朱艷萍,胡欣欣，袁靈，曾白梅，林世德

(遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，貴州遵義563000)

·綜述·

核苷(酸)類似物抗病毒治療對(duì)乙型肝炎肝硬化相關(guān)并發(fā)癥的影響研究進(jìn)展

朱艷萍,胡欣欣，袁靈，曾白梅，林世德

(遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，貴州遵義563000)

乙型肝炎病毒(HBV)感染是我國(guó)肝硬化患者的主要病因，持續(xù)HBV復(fù)制是導(dǎo)致肝功能損害、肝纖維化進(jìn)展的根本因素。肝硬化患者預(yù)后較差，上消化道出血、腹水、肝細(xì)胞癌等并發(fā)癥是影響肝硬化患者生存率的主要因素。大量研究顯示，抗病毒治療可通過抑制HBV病毒復(fù)制，改善肝功能，阻止肝纖維化進(jìn)展，但對(duì)抗病毒治療能不能減輕肝硬化患者相關(guān)并發(fā)癥目前了解較少。乙型肝炎肝硬化患者經(jīng)核苷(酸)類似物抗病毒治療后，臨床效果明顯優(yōu)于常規(guī)的保肝治療，可持續(xù)抑制HBV復(fù)制，顯著改善肝功能，減少相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生及延緩其進(jìn)展。

核苷(酸)類似物；乙型肝炎；肝硬化；并發(fā)癥

乙型肝炎病毒(HBV)感染至今仍是全球性的公共衛(wèi)生問題，尤其在發(fā)展中國(guó)家。據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)告，全球約20億人曾感染HBV，其中2.4億人為慢性HBV感染者[1]。因HBV感染導(dǎo)致的肝硬化和原發(fā)性肝細(xì)胞癌(HCC)分別為60%、80%，每年約有100萬人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和HCC等并發(fā)癥[2]。早期的歐洲研究表明，代償期肝硬化患者5年生存率為84%，失代償肝硬化患者的預(yù)后較差，5年生存率僅為14%～35%。大量研究表明，抗病毒治療可以通過抑制HBV病毒復(fù)制，改善肝功能，阻止肝纖維化進(jìn)展，但對(duì)抗病毒治療能不能減輕肝硬化患者相關(guān)并發(fā)癥目前了解較少?，F(xiàn)就核苷(酸)類似物抗病毒治療對(duì)乙型肝炎肝硬化相關(guān)并發(fā)癥的影響作一綜述。

1 食管靜脈曲張及其破裂出血

食管靜脈曲張破裂出血是肝硬化最常見、最兇險(xiǎn)的并發(fā)癥，是肝硬化患者上消化道出血的主要原因。據(jù)統(tǒng)計(jì)，90%的肝硬化患者會(huì)發(fā)生食管靜脈曲張，在Child-Pugh A級(jí)的患者中發(fā)生率為30%，Child-Pugh C級(jí)患者中的發(fā)生率為60%。一旦進(jìn)展至肝硬化，每年5%～10%的患者并發(fā)靜脈曲張，每年4%～30%的靜脈曲張進(jìn)展至重度，因此增加了出血風(fēng)險(xiǎn)。發(fā)生靜脈曲張后，每年30%～40%的食管靜脈曲張患者會(huì)發(fā)生首次破裂出血，病死率高達(dá)50%，內(nèi)科治療后5 d內(nèi)再次出血率仍達(dá)15%～20%。據(jù)統(tǒng)計(jì)，未進(jìn)行預(yù)防處理的患者1～2年內(nèi)出血發(fā)生率高達(dá)70%，病死率約33%[3]。

研究證實(shí)，核苷(酸)類似物治療可改善肝功能、延緩肝纖維化，甚至逆轉(zhuǎn)肝硬化，但對(duì)食管靜脈曲張及出血的作用尚不明確。楊曉玲等[4]觀察恩替卡韋治療乙肝肝硬化患者96周的療效，結(jié)果表明有20.4%代償期和7.8%失代償肝硬化患者出現(xiàn)靜脈曲張程度減輕。代償期組中2例曲張靜脈消失，失代償期組無1例消失，說明早期抗病毒治療有效，一旦發(fā)生失代償，抗病毒治療所獲得益處會(huì)相應(yīng)減少。在另外一項(xiàng)多中心、前瞻性研究中分別給予恩替卡韋、拉米夫定加阿德福韋酯聯(lián)合治療乙肝肝硬化患者1年[5]，恩替卡韋組靜脈曲張?jiān)俪鲅式档椭?0.0%，拉米夫定加阿德福韋酯聯(lián)合組降低至13.5%，隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，再出血率逐漸降低。Li等[6]納入了117例合并不同程度食管靜脈曲張的乙肝肝硬化患者，隨訪時(shí)間至少5年，結(jié)果顯示，抗病毒組食管靜脈曲張總體出血率降低了65.8%，恩替卡韋組有效率最高，拉米夫定單藥治療組與對(duì)照組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，考慮與其高耐藥率有關(guān)。同時(shí)Kaplan-Meier 分析證實(shí)了抗病毒組出血發(fā)生時(shí)間較對(duì)照組明顯延遲，無出血患者生存時(shí)間顯著延長(zhǎng)，2年生存率為93.7%，對(duì)照組為86.3%(P=0.012)?？梢姡塑?酸)類似物抗病毒治療可降低食管靜脈曲張發(fā)生率、出血率，提高患者的生存率，但如發(fā)生耐藥，其作用效果將大大降低。鑒于恩替卡韋抗病毒作用強(qiáng)、耐藥率低，且諸多研究已證實(shí)了其療效，建議作為合并食管靜脈曲張的乙肝肝硬化患者的一線抗病毒治療藥物。

2 腹水、腹膜炎

腹水是肝功能減退和門靜脈高壓共同作用的結(jié)果，是肝硬化失代償期最突出的臨床表現(xiàn)。多數(shù)失代償肝硬化并發(fā)癥以腹水首發(fā)，一旦出現(xiàn)腹水，預(yù)后較差，5年生存率僅為14%～35%。研究表明，長(zhǎng)期持續(xù)的核苷(酸)類似物抗病毒治療可減少代償期肝硬化患者腹水及腹膜炎發(fā)生率。對(duì)于已發(fā)生失代償?shù)母斡不颊?，抗病毒治療可促進(jìn)腹水消退。曾阿娟等[5]觀察抗病毒治療209例失代償乙肝肝硬化患者1年的療效，腹水發(fā)生率較基線水平明顯下降，恩替卡韋組從59.4%降低至15.0%，減少了44.4%，拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯組從62.2%下降至8.1%，減少了54.1%。

原發(fā)性腹膜炎是在腹水基礎(chǔ)上形成的，抗病毒治療通過減少腹水發(fā)生或促進(jìn)腹水消退，可預(yù)防腹膜炎的發(fā)生。有學(xué)者[7]發(fā)現(xiàn)抗病毒治療1年后，治療組僅1例發(fā)生自發(fā)性腹膜炎，發(fā)生率為1.37%，而對(duì)照組發(fā)生率為11.43%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療前并發(fā)自發(fā)性腹膜炎的患者經(jīng)過抗病毒治療后感染可得到良好控制。徐偉靜等[8]發(fā)現(xiàn)抗病毒治療后TGF-β1、IL-8水平顯著下降，說明抗病毒治療參與了免疫調(diào)節(jié)過程，可減少細(xì)胞因子的產(chǎn)生，降低腹膜炎的發(fā)生。

3 HCC

盡管目前對(duì)于慢性乙型肝炎病毒感染的管理得到顯著改善，但HCC仍是該類患者死亡的主要原因。據(jù)統(tǒng)計(jì)，慢性乙肝患者5年累積HCC發(fā)生率為3%，肝硬化患者累積致癌率為30%。據(jù)估計(jì)，HCC發(fā)病率已超過62.6萬/年，每年因HCC死亡的患者接近60萬，病死率名列前三。我國(guó)HCC發(fā)病人數(shù)約占全球總發(fā)病人數(shù)的55%，僅次于肺癌。原發(fā)性肝癌患者5年的生存率僅為30%～40%，其主要死因?yàn)樾g(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)和腫瘤轉(zhuǎn)移。在我國(guó)，HBV感染在肝癌發(fā)生中起主要作用，HCC患者90%是由HBV感染后慢性肝炎進(jìn)展而來。

諸多循證醫(yī)學(xué)證實(shí)慢性HBV感染是HCC發(fā)生的主要原因，HBV相關(guān)性肝細(xì)胞癌的發(fā)生往往由肝炎病毒引起，而并非肝臟本身的炎癥，但HBV感染導(dǎo)致HCC發(fā)生的具體機(jī)制尚不明確。研究發(fā)現(xiàn)可能與乙肝病毒感染人體的正常肝細(xì)胞后在細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)定表達(dá)HBx蛋白有關(guān)。HBx基因片段廣泛存在于HCC患者癌組織中，并且整合到宿主基因組中。HBx基因可下調(diào)細(xì)胞周期蛋白p21 mRNA的表達(dá)，加速HepG2細(xì)胞周期進(jìn)程、促進(jìn)細(xì)胞增殖及抑制細(xì)胞凋亡，與HCC的發(fā)生有關(guān)。很早就有學(xué)者測(cè)定了肝細(xì)胞癌和慢性肝病組織中的端粒酶活性，發(fā)現(xiàn)HBV陽性的肝癌端粒酶活性為100%，而正常肝組織中未檢測(cè)出。范瑞芳等[9]通過肝穿刺活檢發(fā)現(xiàn)肝癌中端粒酶陽性率為84%，明顯高于慢性肝炎、肝硬化及癌旁組織，正常肝細(xì)胞同樣未檢測(cè)到端粒酶的存在。由此可見，HBx基因、端粒酶活性對(duì)HCC發(fā)生有重要意義。

HBV DNA水平與HCC發(fā)生有關(guān)，持續(xù)高濃度的HBV DNA可增加致癌風(fēng)險(xiǎn)，HBV DNA≥2 000 IU/mL是HCC發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[10]。HBV DNA水平與HCC患者生存率及病死率緊密相關(guān)，抗病毒治療降低HBV DNA水平是提高HCC患者生存率的關(guān)鍵。HBV DNA≥105IU/mL在HCC患者病死率中起重要作用，HCC確診前抗病毒治療可有效控制基線HBV DNA水平，顯著降低HCC的2年病死率。HBV DNA水平與慢性HBV感染性HCC發(fā)展密切相關(guān)，被認(rèn)為是HCC復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。術(shù)后HBsAg和HBV DNA再現(xiàn)是HCC復(fù)發(fā)的首發(fā)特征，術(shù)前HBV DNAgt;5log10拷貝/mL是肝移植術(shù)后HCC復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，引起HBV再激活的原因不清，可能因患者術(shù)后免疫力下降，潛伏于淋巴結(jié)、脾臟的HBV再激活。

核苷(酸)類似物已被批準(zhǔn)用于治療HBV感染患者，長(zhǎng)期有效的抗病毒治療可持續(xù)抑制HBV復(fù)制，然而核苷(酸)類似物治療后誘導(dǎo)的HBV DNA水平降低是否可降低HBV患者HCC的發(fā)生發(fā)展風(fēng)險(xiǎn)仍存在爭(zhēng)議。來自韓國(guó)的一項(xiàng)大規(guī)模研究[11]顯示，長(zhǎng)期使用抗病毒治療5年后，HCC累積發(fā)生率抗病毒組與對(duì)照組分別為13.8%、23.4%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，認(rèn)為抗病毒治療可降低HCC的發(fā)生率。而國(guó)內(nèi)的一項(xiàng)歷史對(duì)照研究[12]結(jié)果卻發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期抗病毒治療后治療組與對(duì)照組肝癌的發(fā)病率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分別為23.1%、26.9%，可能與觀察時(shí)間短有關(guān)。Kim等[13]對(duì)209例代償期乙肝肝硬化患者(68.3%)和93例失代償患者(31.7%)進(jìn)行為期至少12個(gè)月的恩替卡韋單藥治療，平均隨訪37個(gè)月，5年總體累積HCC發(fā)生率為26.8%，亞組分析發(fā)現(xiàn)無病毒應(yīng)答者肝癌發(fā)生率高，說明HCC的發(fā)生率與抗病毒治療后病毒應(yīng)答反應(yīng)有關(guān)，進(jìn)一步證實(shí)了HCC的發(fā)生是因?yàn)镠BV復(fù)制引起，并非因肝臟炎癥導(dǎo)致。

肝癌根治術(shù)是HCC首選的治療措施，理論上肝癌根治術(shù)后HCC的發(fā)生率已降至最低，但譚友文等[10]發(fā)現(xiàn)肝癌切除術(shù)后2年腫瘤復(fù)發(fā)者占70%(110/157)，并隨著時(shí)間的推移而逐漸上升。HBV相關(guān)性肝癌的復(fù)發(fā)通常在肝癌切除術(shù)后3年內(nèi)發(fā)生。研究認(rèn)為HCC患者術(shù)后HBV DNA水平越高，術(shù)后肝功能損害越嚴(yán)重，肝癌復(fù)發(fā)的幾率越大。圍手術(shù)期抗病毒治療可降低HCC術(shù)后HBV再激活的風(fēng)險(xiǎn)，延長(zhǎng)術(shù)后患者的無復(fù)發(fā)生存期及提高總體生存率[14]。袁寶紅等[15]發(fā)現(xiàn)對(duì)照組和抗病毒組在圍手術(shù)期及隨訪期間分別有16例和1例患者發(fā)生HBV再激活，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。丁晨等[16]回顧性分析HBV DNA高載量的113例HCC患者的臨床資料，結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)后抗病毒治療組和未抗病毒組3年累積無瘤生存率分別為75.68%、53.85%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

研究認(rèn)為手術(shù)及化療亦可導(dǎo)致術(shù)前低病毒載量的HCC患者發(fā)生術(shù)后病毒再激活，因此對(duì)于這類患者抗病毒治療非常重要。因?yàn)榛熕幬镒⑸浜?，化療部位處于免疫抑制狀態(tài)，可致乙肝病毒的再活化，而化療后免疫恢復(fù)，導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷，甚至發(fā)生肝衰竭。周佳美等[17]發(fā)現(xiàn)HBV DNA陰性HCC患者TACE術(shù)前給予抗病毒術(shù)后無一例發(fā)生HBV轉(zhuǎn)陽所致的肝衰竭，而術(shù)前HBV DNA陰性術(shù)后病毒轉(zhuǎn)陽后再給予抗病毒治療則術(shù)后4例出現(xiàn)病毒再激活并導(dǎo)致肝衰竭，但兩組累積生存率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，考慮可能與樣本量較少和隨訪時(shí)間短有關(guān)。總之，核苷(酸)類似物抗病毒治療在一定程度上可減少HCC的發(fā)生，對(duì)于HBV DNA陰性的HCC患者，術(shù)前亦應(yīng)抗病毒治療，以便減少術(shù)后HBV再激活的危險(xiǎn)。

4 肝源性糖尿病(HD)

HD是在慢性肝實(shí)質(zhì)損害基礎(chǔ)上繼發(fā)的糖尿病，肝病早期可表現(xiàn)為糖耐量異常。研究發(fā)現(xiàn)約80%的慢性肝病患者合并糖耐量異常，其中20%～30%最終并發(fā)糖尿病。HD不同于2型糖尿病，以男性患者多見，這可能與肝硬化在男性中好發(fā)有關(guān)。臨床首先出現(xiàn)肝病癥狀，其次出現(xiàn)糖代謝紊亂，且“三多一少”癥狀少見。

HD的發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚，主要與胰島素抵抗、胰島素分泌及代謝異常有關(guān)。肝硬化肝細(xì)胞對(duì)胰島素的降解減少，出現(xiàn)高胰島素血癥，過高的胰島素可致胰島素受體庫(kù)發(fā)生降解，導(dǎo)致胰島素受體數(shù)目減少及親和力下降，使胰島素生理效應(yīng)減低，產(chǎn)生胰島素抵抗。此外，外周組織對(duì)胰島素敏感性下降，脂肪、肌肉組織亦產(chǎn)生胰島素抵抗。造成胰島素抵抗的原因主要為胰島素受體底物磷酸化障礙[18]、胰島素受體和酪氨酸蛋白激酶含量減少[19]。肝硬化時(shí)肝細(xì)胞對(duì)胰島素清除減少，同時(shí)引起胰高血糖素、生長(zhǎng)激素、糖皮質(zhì)激素等升糖激素水平升高，加重胰島素抵抗。此外，肝細(xì)胞攝取葡萄糖受阻，合成肝糖原減少，導(dǎo)致血中葡萄糖濃度升高。乙肝病毒可直接作用侵犯胰腺組織，導(dǎo)致胰島細(xì)胞分泌胰島素障礙。Shi等[20]研究結(jié)果顯示，糖耐量異常患者的胰島素受體(IR)和酪氨酸蛋白激酶含量明顯低于正常糖耐量的肝炎后肝硬化患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。免疫熒光組合染色顯示，HBsAg部分局限于肝細(xì)胞和胰島細(xì)胞的IR陽性區(qū)，說明HBV可侵蝕胰腺和胰島的腺泡細(xì)胞，此可能參與了HD的發(fā)病。

肝病患者的血糖水平在一定程度上能反映肝細(xì)胞受損的嚴(yán)重程度，隨著肝病的進(jìn)展，糖代謝障礙的程度不斷增加。急性肝炎時(shí)肝細(xì)胞損傷輕，血糖水平一般高于正常人，但可維持在正常水平。慢性肝炎因病史長(zhǎng)，肝細(xì)胞持續(xù)受損，糖代謝異常，空腹血糖及餐后血糖水平均可升高，甚至出現(xiàn)糖尿病。而重型肝炎時(shí)肝細(xì)胞嚴(yán)重受損，超過80%的重型肝炎患者出現(xiàn)糖代謝紊亂，70%表現(xiàn)為低血糖，這是由于肝細(xì)胞嚴(yán)重受損后，肝糖原儲(chǔ)存絕對(duì)缺乏。

糖尿病是HCC病死率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，合并糖代謝紊亂的肝病患者臨床預(yù)后更差，HCC的發(fā)生率更高，研究發(fā)現(xiàn)糖尿病可使肝細(xì)胞癌的發(fā)生率增加3倍。糖尿病可降低HBV相關(guān)性HCC患者肝移植后生存率，Zhang等[21]發(fā)現(xiàn)，合并糖尿病的HCC患者肝移植后5年生存率為71%,非糖尿病為84%(P=0.041)，多因素分析顯示，糖尿病是HCC患者肝移植后生存率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。HD患者并發(fā)上消化道出血、肝性腦病、電解質(zhì)紊亂等發(fā)生率常高于非糖尿病者，住院天數(shù)延長(zhǎng)，患者預(yù)后更差。既往研究顯示HD患者HBV DNA病毒載量與FPG、餐后2 hPG均呈正相關(guān)關(guān)系，而2型糖尿病組的HBV DNA與FPG、2 h PG無明顯相關(guān)性。這意味著HBV DNA水平載量與HD的發(fā)生有關(guān)，臨床上控制病毒復(fù)制是改善糖代謝的關(guān)鍵。

抗病毒治療一方面可抑制病毒復(fù)制，改善肝功能，減輕胰島素抵抗，降低血糖；另一方面可直接作用于胰腺組織中的HBV DNA，產(chǎn)生肝外抗病毒作用。HD治療的重點(diǎn)是積極抗病毒，治療原發(fā)病，改善肝功能。研究[22]發(fā)現(xiàn)，HD患者的胰島素抵抗可伴隨肝功能的好轉(zhuǎn)及乙肝病毒載量下降而得到緩解，糖代謝紊亂經(jīng)抗病毒治療后可恢復(fù)正常。經(jīng)核苷(酸)類似物抗病毒治療1年，HD控制率高達(dá)70%～80%。司丁等[23]在對(duì)HD患者使用諾和靈30降血糖的基礎(chǔ)上，治療組加用恩替卡韋，持續(xù)觀察12周，結(jié)果顯示治療組血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間明顯縮短，血糖達(dá)標(biāo)率提高。陳英剛等[24]將72例乙肝肝硬化合并HD的患者平均分為兩組，一組給予常規(guī)保肝治療，另一組在保肝基礎(chǔ)上加用恩替卡韋治療，觀察12個(gè)月，恩替卡韋組患者的空腹及餐后2h血糖水平、糖化血紅蛋白水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？梢?，核苷(酸)類似物抗病毒治療不僅可抑制HBV復(fù)制，而且可改善糖代謝紊亂，一方面可能與抗病毒治療后肝功能好轉(zhuǎn)，肝糖原合成與分解恢復(fù)正常有關(guān)；另一方面與核苷類藥物直接作用于胰腺HBV DNA有關(guān)。

綜上所述，乙型肝炎肝硬化患者經(jīng)核苷(酸)類似物抗病毒治療后，臨床效果明顯優(yōu)于常規(guī)保肝治療，可持續(xù)抑制HBV復(fù)制，顯著改善肝功能，減少相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生及延緩其進(jìn)展，但具體機(jī)制尚不完全明確，還需大量研究進(jìn)一步證實(shí)。

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10.3969/j.issn.1002-266X.2017.41.032

R512.62

A

1002-266X(2017)41-0094-04

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(814600124,81160067,81560110)。

林世德(E-mail：linshide6@hotmail.com)

2017-07-10)