠進行研究發(fā)現(xiàn)，纈沙坦不僅降低受試動物的蛋白尿水平，而且其降蛋白能力與給藥劑量正相關，即給藥劑量越高、蛋白尿水平降的越低；此外較高劑量的ARB還具有抑制足細胞損傷關聯(lián)蛋白表達、預防足細胞功能紊亂及抗腎臟纖維化的作用。ARB對足細胞的保護作用，早有學者對其論述。研究發(fā)現(xiàn)糖尿病模型大鼠足細胞裂隙膜蛋白nephrin、podocin、骨架蛋白synaptopodin及Wilm腫瘤蛋白1(WT1)表達均呈下調(diào)趨勢，但給予ARB后上述蛋白及基因表達上調(diào)[10]；腎臟胰淀素在糖尿病腎病發(fā)病機制中作用較為關鍵，Huang等[11]研究證實纈沙坦有抑制腎臟胰淀素誘導的足細胞損傷的作用[11]，提示ARB或可通過抑制足細胞的損傷而使腎臟等靶器官獲益。

氧化應激和細胞凋亡ARB可通過抑制氧化應激和細胞凋亡發(fā)揮腎臟保護作用。Shao等[12]對單側(cè)輸尿管結(jié)扎(UUO)小鼠研究發(fā)現(xiàn)，纈沙坦能夠通過抑制UUO小鼠氧化應激和細胞凋亡，激活X剪接型X盒結(jié)合蛋白(XBP1S)，最終促進腎間質(zhì)纖維化的恢復[12]。對于器官移植患者，腎毒性是免疫抑制劑常見副作用之一，氧化應激在這一過程中起著關鍵作用。動物研究發(fā)現(xiàn)環(huán)孢素A(CsA)治療的SD大鼠腎組織與血清中的Klotho水平降低、脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物(MDA)與8-羥基脫氧鳥嘌呤(8-OHdG)水平升高，給予纈沙坦后，上述情況得到緩解，提示ARB可能通過抑制CsA誘導的氧化應激作用，緩解CsA引起的腎組織學及功能的改變[13]。細胞凋亡在糖尿病腎病的發(fā)病機制中的扮演著重要角色，研究發(fā)現(xiàn)糖尿病大鼠腎小管及腎小球Bax、Caspase-3、細胞色素C和Ku70表達明顯升高，但給予厄貝沙坦治療，不僅蛋白尿水平下降而且上述分子表達水平也有所降低，故研究者推測ARB可能通過抑制細胞凋亡相關蛋白的表達，達到預防腎臟受損的作用[14]。

信號通路干預糖尿病腎病與Notch信號通路關聯(lián)，但其潛在發(fā)病機制尚且未知，有學者指出ARB可能通過Notch信號途徑降低糖尿病模型小鼠蛋白尿水平，發(fā)揮腎臟保護作用[15]。也有學者認為ARB抑制腎臟肥大、降低24h尿白蛋白水平的作用可能通過調(diào)節(jié)半乳糖凝集素3(galectin-3)信號通路達到[16]。galectin-3是腎臟疾病的新興指標，其表達水平上調(diào)與腎臟相關疾病發(fā)病機制關聯(lián)。研究者將成年SD大鼠分為3組：假手術組、動靜脈造瘺+單側(cè)腎切除組、動靜脈造瘺+單側(cè)腎切除+纈沙坦組，分別進行腎臟功能檢測，為期8周，研究結(jié)果顯示前兩組24h尿白蛋白水平明顯增加、腎臟galectin-3表達上調(diào)，但纈沙坦組24h尿白蛋白水平及galectin-3表達卻顯著降低及下調(diào)，提示纈沙坦具有腎臟保護作用[16]。

其他越來越多的證據(jù)表明，血脂代謝異常在腎臟疾病的發(fā)病機制中的作用。脂質(zhì)代謝產(chǎn)物可引起腎細胞因子、纖維化生長因子和促炎細胞因子的表達，增加活性氧的生成，促進細胞外基質(zhì)的表達。Wang等[10]學者指出纈沙坦能夠通過抑制腎脂質(zhì)集聚，發(fā)揮腎臟保護作用。Li等[17]人則認為替米沙坦可減少腎周脂肪組織(PRAT)脂肪細胞因子及瘦蛋白的釋放，發(fā)揮腎臟保護作用。糖尿病腎損害與纖維化生長因子和促炎細胞因子表達增加有關，研究發(fā)現(xiàn)纈沙坦治療能夠顯著降低轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)、結(jié)締組織生長因子(CTGF)及纖溶酶原激活物抑制物1(PAI-1)基因表達水平[10]，而使機體的腎臟等靶器官獲益。

ARB降蛋白尿及腎臟保護臨床實踐

眾所周知，降低蛋白尿可延緩腎臟病變進展，作為指南推薦的一類可用于降低患者蛋白尿水平的藥物，ARB不僅能夠全程降低患者蛋白尿水平，而且還可用于慢性腎臟病、高血壓、糖尿病等多種疾病。

全程降低蛋白尿水平蛋白尿是腎臟疾病病變程度的標志，也是腎臟疾病干預的重要靶點。HUNT 2研究共納入65 589名成人受試者，長達10.3年的隨訪結(jié)果證實，蛋白尿水平與終末期腎病(ESRD)發(fā)生風險正相關[18]。作為指南推薦的延緩腎臟疾病進展的一類藥[19]，大量研究證實ARB對于伴不同蛋白尿水平的患者均顯效[20-22]。NAVIGATOR研究指出纈沙坦可預防糖耐量異?；颊叱霈F(xiàn)微量蛋白尿[20]；MARVAL研究納入332例2型糖尿病合并微量蛋白尿患者，隨機給予纈沙坦或氨氯地平治療24周，結(jié)果顯示纈沙坦顯著降低患者的尿白蛋白排泄率(P<0.001)[21]；一項隨機、雙盲研究，納入1 513例伴大量蛋白尿的2型糖尿病患者，氯沙坦較安慰劑顯著降低患者蛋白尿水平約35%(P<0.001)[22]。提示ARB不僅能夠預防蛋白尿的出現(xiàn)，而且還能夠降低微量蛋白尿及大量蛋白尿水平，即全程降低患者蛋白尿并發(fā)揮腎臟保護作用。

腎臟疾病近年來慢性腎臟病(CKD)已成為威脅人類健康的主要疾病之一，全球發(fā)病率為10.5%～13.1%[23]?！禠ancet》雜志近期發(fā)表的一項流行病學調(diào)查研究顯示，我國成人中CKD患者高達1.19億，且呈逐年上升趨勢[24]。KVT研究結(jié)果表明ARB可顯著降低CKD患者腎臟相關事件(如ESRD)的發(fā)生率，同時延緩腎臟功能下降的速度及晚期CKD患者腎臟替代治療時間[25]。IgA腎病目前標準的治療依賴于激素和(或)免疫抑制劑和ACEI或ARB。Cheng等[26]探討了ARB聯(lián)合治療對IgA腎病患者的治療效果，結(jié)果顯示纈沙坦聯(lián)合氯吡格雷或來氟米特均可以降低IgA腎病患者尿蛋白水平，抑制腎功能惡化，并最小化不良反應。2016年Wu等[27]也進行了類似的研究，結(jié)果顯示替米沙坦聯(lián)合來氟米特可顯著降低IgA腎病患者蛋白尿水平，提高腎小球濾過率，但替米沙坦聯(lián)合氯吡格雷的治療結(jié)果卻無顯著差異。對于腎移植患者，Uchida等[28]進行了一項為期6個月的前瞻性、觀察性研究，受試者分為對照組和纈沙坦治療組，接受纈沙坦治療后患者尿白蛋白排泄量較治療前顯著下降，且無因不良反應而停止治療的患者[28]，提示對于腎移植患者早期選用ARB治療或可發(fā)揮腎臟保護作用。

高血壓及糖尿病腎臟是高血壓累及的重要靶器官之一，高血壓患者發(fā)生蛋白尿的程度普遍高于血壓正常者。我國一項多中心、前瞻性、開放性研究，納入原發(fā)性高血壓伴蛋白尿患者1 180例，給予纈沙坦治療12周，患者尿微量蛋白排泄率、尿蛋白與尿肌酐比值均較治療前明顯降低且無嚴重的藥物相關的不良反應[29]。中國臺灣的一項為期5.9年的隨訪結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對于高血壓伴慢性腎臟病患者(n=136 266)，氯沙坦治療后患者ESRD發(fā)生率、心血管疾病(CVD)相關死亡率及CVD相關住院率較治療前分別下降9.2%(P=0.01)、12.4%(P=0.03)及36.0%(P=0.01)，雷米普利治療的患者較治療前下降7.6%(P=0.02)、7.5%(P=0.04)、24.7%(P<0.001)，提示雖然氯沙坦與雷米普利均可降低患者腎臟疾病及心血管疾病風險，但氯沙坦治療后患者獲益更佳[30]。糖尿病腎病患者發(fā)展為ESRD的風險較高。調(diào)查發(fā)現(xiàn)糖尿病腎病患者3年內(nèi)預測其罹患ESRD風險為6%(IQR：2.1%～15.9%)，但給予ARB治療后，上述風險降低至1.2%(IQR：0.4%～3.1%)%[31]。此外，纈沙坦還能夠顯著增加與腎臟保護作用關聯(lián)的可溶性Klotho蛋白水平[32]，并降低糖尿病患者的蛋白尿水平[29]?？傊?，對于高血壓及糖尿病相關腎臟疾病患者，ARB治療不僅能夠降低其蛋白尿水平還具腎臟保護作用。

小結(jié)：ARB為一類作用于RAS的藥物，不僅能夠降低蛋白尿水平，而且兼具腎臟保護作用。除了降壓機制，ARB能夠通過保護足細胞、抑制氧化應激及細胞凋亡、干預信號通路等方面發(fā)揮腎臟保護作用。臨床實踐中，ARB被廣泛應用于CKD、高血壓、糖尿病等患者，大量研究證實ARB在降低機體蛋白尿水平的同時，還可使腎臟等靶器官獲益。

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AdvancesintheantiproteinuriaandkidneyprotectioneffectofangiotensinIIreceptorantagonist

CHENZijin,CHENXiaonong

Departmentofnephrology,RuijingHospitalaffiliatedtoShanghaiJiaotongUniversitySchoolofMedicine,Shanghai200025,China

Angiotensin II receptor antagonists (ARB) are antihypertensive drugs blocking the renin-angiotensin system. Growing evidence proved ARB had kidney protective effect besides the role on proteinuria. Being different from antihypertensive drugs with other mechanisms, ARB could exert kidney protective effect through multiple pathways and is widely used in patients with chronic kidney disease， hypertension or diabetes. This review focuses on proteinuria-lowing and kidney protective mechanism of ARB, and provides an update about clinical practice.

angiotensin II receptor antagonist kidney protection

2016-12-28

(本文編輯 律 舟)

10.3969/j.issn.1006-298X.2017.05.016

上海市自然科學基金(14ZR1425400)；上海市衛(wèi)生計劃生育委員會課題(20154Y0015)；國家衛(wèi)生和計劃生育委員會公益性行業(yè)科研專項(OUMP2014-002)；國家自然科學基金(81600590)

上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院腎臟內(nèi)科(上海，200025)