林蓉香，岳 媛，張亞萍

·前沿進(jìn)展·

亞臨床甲狀腺功能減退癥與心血管疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

林蓉香，岳 媛，張亞萍

亞臨床甲狀腺功能減退癥(SCH)是臨床常見的內(nèi)分泌疾病之一，其患病率隨年齡增長而升高，好發(fā)于女性。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球范圍內(nèi)成年人SCH發(fā)病率為3%～18%，女性、老年人及碘充足人群SCH發(fā)病率較高。近年來，SCH與心血管疾病的關(guān)系成為研究熱點(diǎn)之一，眾多研究表明，SCH與心血管危險(xiǎn)因素(如血壓、血脂、動(dòng)脈粥樣硬化等)有關(guān)，可增加冠心病、心力衰竭及心血管死亡的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)等。本文綜述了SCH與心血管疾病關(guān)系的研究進(jìn)展，以期更好地了解SCH的治療獲益及風(fēng)險(xiǎn)等。

亞臨床甲狀腺功能減退癥；心血管疾病；綜述

亞臨床甲狀腺功能減退癥(subclinical hypothyroidism，SCH)是以促甲狀腺激素(thyroid-stimulating hormone，TSH)水平升高、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)和游離甲狀腺素(FT4)水平正常為特征的常見病及多發(fā)病，其可能屬于甲狀腺功能衰竭早期。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球范圍內(nèi)成年人SCH患病率為1.3%～10.0%，且隨著年齡增長SCH患病率逐漸增加，尤其是老年人，SCH患病率達(dá)5.7%～20.0%[1]。目前，雖然血清TSH水平有臨床參考范圍，但SCH的診斷受年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)、種族、碘營養(yǎng)狀況、TSH截?cái)嘀档挠绊懀噬袩o統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。既往研究顯示，TSH水平升高或SCH與心血管不良事件有關(guān)，但具體關(guān)系尚未明確[3]。目前，妊娠期婦女及合并TSH相關(guān)癥狀的SCH患者才進(jìn)行臨床治療。本文旨在綜述SCH與心血管疾病的關(guān)系，為了解SCH的治療獲益及風(fēng)險(xiǎn)提供參考。

1 SCH的診斷

美國第三次國家和營養(yǎng)健康調(diào)查(NHANES Ⅲ)報(bào)告中指出，TSH的參考范圍應(yīng)以年齡為基礎(chǔ)，需考慮種族和性別[4]。BOUCAI等[5]研究顯示，30～39歲以后年齡每增加10歲，血清TSH的第97.5百分位數(shù)增加0.3 mIU/L，故對(duì)老年人而言，僅依據(jù)血清TSH水平升高而診斷SCH可能存在誤診，單純血清TSH水平升高可能是機(jī)體為了維持正常甲狀腺激素水平的一種代償方式。美國臨床內(nèi)分泌學(xué)會(huì)(AACE)和美國甲狀腺學(xué)會(huì)(ATA)聯(lián)合頒布的《成人甲狀腺功能減退癥臨床實(shí)踐指南》推薦，在考慮了年齡因素后，參考人群TSH參考范圍上限為4.12 mIU/L[6-7]。SURKS等[8]研究顯示，年齡>80歲人群TSH為2.5～4.5 mIU/L者占23.9%，TSH>4.5 mIU/L者SCH患病率約為12%，提示老年人TSH水平輕度升高并不一定提示存在SCH，TSH水平輕度升高可能是年齡增長的一種正?，F(xiàn)象。

生理學(xué)研究顯示，血清TSH水平一直處于動(dòng)態(tài)變化中，其波動(dòng)范圍為40%～50%，尤其是夜間。有研究顯示，血清TSH水平隨年齡增長而升高，但這種升高與病死率無關(guān)[9]。GUSSEKLOO等[10]通過隨訪599例85～89歲老年人發(fā)現(xiàn)，TSH水平升高可能與壽命有關(guān)，分析其原因可能如下：(1)隨著年齡增長下丘腦-垂體-甲狀腺軸發(fā)生改變，導(dǎo)致TSH對(duì)促甲狀腺激素釋放激素反應(yīng)下降，導(dǎo)致TSH水平升高；(2)隨著年齡增長甲狀腺分泌的三碘甲狀腺原氨酸(T3)、甲狀腺素(T4)減少，代謝減慢，T4轉(zhuǎn)化為T3的速度減慢，故T3水平下降，對(duì)垂體TSH反饋抑制作用減弱，導(dǎo)致TSH水平升高。因此，如何發(fā)現(xiàn)血清TSH水平升高而FT4水平正常，應(yīng)在3～6個(gè)月內(nèi)復(fù)查以排除生理因素、實(shí)驗(yàn)誤差及TSH暫時(shí)性升高情況[6]。

2 SCH與心血管疾病的關(guān)系

2.1 SCH與血脂的關(guān)系 脂代謝異常是動(dòng)脈粥樣硬化的主要發(fā)病機(jī)制之一，是心血管疾病的重要危險(xiǎn)因素之一。大量臨床研究顯示，與甲狀腺功能正常者相比，SCH患者血清總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)及三酰甘油(TG)水平均升高，提示SCH患者伴有血脂異常，但SCH對(duì)血脂的影響尚未明確[11-14]。

2.2 SCH與血壓的關(guān)系 高血壓是最常見的心血管疾病之一。LIU等[15]進(jìn)行的橫斷面研究結(jié)果顯示，SCH患者血壓升高；但WALSH等[16]研究并未顯示SCH患者血壓升高。為了明確SCH與血壓的關(guān)系，CAI等[17]進(jìn)行了Meta分析，結(jié)果顯示SCH患者收縮壓和舒張壓均高于甲狀腺功能正常者。一項(xiàng)包含56例女性SCH患者的國際研究顯示，與甲狀腺功能正常者相比，SCH患者收縮壓、舒張壓、血清TC和同型半胱氨酸(Hcy)水平均升高，且采用左旋甲狀腺素(L-T4)治療18個(gè)月后上述指標(biāo)均恢復(fù)正常[18]。JIAN等[19]通過對(duì)2 988例35～80歲受試者進(jìn)行橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，SCH和TSH水平升高是中老年女性高血壓患者的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。BOGGIO等[20]研究結(jié)果顯示，血清TSH水平輕度升高可導(dǎo)致血壓升高，提示甲狀腺功能改變可能對(duì)血壓產(chǎn)生影響。

2.3 SCH與冠心病的關(guān)系 近年來，關(guān)于SCH與冠心病關(guān)系的研究報(bào)道較多，但結(jié)論不盡相同。VALENTINA等[21]研究顯示，SCH可促進(jìn)頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度增厚和斑塊形成，是動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；TURHAN等[22]研究顯示，SCH可通過引起脂代謝異常、血壓升高、血管內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷、一氧化氮減少、炎性反應(yīng)及Hcy水平升高而增加冠心病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；HAK等[23]研究顯示，SCH是心肌梗死和主動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；RODONDI等[24]研究顯示，SCH可增加致命性和非致命性冠心病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。但也有學(xué)者持不同觀點(diǎn)，KIM等[25]研究顯示，血清TSH水平升高僅是男性心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而血清TSH水平對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化心血管疾病(ASCVD)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分或雷諾危險(xiǎn)評(píng)分(RRS)模型幾乎無影響。綜合上述研究結(jié)果，筆者認(rèn)為SCH可能是冠心病的危險(xiǎn)因素。

2.4 SCH與心力衰竭的關(guān)系 目前，有關(guān)SCH與心力衰竭關(guān)系的研究報(bào)道較少。2001年，MONZANI等[26]研究顯示，SCH會(huì)損傷心臟的收縮功能及舒張功能。一項(xiàng)納入6個(gè)前瞻性隊(duì)列研究的薈萃分析結(jié)果顯示，與甲狀腺功能正常者相比，TSH>10 mIU/L可增加心力衰竭事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[27]。RODONDI等[28]研究顯示，TSH≥10 mIU/L的SCH患者E峰值流速升高并伴有射血分?jǐn)?shù)降低，其罹患心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)增加，而TSH為4.5～9.9 mIU/L的SCH患者罹患心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)并未增加。但也有研究顯示，TSH水平輕度升高是心力衰竭進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[29]，分析其原因可能為SCH可引起心肌重構(gòu)及左心收縮功能及舒張功能下降，進(jìn)而導(dǎo)致心力衰竭[30-32]。綜合上述研究結(jié)果，筆者認(rèn)為SCH患者易罹患心力衰竭，且《ACCF/AHA心力衰竭指南》推薦心力衰竭患者應(yīng)篩查血清TSH水平。

2.5 SCH與心律失常的關(guān)系 甲狀腺激素可影響心率及心臟收縮功能，甲狀腺功能亢進(jìn)可增加心房顫動(dòng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但目前有關(guān)SCH與心房顫動(dòng)關(guān)系的研究報(bào)道較少。近期SELMER等[33]研究發(fā)現(xiàn)，SCH可降低心房顫動(dòng)發(fā)生率。NAGUIB等[34]研究結(jié)果顯示，成年SCH患者可表現(xiàn)為竇性心動(dòng)過緩、QT和QTc延長、肢體導(dǎo)聯(lián)電壓減低及非特異性ST-T段改變等。國內(nèi)相關(guān)研究結(jié)果顯示，采用甲狀腺激素補(bǔ)充治療后，SCH患者動(dòng)態(tài)心電圖示陣發(fā)性心動(dòng)過速明顯減少[35-36]。

3 SCH的治療

3.1 是否需要治療 由于SCH可逆轉(zhuǎn)為正常，也可進(jìn)展為甲狀腺功能減退癥，故目前關(guān)于SCH是否需要治療一直未達(dá)成一致意見。VANDERPUMP等[37]研究顯示，血清TSH水平升高和甲狀腺自身抗體陽性的女性甲狀腺功能減退癥年發(fā)病率為4.3%，而僅有血清TSH水平升高或甲狀腺自身抗體陽性的女性甲狀腺功能減退癥年發(fā)病率分別為2.6%、2.1%。一項(xiàng)有關(guān)SCH患者的5年隨訪研究顯示，66%的SCH患者甲狀腺功能轉(zhuǎn)歸為正常，29%的SCH患者維持SCH狀態(tài)，而僅5%的SCH患者進(jìn)展為甲狀腺功能減退癥[38]。目前，有關(guān)SCH轉(zhuǎn)歸的研究報(bào)道較多，結(jié)果顯示，高齡、女性、既往頸部手術(shù)或有放療史、TSH≥10 mIU/L、甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)陽性是SCH進(jìn)展為甲狀腺功能減退癥的預(yù)測因素[1， 6， 38]，但SOMWARU等[39]研究顯示，TSH≥10 mIU/L與甲狀腺功能減退癥獨(dú)立相關(guān)。

3.2 影響治療的主要因素 SCH對(duì)人體的危害程度是決定是否治療的主要因素。(1)首先明確患者是否有甲狀腺功能減退癥的臨床癥狀和體征，但甲狀腺功能減退癥患者缺乏特異性臨床表現(xiàn)，且心血管表現(xiàn)較隱匿，故單憑1個(gè)臨床癥狀和體征決定是否采取治療并不可靠，故臨床癥狀和體征越多(≥3個(gè))考慮治療的可能性越大。(2)其次是實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，AACE和ATA聯(lián)合制定的《成人甲狀腺功能減退臨床實(shí)踐指南》[6]指出，TSH≥10 mIU/L的SCH患者應(yīng)啟動(dòng)治療；TSH為2.5～5.4 mIU/L的SCH患者目前并無臨床終點(diǎn)的證據(jù)支持治療；TSH為4.5～10.0 mIU/L的SCH患者啟動(dòng)治療是否有益尚無明確定論，應(yīng)根據(jù)患者具體情況選擇個(gè)體化治療方案。(3)再者應(yīng)檢查TPOAb是否為陽性。有研究顯示，甲狀腺功能正常的老年患者TPOAb陽性率為15%～20%[7， 40]，而老年SCH患者TPOAb陽性率較高，為40%～67%[41]。(4)最后應(yīng)明確有無心血管疾病(如心絞痛、心肌梗死、缺血性心肌病、腎血管疾病等)及冠心病危險(xiǎn)因素(如高血壓、糖尿病、吸煙、血脂異常等)。因此，對(duì)于SCH患者如具備以下條件應(yīng)考慮給予治療：(1)甲狀腺功能減退癥的臨床癥狀和體征越多考慮治療的可能性越大；(2)TSH≥10 mIU/L；(3)TPOAb陽性；(4)明確有心血管疾病及冠心病危險(xiǎn)因素。

3.3 SCH并冠心病的治療 臨床研究顯示，甲狀腺激素替代治療可降低體循環(huán)血管阻力和后負(fù)荷，改善心肌能量，從而減輕心肌缺血征象[42]，故適合用于SCH并心血管疾病的治療。SCH并冠心病患者首選L-T4治療，盡量不選擇干甲狀腺片，以免干甲狀腺素片中的T3直接刺激心臟。SCH并冠心病患者治療時(shí)需注意以下問題：(1)明確甲狀腺激素替代治療前是否需要先行冠狀動(dòng)脈重建：對(duì)于不穩(wěn)定型心絞痛、左主干病變或三支血管病變伴左心室功能障礙患者合并SCH，首先考慮是否可以行介入治療，如不能行介入治療可考慮行冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)，甲狀腺激素替代治療可延長至術(shù)后；對(duì)不需行冠狀動(dòng)脈重建的心臟病穩(wěn)定期患者，可從小劑量(12.5 μg/d)L-T4開始進(jìn)行治療，每6～8周增加12.5～25.0 μg，直到血清TSH水平恢復(fù)正常。(2)有冠心病危險(xiǎn)因素但無臨床癥狀和體征的患者，甲狀腺激素替代治療可從小劑量開始，通常在25～50 μg/g，每6～8周增加25 μg，直到血清TSH恢復(fù)正常；如出現(xiàn)缺血性心臟病的臨床癥狀或體征則應(yīng)給予心臟病治療方案。

4 小結(jié)

SCH與心血管疾病關(guān)系密切，可能是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。但SCH缺乏特異性臨床表現(xiàn)，易造成漏診或誤診，故對(duì)冠心病患者行常規(guī)甲狀腺功能檢查十分必要。目前，對(duì)于SCH患者是否需要治療一直存在爭論，臨床醫(yī)師應(yīng)根據(jù)患者年齡、TSH水平、有無心血管疾病病史及危險(xiǎn)因素、有無影響生活質(zhì)量的癥狀體征等綜合考慮，且治療必須個(gè)體化。未來仍期待更多隨機(jī)、大規(guī)模臨床研究以明確SCH與心血管疾病的關(guān)系及SCH治療的利弊，以指導(dǎo)SCH的臨床篩查、治療。

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(本文編輯：謝武英)

ProgressonRelationshipbetweenSubclinicalHypothyroidismandCardiovascularDisease

LINRong-xiang，YUEYuan，ZHANGYa-ping

TheSecondWardofDepartmentofCardiology，thePeople′sHospitalofQinghaiProvince，Xining810000，China

Subclinical hypothyroidism(SCH)is one of common endocrine diseases on clinic，has relatively high prevalence rate in women，and with the age grows，the morbidity of SCH increases.According to the statistics，the prevalence rate of SCH is 3% to 18% in adults all over the world，women，aged and crowds with sufficient iodine support have higher risk of SCH.In recent years，relationship between SCH and cardiovascular disease became one of research hotspots，many researches show that，SCH is correlated with cardiovascular risk factors(such as blood pressure，blood lipids and atherosclerosis)，can increase the risk of coronary heart disease，heart failure and cardiovascular death.This paper reviewed progress on relationship between SCH and cardiovascular disease，in order to get a better understanding of the therapeutic benefit and risk of SCH.

Subclinical hypothyroidism；Cardiovascular diseases；Review

R 54 R 581.2

A

10.3969/j.issn.1008-5971.2017.08.002

2017-05-02；

2017-08-20)

810000青海省西寧市，青海省人民醫(yī)院心血管內(nèi)科二病區(qū)

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