陳志高，屈 偉

腸內(nèi)營養(yǎng)制劑與藥物經(jīng)同一喂養(yǎng)管管飼時相關(guān)問題探討

陳志高*，屈 偉

目的探討腸內(nèi)營養(yǎng)(Enteral nutrition，EN)制劑與藥物經(jīng)同一喂養(yǎng)管管飼時的相關(guān)問題，以減少臨床不良事件發(fā)生。方法分析導(dǎo)致喂養(yǎng)管堵塞、藥物藥效學(xué)/藥動學(xué)和理化性質(zhì)變化及不良反應(yīng)增加的主要影響因素。結(jié)果EN支持時管飼技術(shù)、藥物性質(zhì)、EN制劑、給藥方式、沖管液、沖管方式及沖管頻率等因素均可影響不良事件發(fā)生。結(jié)論EN制劑與藥物經(jīng)同一喂養(yǎng)管管飼時，需選擇合適的藥物劑型、合適的給藥方法和正確的沖管方式，提高臨床合理用藥能力。

腸內(nèi)營養(yǎng)；喂養(yǎng)管；藥物；不良事件；合理用藥

0 引言

腸內(nèi)營養(yǎng)(Enteral nutrition，EN)較腸外營養(yǎng)(Parenteral nutrition，PN)具有更符合腸黏膜屏障生理功能、更經(jīng)濟、更簡單易用及較少的不良事件等優(yōu)勢。因此，EN目前已成為存在營養(yǎng)不良或營養(yǎng)風(fēng)險患者需營養(yǎng)支持時的首選方式[1]。對于EN制劑與藥物經(jīng)同一喂養(yǎng)管管飼的患者，由于藥物的理化性質(zhì)及藥效學(xué)或藥動學(xué)特點，藥物與EN制劑常發(fā)生不可預(yù)知的相互作用，導(dǎo)致不良事件發(fā)生，如：喂養(yǎng)管堵塞，使藥物不良反應(yīng)加強、藥物療效增加或降低等，影響患者臨床結(jié)局[2]。本文就EN制劑與藥物經(jīng)同一喂養(yǎng)管管飼時導(dǎo)致不良事件的影響因素及注意事項進行探討，以期為臨床進行腸內(nèi)營養(yǎng)補充時相關(guān)問題的解決提供參考。

1 經(jīng)同一喂養(yǎng)管給藥導(dǎo)致不良事件的影響因素

1.1 管飼技術(shù)因素 根據(jù)EN管飼方式，分為鼻胃腸管和胃腸造口術(shù)；根據(jù)EN管飼部位，分為胃、空腸/十二指腸；根據(jù)EN管飼時間，<4周的患者采用經(jīng)鼻管飼，>4周的患者采用胃腸造口[3]。喂養(yǎng)管堵塞是EN支持中常見的并發(fā)癥之一，有報道，堵塞發(fā)生率為8.7%～25.6%[4]。喂養(yǎng)管堵塞與輸注方式、喂養(yǎng)管管徑等有關(guān)。喂養(yǎng)泵控速通過動力泵把EN制劑勻速擠進喂養(yǎng)管，而重力輸注的速度隨液體量的改變而變化，給予同等體積的喂養(yǎng)量時，后者增加了EN制劑在喂養(yǎng)管停留時間而易引起堵塞。梁桂珍等[5]對101例喂養(yǎng)管堵塞患者分析發(fā)現(xiàn)，使用重力輸注方式較喂養(yǎng)泵控速喂養(yǎng)管更易發(fā)生堵塞。小口徑鼻飼管(內(nèi)徑2～4 mm)只能適用于液體制劑，固體制劑即使研磨溶解后也易堵塞喂養(yǎng)管，對經(jīng)針刺導(dǎo)管空腸造口術(shù)插入的小口徑喂養(yǎng)管要求更為嚴格，應(yīng)避免經(jīng)該喂養(yǎng)管給藥，一旦堵塞，需重新手術(shù)安裝。鼻喂養(yǎng)管、喉喂養(yǎng)管及造瘺管等內(nèi)徑(4～6.6 mm)較大，可用于飼管給藥[6]。藥物經(jīng)消化道給予可能在胃或腸道吸收，需根據(jù)喂養(yǎng)管位置判斷藥物是否適合通過喂養(yǎng)管給予[4]。胃特殊的生理結(jié)構(gòu)能耐受較高濃度和滲透壓的藥物，較適合給予藥物，且大部分固體劑型均需在胃液中發(fā)生作用。如:抗酸藥物、鉍劑和胃黏膜保護藥等在胃部形成保護層，若經(jīng)喂養(yǎng)管進入空腸，則不會發(fā)揮療效；而呋塞米在小腸吸收，可以經(jīng)空腸管給予；磨碎的腸溶包衣片劑或腸溶混懸劑不適合胃喂養(yǎng)管給予，可改變其吸收；首過效應(yīng)較強的藥物如阿片類、三環(huán)類、硝酸鹽類及β-受體阻滯劑等經(jīng)空腸管給予時，可能增加藥物的生物利用度，需根據(jù)患者個體化調(diào)整藥物劑量[4]。

1.2 藥物相關(guān)因素 影響喂養(yǎng)管給藥不良事件發(fā)生的藥物因素主要包括藥物劑型、藥物滲透壓、藥物黏度、藥物酸堿度及藥物動力學(xué)等。

液體制劑和滲透壓：喂養(yǎng)管給藥首選液體制劑，但仍需考慮液體制劑的多方面因素。如：對乙酰氨基酚口服液、西咪替丁口服液等液體制劑含有添加劑山梨醇，山梨醇攝入較多容易引起腹痛、腹瀉，因此，需控制含山梨醇藥物的液體量[7]。硫糖鋁混懸凝膠劑含助懸劑，使藥物混合均勻，助懸劑具有較大的黏滯性，容易堵塞喂養(yǎng)管。含較大顆粒的液體制劑(如：四磨湯口服液)、糖漿劑(如：止咳糖漿)等與EN制劑接觸后可立即結(jié)塊，黏附在喂養(yǎng)管內(nèi)壁，這類藥物需稀釋后喂養(yǎng)。顆粒型混懸劑(如：蘭索拉唑混懸劑)不但易堵塞喂養(yǎng)管，喂養(yǎng)管位置不當還會造成藥物吸收特性的改變。含油性添加劑藥物(如：環(huán)孢素口服液、樟腦水合氯醛酊)不容易與稀釋液混勻，且經(jīng)喂養(yǎng)管后難以清洗，不適宜經(jīng)喂養(yǎng)管給予[8]。注射劑型藥物直接經(jīng)喂養(yǎng)管給藥，不但改變了給藥途徑，而且降低了生物利用度，影響藥效，如：濃氯化鈉注射液與腸內(nèi)營養(yǎng)乳劑之間存在配伍禁忌，10 mL濃氯化鈉注射液與100 mL腸內(nèi)營養(yǎng)乳劑混合后，立即出現(xiàn)絮狀物，震蕩后不消失[9]。

胃腸道分泌液滲透壓為100～400 mOsm/kg，部分口服液體制劑具有較高的滲透壓，直接經(jīng)喂養(yǎng)管給予后會引起腹痛、腹瀉、嘔吐等胃腸道反應(yīng)[10]。這類藥物經(jīng)喂養(yǎng)管給藥時應(yīng)采用無菌水進行稀釋，滲透壓可按照如下公式計算：稀釋后滲透壓=藥物滲透壓×稀釋前體積/稀釋后總體積。常見的滲透壓較高的藥物：乳果糖口服液(3 600 mOsm/kg)、硫酸亞鐵口服液(4 700 mOsm/kg)、顛茄合劑(1 050 mOsm/kg)、西咪替丁口服液(5 500 mOsm/kg)、磷酸鈉口服液(7 250 mOsm/kg)、枸櫞酸鎂溶液(1 000 mOsm/kg)、枸櫞酸鈉溶液(7 050 mOsm/kg)等[11]。

固體制劑：固體制劑在有明確證據(jù)的前提下，可以研碎后經(jīng)喂養(yǎng)管給藥。幾種常見固體制劑藥物與EN制劑經(jīng)喂養(yǎng)管給予時可能導(dǎo)致不良事件發(fā)生[4,6,8]。

①雙層糖衣片劑，如多酶片是含有3種消化酶雙層糖衣片。外層是淀粉酶和胃蛋白酶，在胃內(nèi)發(fā)揮助消化作用，而胰酶需在腸道分泌物堿性環(huán)境中發(fā)揮作用，需要包裹在內(nèi)層，免受胃液的影響。若將藥片研碎，則失去胰酶的保護作用，且胰酶粉劑可能刺激口腔黏膜，引發(fā)口腔潰瘍等。

②膠囊劑，這種劑型主要可以掩蓋藥物的氣味和苦味，且進入胃腸道后才溶解，生物利用度好于一般片劑，若將膠囊拆開，氣味特異，同時改變藥物劑型，影響療效等。

③腸溶片劑，是普通片劑外面包裹一層外衣，使片劑到達腸道后才溶解吸收，如阿司匹林腸溶片，若研碎，則失去了胃的保護作用，藥物成分可能被胃酸破壞，降低藥物療效，使不良反應(yīng)增加。

④緩釋片劑，是可以在體內(nèi)緩慢釋放，保持較長時間藥效的劑型。如丙戊酸鈉緩釋片，若研碎，則藥物結(jié)構(gòu)遭到破壞而不能達到緩釋目的，使血藥濃度一過性升高，增加不良反應(yīng)，也不利于病情的控制。

⑤控釋片劑，由包裹的半透膜、藥物層和聚合物推動層組成。如：硝苯地平控釋片一旦掰開就會破壞其結(jié)構(gòu)，使藥物迅速釋出，造成血藥濃度的劇烈變化。

⑥舌下或口含劑型，若通過喂養(yǎng)管給予，則受到首過效應(yīng)影響，血藥濃度降低，往往達不到治療目的[12]。

⑦抗腫瘤藥物、激素類或前列腺素藥物具有致畸、致癌或細胞毒性，在研磨過程中，可能對醫(yī)務(wù)人員產(chǎn)生毒害；頭孢呋辛和環(huán)丙沙星片劑研碎后具有難聞的味道，患者常難以接受；阿司匹林刺激性藥物，研碎后可以引起胃黏膜糜爛、食管損傷。

⑧復(fù)方消化酶膠囊研碎后酶變性或失活，療效降低；硝苯地平軟膠囊、維生素E軟膠囊等可以使用注射器吸出后經(jīng)喂養(yǎng)管給藥。

藥物動力學(xué)變化：某些藥物經(jīng)喂養(yǎng)管給藥后，其藥動學(xué)會發(fā)生明顯變化。環(huán)丙沙星、諾氟沙星、氧氟沙星等喹諾酮類藥物經(jīng)喂養(yǎng)管給藥后血液濃度峰值明顯降低，使達峰時間推遲，如腸內(nèi)營養(yǎng)可使環(huán)丙沙星的吸收減少50%，當患者從高纖維正常飲食向低纖維腸內(nèi)營養(yǎng)轉(zhuǎn)變能引起藥物治療濃度的升高[13]，但其機制并不清楚；苯妥英鈉經(jīng)喂養(yǎng)管給藥血藥濃度可降低50%～70%；地高辛、華法林等受飲食影響較大，如EN制劑可以影響地高辛的血藥濃度和動力學(xué)參數(shù)[14]，EN制劑中的維生素K可與華法林發(fā)生拮抗作用，影響華法林的抗凝效果。因此，這些藥物必須經(jīng)喂養(yǎng)管時，需根據(jù)個體化的血藥濃度監(jiān)測結(jié)果調(diào)整給藥劑量和頻率。

1.3 EN制劑因素 EN制劑不同，對經(jīng)過喂養(yǎng)管藥物的影響也不同。EN制劑根據(jù)氮源不同分為氨基酸型、短肽型和整蛋白型。對于酪蛋白或大豆蛋白的整蛋白型EN制劑，遇到酸堿性較強、鹽類或含乙醇藥物(葡乳醛酸鈣、布洛芬片、氧化鎂片、氫氧化鋁、硫糖鋁及硫酸鋅膠囊等)時，則營養(yǎng)制劑中蛋白易發(fā)生凝集、變性，導(dǎo)致喂養(yǎng)管堵塞，而氨基酸型和短肽型營養(yǎng)制劑則不易發(fā)生結(jié)構(gòu)的改變[4]。含不溶性膳食纖維的EN制劑，黏度較高且流動性差，當遇到酸性藥物時，纖維易形成凝膠，增加喂養(yǎng)管堵塞幾率。有文獻報道，高濃度EN營養(yǎng)制劑比低濃度營養(yǎng)制劑易發(fā)生喂養(yǎng)管堵塞[5]，同時營養(yǎng)制劑濃度較高時，滲透壓也會較高，當通過空腸喂養(yǎng)時，雖然營養(yǎng)制劑對胃排空影響較小，但可能引起小腸不耐受，引發(fā)患者腹瀉等不良反應(yīng)，使藥物吸收降低；當通過胃喂養(yǎng)時，高濃度、高滲透壓營養(yǎng)制劑會減小胃排空速率，使藥物吸收減少，使不穩(wěn)定藥物暴露酸性環(huán)境中較長時間，影響藥物生物利用度[6]。在EN制劑之間也發(fā)生相互作用，有文獻報道，瑞素和百普力[15]、瑞素和能全力[16]、百普力和能全力[17]、瑞能和百普力[18]均等劑量混合后，立即出現(xiàn)絮狀沉淀，且放置冰箱24 h后，沉淀未消失。

1.4 沖管液選擇、沖管方式和沖管頻率因素 選擇不正確的沖管液、不正確的沖管方式和沖管頻率，也會增加經(jīng)同一喂養(yǎng)管管飼時不良事件發(fā)生率，尤其是增加喂養(yǎng)管的堵塞幾率和增強藥物與營養(yǎng)制劑之間的相互作用。盲目選擇酸性液體如果汁沖洗喂養(yǎng)管，可使營養(yǎng)制劑發(fā)生變形或藥物藥效改變，造成堵塞和不良事件。同時，研究發(fā)現(xiàn)，采用40～42 ℃溫開水脈沖式?jīng)_管較正壓式?jīng)_管和常溫下等滲鹽水沖管，具有較低的喂養(yǎng)管堵塞率[19]；增加喂養(yǎng)管沖管頻率，尤其對于長時間留置喂養(yǎng)管的患者，增加沖管頻率，可顯著降低喂養(yǎng)管堵塞率[20]。

1.5 其他因素 EN制劑輸注速度較慢，長期使用一根喂養(yǎng)管，會導(dǎo)致喂養(yǎng)管壁發(fā)熱粗糙，使藥物或營養(yǎng)制劑掛壁；患者額外使用加熱棒局部加熱管道，會使營養(yǎng)制劑凝固、藥物變性等，導(dǎo)致喂養(yǎng)管堵塞及藥物與營養(yǎng)制劑之間的相互作用加強，增加不良事件發(fā)生率。

2 喂養(yǎng)管給藥的注意事項

2.1 基本原則 需根據(jù)患者疾病狀態(tài)，使用EN制劑經(jīng)喂養(yǎng)管管飼的患者若允許口服藥物都應(yīng)盡量口服用藥。

2.2 合理選擇藥物 管飼液體制劑時，避免使用黏滯性較高的糖漿和含有較大顆粒的制劑；管飼固體制劑時，應(yīng)選擇研碎后經(jīng)喂養(yǎng)管給予時，其藥效/藥動學(xué)和生物利用度未改變及不良反應(yīng)未增加的普通片劑、普通膠囊劑、泡騰片劑及分散片劑等；雙層糖衣片劑、緩釋膠囊劑及片劑、控釋片劑、腸溶衣片劑、舌下或口含片劑等劑型不宜管飼。對空腸喂養(yǎng)的患者，可將腸溶衣片劑研碎后注入，但需在胃部發(fā)揮藥效或需要酸性環(huán)境溶解吸收的藥物，則不宜選用。氯化鉀注射液等電解質(zhì)可管飼，其他注射劑型一般不宜管飼[21]。

2.3 掌握正確的給藥和沖管方法 正確的給藥和沖管方法對于有效減少喂養(yǎng)管堵塞和不良事件的發(fā)生尤為重要。一般情況下，任何藥物均不應(yīng)直接與EN營養(yǎng)制劑混合后一起管飼，應(yīng)先停止營養(yǎng)液輸注或在營養(yǎng)液輸注間隙再管飼藥物，且管飼藥物前后均需用溫水沖洗喂養(yǎng)管。即使僅僅更換不同的營養(yǎng)制劑，在使用新一種營養(yǎng)制劑前，也需要用溫水沖洗喂養(yǎng)管。正確的給藥及沖管方法：將普通片劑、普通膠囊劑、泡騰片劑及分散片劑等研碎后，溶解于30 mL無菌的溫開水中。液體制劑可直接抽吸，對于黏稠度較大的藥物，可使用溫開水適當稀釋。當一次喂養(yǎng)多種藥物時，不能將所有或多種藥物研碎混合后管飼，應(yīng)每種藥物單獨管飼，且每種藥物管飼前后，均需使用至少15 mL溫開水沖洗喂養(yǎng)管，否則研碎的藥物之間可能產(chǎn)生配伍禁忌，影響臨床療效及增加不良事件發(fā)生率[1]。

2.4 喂養(yǎng)管堵塞后處理 經(jīng)喂養(yǎng)管給藥后，一旦發(fā)生堵塞，應(yīng)使用至少30 mL溫開水脈沖式?jīng)_管，且水是較適宜的沖洗液體[19]。若了解堵塞的具體原因，根據(jù)堵塞物的理化性質(zhì)，采用碳酸氫鈉溶液、胰酶制劑等可能更有效[22]。

3 小結(jié)

EN支持期間，經(jīng)喂養(yǎng)管管飼藥物可能導(dǎo)致喂養(yǎng)管堵塞、藥物療效下降、不良事件發(fā)生率增加等風(fēng)險，但目前相關(guān)研究較少。而藥物制劑與營養(yǎng)制劑種類也越來越多，對已經(jīng)發(fā)生的或潛在的不良事件，作為醫(yī)務(wù)工作者，應(yīng)時刻保持警惕，保證用藥的安全、有效。

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Discussiononrelatedissuesofenteralnutritionpreparationsanddrugthroughthesamefeedingtube

CHEN Zhi-gao*,QU Wei

(Department of Pharmacy,the Affiliated Jiangyin Hospital of Southeast University Medical College,Jiangyin 214400,China)

ObjectiveTo discuss the related issues of the enteral nutrition (EN) preparations and drug through the same feeding tube,in order or reduce clinical adverse events.MethodsThe main influencing factors that cause the feeding tube clogging,the changes in pharmacokinetic/pharmacodynamics and physicochemical property of drugs,and the increase of adverse reactions were analyzed.ResultsAdverse events were influenced by the tube feeding technology,the nature of the drug,EN preparations,drug delivery way,flushing fluid,way of washing pipe,and its frequency.ConclusionAppropriate drug dosage forms and administration method and the correct way of washing pipe should be chosen when EN preparations and drug were fed by the same feeding tube,in order to improve the ability of clinical rational drug use.

Enteral nutrition;Feeding tube;Drugs;Adverse events;Rational drug use

2017-04-12

東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬江陰醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇 江陰 214400

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10.14053/j.cnki.ppcr.201712029